張爽 勇強(qiáng) 藺潔 張蕾 吳雪 彭潔

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)是一種常染色體單基因顯性遺傳性疾病[1］，LDL-C顯著升高是其主要特征，并導(dǎo)致動脈粥樣硬化的快速發(fā)展，從而增加了冠心病、腦卒中、周圍性血管疾病以及死亡風(fēng)險[2］。頸動脈的管腔狹窄作為血管靶器官損害的嚴(yán)重表現(xiàn)，不僅反映局部病變的進(jìn)展，也是全身動脈粥樣硬化的評價指標(biāo)[3］。跟腱的增厚和腱黃瘤是FH患者重要的臨床表現(xiàn)之一。有研究指出，在FH患者中腱黃瘤和跟腱的增厚能夠提示LDL-C血漿濃度的升高和心血管疾病的風(fēng)險[4］，而其與頸動脈狹窄(carotid artery stenosis，CAS)的相關(guān)性研究較少。本文通過對成人FH患者的CAS和跟腱厚度進(jìn)行分析，旨在觀察二者相關(guān)性，為FH患者的隨訪治療評估以及心腦血管事件的預(yù)防提供一定的參考。

資料與方法

1.一般資料 選取2014年6月至2016年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院門診隨訪的成年FH先證患者(年齡≥18歲)，其中男性65例，女性72例，年齡18～73歲，平均(45±15)歲。全部患者符合臨床FH診斷標(biāo)準(zhǔn)：成人血清TC＞7.76mmol/L或LDL-C＞4.91mmol/L，16歲以下兒童 TC＞6.72mmol/L，患者或其親屬患黃色瘤，若患者TC＞15.52mmol/L并伴有黃色瘤則可診斷為純合子，未達(dá)到純合子標(biāo)準(zhǔn)的則為雜合子。隨訪時所有患者檢測 TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP，同時行頸動脈及跟腱超聲檢查。

2.檢查方法 采用日立公司Preirus彩色超聲診斷儀，探頭頻率7-3MHz。頸動脈檢查從橫斷和縱斷掃查，IMT取值為雙側(cè)頸總動脈和頸內(nèi)動脈最厚處測量，同時測量雙側(cè)頸總動脈和/或頸內(nèi)動脈血管管徑及狹窄后殘余管腔。使用北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)研究標(biāo)準(zhǔn)計算直徑狹窄率，即狹窄率(%)=(狹窄遠(yuǎn)端正常管徑-狹窄段殘余管徑)/狹窄遠(yuǎn)端正常管徑×100%，＜30%為輕度狹窄，30% ～69%為中度狹窄，≥70%為重度狹窄。將患者分為兩組，CAS≥30%患者為CAS組(n=29)，CAS率＜30%為非狹窄組(n=108)(圖1)。跟腱厚度(achilles tendon thickness，ATT)檢查時患者俯臥，足超過檢查床，踝關(guān)節(jié)背屈90°，探頭與跟腱垂直，行縱向探測，跟腱的起點(diǎn)以比目魚肌下端變尖處為標(biāo)志，止點(diǎn)以跟骨結(jié)節(jié)回聲為標(biāo)志，在全面觀察的基礎(chǔ)上縱向測量雙側(cè)最厚處厚度(圖2)。將ATT按照3分位數(shù)分組：①ATT＜0.56cm，②0.56≤ATT＜0.85cm，③ATT≥0.85cm。

3.統(tǒng)計學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理。計量資料用均數(shù)±倍增光彩表示，先進(jìn)行正態(tài)檢驗，不服從正態(tài)分布則進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，組間比較采用方差分析，方差不齊時采用Brown-Forsythe檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic多元回歸分析CAS的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

