周珈莉　張建偉

[摘要] 目的 觀察用西格列汀二甲雙胍片治療初診斷2型糖尿病的有效性和安全性。方法 將2015年1月—2016年10月收治的40例新診斷2型糖尿病患者按照HbA1c水平分為A、B兩組，采用二肽基肽酶-4（DPP-4）西格列汀二甲雙胍復(fù)方制劑（50 mg西格列汀/500 mg鹽酸二甲雙胍）治療，持續(xù)治療30周。 結(jié)果 治療24周后，空腹血糖，餐后2 h血糖、BMI、胰島素釋放水平與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），血脂、肝腎功與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。無低血糖事件，未發(fā)生其它不良反應(yīng)。結(jié)論 西格列汀二甲雙胍治療初診斷2型糖尿病患者，可有效降低HbA1c及4個(gè)時(shí)點(diǎn)血糖（空腹及三餐后2 h血糖）。

[關(guān)鍵詞] 初診斷2型糖尿病；西格列?。欢纂p胍片；HbA1c

[中圖分類號(hào)] R59 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2018）07（a）-0087-03

Clinical Observation on Sitagliptin Plus Metformin in Treatment of Patients Initially Diagnosed with Type 2 Diabetes

ZHOU Jia-li， ZHANG Jian-wei

Department of endocrinology， Kunming First Peoples Hospital， Kunming， Yunnan Province， 650011 China

[Abstract] Objective To observe the effectiveness and safety of sitagliptin plus metformin in treatment of patients initially diagnosed with type 2 diabetes. Methods 40 cases of patients with type 2 diabetes were divided into the group A and group from January 2015 to October 2016 according to the HbA1c level， treated with dipeptidyl peptidase- 4（DPP-4）sitagliptin plus metformin compound preparation （50 mg sitagliptin/500 mg metformin hydrochloride）， for 30 weeks in a row. Results After 24 weeks， the differences in the fasting blood glucose， postprandial 2 h blood glucose， BMI， insulin release level before and after treatment were statistically significant（P<0.05）， and the differences in the blood liquid， liver and renal functions before and after treatment were not statistically significant（P>0.05）， without the hypoglycemia events and other adverse reactions. Conclusion The sitagliptin plus metformin in treatment of patients initially diagnosed with type 2 diabetes can effectively reduce the HbA1c and blood glucose levels at four time points （fasting blood glucose and postprandial 2 h blood glucose）.

[Key words] Initially diagnosed with type 2 diabetes； Sitagliptin； Metformin； HbA1c

進(jìn)食或攝入葡萄糖后腸道分泌肽類激素參與糖代謝的調(diào)節(jié)，此類激素稱為“incretins”（腸促胰素）。腸促胰素促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素并抑制A細(xì)胞胰升糖素的釋放，還有其他生物學(xué)作用。目前已知的腸促抑素有2種，其中胰升糖素樣肽1（GLP-1）的作用強(qiáng)于GIP。但GLP-1的半壽期甚短，進(jìn)入血液循環(huán)后迅速被二肽基肽酶-4（dipeptidyl-peptidase 4 DPP-4）降解。DPP-4抑制劑依賴內(nèi)源性促腸胰島腸肽分泌，DPP-4被抑制后，內(nèi)源性GLP-1的降解明顯延緩，血中GLP-1的濃度升高，至進(jìn)于正常人水平，改善血糖水平[1]。在2型糖尿病中，GLP-1的分泌功能低下，經(jīng)DPP-4抑制作用后，內(nèi)源性活性GLP-1水平最多可達(dá)到高生理范圍。由于其效果依賴內(nèi)源性GLP-1，故適用于較早期糖尿病患者。新診斷2型糖尿病患者在診斷糖尿病之前，高血糖已存在多年，胰島B細(xì)胞是一逐漸衰減的的過程[2-3]。在糖尿病的治療方案中，“腸促胰素”概念的興起為糖尿病臨床治療翻開了新篇章。聯(lián)合二甲雙胍可直擊2型糖尿病的作用缺陷-胰島素分泌不足、胰島素抵抗，為2型糖尿病患者提供了一個(gè)優(yōu)化治療選擇。該研究選取2015年1月—2016年10月收治患者40例，旨在觀察二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑西格列汀和二甲雙胍復(fù)方制劑治療初診斷2型糖尿病的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于該院就診初診斷2型糖尿病患者40例，研究對(duì)象均符合ADA糖尿病指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡均>18歲，無嚴(yán)重高血壓和心臟疾病等，肝腎功正常，能堅(jiān)持用藥半年以上，愿意接受西格列汀二甲雙胍治療方案，研究對(duì)象均知情同意。