圖1 左側(cè)頸總動脈分叉處橫截面圖像 圖2 同一患者左側(cè)跟腱縱切面圖像 圖像顯示左側(cè)跟腱增厚，回聲不均勻

1.CAS及非狹窄患者臨床特點(diǎn)比較 本文共入選隨訪患者137例，其中 CAS(直徑狹窄率≥30%)患者29例，頸動脈未見明顯狹窄108例，CAS組與非狹窄組 TC、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、IMT及ATT比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；性別、年齡及TG比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 頸動脈狹窄及非狹窄患者臨床特點(diǎn)比較(ˉ±s)

表1 頸動脈狹窄及非狹窄患者臨床特點(diǎn)比較(ˉ±s)

注：CAS(+)：頸動脈直徑狹窄率≥30%；CAS(-)：頸動脈直徑狹窄率＜30%

項目 CAS(-)(n=108)CAS(+)(n=29)P值男性 57(52.8) 11(37.9)0.156年齡/歲 44.9±13.7 45.4±17.6 0.884 TG/(mmol/L) 1.30±0.78 1.57±1.22 0.272 TC/(mmol/L) 7.31±2.41 10.75±4.86 0.001 HDL-C/(mmol/L) 1.20±0.31 0.93±0.24 ＜0.001 LDL-C/(mmol/L) 5.32±2.36 8.74±4.73 0.001 hs-CRP/(mg/L) 1.72±0.54 3.71±0.65 0.013 IMT/cm 0.18±0.07 0.37±0.14 ＜0.001 ATT/cm 0.78±0.42 1.16±0.61 0.003

2.不同ATT厚度患者臨床特點(diǎn)比較 ATT厚度按照3分位數(shù)分組：①ATT＜0.56cm(n=45)，②0.56≤ATT＜0.85cm(n=46)，③ATT≥0.85cm(n=45)。 三組比較，年齡、TC、HDL-C、LDL-C、IMT及CAS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；性別、TG、hs-CRP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；各組分別與第一組比較，第2組年齡、IMT和CAS以及第3組TC、HDL-C、LDL-C、IMT及 CAS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05，表2)。

3.不同ATT厚度與CAS危險因素分析 多元Logistic回歸分析以年齡、高TC(≥6.22mmol/L)、低HDL-C(＜1.04mmol/L)、高LDL-C(＞4.14mmol/L)、高 hs-CRP(＞5.00 mg/L)和 ATT作為協(xié)變量，低 HDL-C(＜1.04mmol/L)(OR=4.20，95%CI：1.56 ～11.30，P=0.005)及 ATT(OR=2.56，95%CI：1.28 ～5.18，P=0.008)為 CAS 的獨(dú)立危險因素；以ATT為分類協(xié)變量，ATT≥0.85 cm的CAS風(fēng)險增加有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=6.65，95%CI：1.52～29.01，P=0.012)，0.56cm≤ATT＜0.85cm頸動脈風(fēng)險增加無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.59，95%CI：0.58 ～11.63，P=0.216，表3)。

表2 不同ATT厚度患者臨床特點(diǎn)比較(ˉ±s)

表2 不同ATT厚度患者臨床特點(diǎn)比較(ˉ±s)

項目 ATT＜0.56 0.56≤ATT＜0.85 ATT≥0.85 P值(n=45) (n=46) (n=46)男性 22(48.9) 23(50.0) 23(50.0)0.799年齡/歲 42.9±14.2 50.5±12.7a 41.5±15.2 0.006 TG/(mmol/L) 1.48±1.04 1.44±0.95 1.15±0.62 0.161 TC/(mmol/L) 6.56±1.71 7.02±2.34 10.50±4.09a ＜0.001 HDL-C/(mmol/L) 1.22±0.32 1.16±0.30 1.04±0.31a 0.027 LDL-C/(mmol/L) 4.47±1.53 5.07±2.21 8.57±3.99a ＜0.001 hs-CRP/(mg/L) 1.18±0.52 1.68±0.49 3.55±0.69 0.173 IMT/cm 0.17±0.09 0.23±0.13a 0.27±0.11a ＜0.001 CAS 3(6.7) 8(17.4)a 18(39.1)a 0.001