1.2 方法

研究對(duì)象按照HbA1c分為A組（HbA1c7.5%～9%）20例，B組（HbA1c<7.5%）20例，飲食、運(yùn)動(dòng)相對(duì)穩(wěn)定，均采用“西格列汀二甲雙胍復(fù)方制劑（50 mg西格列汀/500 mg鹽酸二甲雙胍），2次/d，1片/次，早晚餐中服用，未加服其它降糖藥。治療前測(cè)定研究對(duì)象血壓、身高、體重，計(jì)算BMI，監(jiān)測(cè)4個(gè)點(diǎn)（空腹血糖及三餐后2 h血糖）留取24 h尿蛋白，抽取靜脈血，檢測(cè)ALT，TG，TC，Scr，并行75 gOGTT，胰島素釋放水平，C肽，血標(biāo)本離心5 min，3 000 r/min后血清檢測(cè)，治療第1天起連續(xù)監(jiān)測(cè)3 d指尖血糖，每天測(cè)4個(gè)點(diǎn)，以后每5～7 d測(cè)4個(gè)時(shí)點(diǎn)血糖，每周隨訪1次，隨訪時(shí)統(tǒng)計(jì)4個(gè)時(shí)點(diǎn)血糖及體重變化，注意低血糖等不良反應(yīng)，檢查西格列汀二甲雙胍使用情況。1個(gè)月后改每個(gè)月隨訪1次，6個(gè)月后化驗(yàn)HbA1c、ALT、TG、TC、Scr、BG檢測(cè)用博士醫(yī)生血糖儀，生化檢測(cè)所用儀器為奧林巴斯AU5421生化分析儀，所用試劑為奧林巴斯專用試劑。Scr測(cè)定用苦味酸速率法，HbA1c測(cè)定用免疫比濁法， TG測(cè)定用GPO-PAP法，TC測(cè)定用COD-PAP法，ALT測(cè)定用速率法，胰島素釋放測(cè)定所用方法為放免法，γ計(jì)數(shù)儀。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果各組治療24周后各項(xiàng)指標(biāo)的比較，兩組4個(gè)時(shí)點(diǎn)血糖，胰島素釋放水平較治療前均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），HbA1c較治療前相比下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），BMI較前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），肝腎功，血脂，尿蛋白與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)的發(fā)生情況共1例患者發(fā)生低血糖反應(yīng)（血糖>2.8 mmol/l，僅出現(xiàn)心慌，出汗，乏力反應(yīng)），進(jìn)食后緩解，未發(fā)現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、潮紅、胸痛、上感、鼻咽炎、胰腺炎等。見表1。

3 討論

腸促胰素是Incretin的暫譯名，其含意是胃腸道在營(yíng)養(yǎng)物的刺激下分泌一些激素，可促進(jìn)葡萄糖刺激下的胰島素分泌，主要有2種，即葡萄糖依賴的促胰島素分泌多肽（GIP）和胰島素樣肽1（GLP-1）。GLP-1位于小腸遠(yuǎn)端的L細(xì)胞分泌，目前臨床聚焦于GLP-1。研究發(fā)現(xiàn)：GLP-1的作用有：①以葡萄糖濃度依賴性的促胰島素分泌，增加胰島素合成，促進(jìn)B細(xì)胞的增殖，減少其凋亡。②抑制胰島A細(xì)胞，減少胰升糖素分泌。③促進(jìn)脂肪、肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖輸出。④抑制食欲。由于天然的GLP-1在人體內(nèi)容易被4型二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解滅活，因此開發(fā)了DPP-4抑制劑。二甲雙胍在臨床上已應(yīng)用整整半個(gè)世紀(jì)，目前已成為2型糖尿病治療的基礎(chǔ)用藥，二甲雙胍主要的藥理作用是減少肝臟葡萄糖的輸出而降低血糖，并對(duì)外周組織（骨骼肌、脂肪）使其增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用，提高胰島素的敏感性，降低肝糖輸出[4]。西格列汀二甲雙胍片可以直擊2型糖尿病缺陷-胰島素分泌缺陷、胰島素抵抗和肝糖過度輸出，為2型糖尿病患者提供了一個(gè)很好選擇。西格列汀和二甲雙胍通過不同的機(jī)制降低血糖濃度，與傳統(tǒng)治療方案相比，西格列汀二甲雙胍復(fù)方制劑（50 mg西格列汀/500 mg鹽酸二甲雙胍）聯(lián)合使用時(shí)可有額外的降血糖效用。為2型糖尿病患者提供了優(yōu)化降糖方案，服藥方便，患者的依從性增強(qiáng)，持久控制血糖達(dá)標(biāo)，延緩了并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

DPP-4抑制劑依賴內(nèi)源性促胰島腸肽分泌，由于效果依賴內(nèi)源性GLP-1，故適用于較早期的糖尿病患者。與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，可以提高其療效。Seck等[5]進(jìn)行了一項(xiàng)觀察使用西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病研究，患者的HbA1c明顯降低，63%的患者達(dá)到HbA1c<7%的水平，同時(shí)體重明顯減輕。Riche等[6]對(duì)西格列汀能否改善B細(xì)胞功能進(jìn)行研究表明，西格列汀可顯著改善胰島素分泌指數(shù)，顯著降低胰島素原/胰島素比值水平。腸促胰素由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌胰高糖素，抑制胰高糖素a細(xì)胞分泌胰高糖素，改善胰島功能，同時(shí)通過延緩胃排空以及抑制下丘腦攝食中樞等作用參與機(jī)體血糖水平的調(diào)節(jié)。與傳統(tǒng)治療糖尿病的藥物相比，腸促胰素類藥物在調(diào)節(jié)血糖，保護(hù)胰島功能，抑制食欲及控制體重等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，為2型糖尿病的治療帶來新的希望。

該研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于初診斷的2型糖尿病患者，起始西格列汀二甲雙胍治療，可使血糖、HbA1c控制達(dá)標(biāo)，同時(shí)胰島素釋放水平較治療前有所增加，治療過程中無不良反應(yīng)，未增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)體重下降。綜上所述，DPP-4抑制劑西格列汀二甲雙胍治療新診斷2型糖尿病安全有效。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Tatosian DA，Guo Y，Schaeffer AK，et al. Dipeptidylpeptidase-4 inhibition in patients with type 2 diabetes treated with saxagliptin， sitagliptin， or yildagliptin[J].Diabetes Ther， 2013（4）：431-442.

[2] Xu Y， Wang L， He J， et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA， 2013（310）：948-959.

[3] U. K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years therapy of type II diabetes； a progressive disease. U. K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes， 1995（44）：1249-1258.

[4] 陳家倫.口服降糖藥[M].臨床內(nèi)分泌學(xué)，上海：上?？萍汲霭嫔纾?012.

[5] Seck T， Nauck M， S heng D， et al. Safety and efficacy of t reatmentwithsitaglipt in or glipizide in patient s with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin： a 2-year study[J]. Int J ClinPract，2010，64（5）：562-576.

[6] Riche DM ， East HE ， Riche KD. Impact of s i tagliptin on markers ofbetacell function： a metaanalysis[J].Am J Med S ci，2009，37（5）：321-328.

（收稿日期：2018-04-06）