表3 CAS危險因素Logistic分析結(jié)果

討 論

FH的常見致病基因有LDLR、載脂蛋白B100(apolipoprotein B100，Apo B100)和枯草菌素轉(zhuǎn)化酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type9，PCSK9)[5］。本病的發(fā)病機(jī)制是肝細(xì)胞膜LDLR缺如、數(shù)量不足和(或)功能低下，導(dǎo)致LDL-C清除障礙使TC和LDL-C水平升高。在長期高血脂作用下，發(fā)生血管舒張功能下降，動脈內(nèi)膜增厚，出現(xiàn)明顯的動脈粥樣硬化斑塊，由于脂質(zhì)沉積形成黃色瘤[1，6］。

FH分為純合子型和雜合子型。中國對FH的流行病學(xué)及其診治方面的研究較少，尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及防治指南，目前在臨床研究中常使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：成人血清TC＞7.76mmol/L或LDL-C＞4.91mmol/L，16歲以下兒童 TC＞6.72mmol/L，患者或其親屬患黃色瘤，若患者TC＞15.52mmol/L并伴有黃色瘤則可診斷為純合子，未達(dá)到純合子標(biāo)準(zhǔn)的則為雜合子[7］。純合子型發(fā)病率為1/100萬，但患者臨床癥狀較雜合子型嚴(yán)重，多數(shù)患者在兒童時期即發(fā)生心血管疾病，如不進(jìn)行治療，很可能在30歲以前去世。雜合子型發(fā)病率為1/500，患者臨床癥狀較輕，40～50歲以后可發(fā)生心血管疾病。

動脈硬化性狹窄是多因素共同作用產(chǎn)生的疾病，流行病學(xué)調(diào)查及臨床試驗證實男性、高血壓、糖尿病、血脂增高、吸煙等均是頸動脈硬化狹窄發(fā)生發(fā)展的危險因素[8-9］。而動脈粥樣硬化引起的動脈血管狹窄是缺血性腦卒中的危險因素[10-11］。通過超聲檢查頸動脈IMT可提示動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展情況，F(xiàn)H患者IMT較正常膽固醇水平的對照組明顯增厚，但僅血脂水平不能準(zhǔn)確地反映FH患者動脈硬化的惡化程度[12］。

跟腱厚度受種族、性別、身高、小腿長、血清中膽固醇濃度、HbAlc等因素影響[13-14］。跟腱增厚是FH患者的重要體征。FH性腱黃瘤主要成分是脂質(zhì)和膠原纖維，詳細(xì)的脂質(zhì)分析表明其成分主要為55%的游離膽固醇，28%的膽固醇酯及13%的磷脂類。來源于循環(huán)的LDL-C累積入肌腱，跟腱的增厚和跟腱黃色瘤來源于低密度脂蛋白轉(zhuǎn)換為氧化LDL-C以及巨噬細(xì)胞對氧化低密度脂蛋白的主動吸收[15］。

根據(jù)不同的研究，在FH患者中肌腱前后徑＞0.58～0.71cm被認(rèn)為是異常[16-19］。本文中跟腱厚度按3分位數(shù)分組，與第1組(ATT＜0.56cm)分別比較，第3組(ATT≥0.85cm)TC、HDL-C及 LDL-C差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而第2組上述各項差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。第2組患者年齡較其他兩組有明顯差異，考慮可能原因為第3組患者發(fā)病年齡較小，癥狀及體征出現(xiàn)較早，純合子比率較大，而第2組中有很多患者為先證者家屬，未能及時診斷，發(fā)病較晚，癥狀及體征出現(xiàn)較晚。

本文中跟腱增厚是CAS的獨(dú)立危險因素(OR=2.56，95%CI： 1.28 ～5.18，P=0.008)，跟腱厚度≥0.85cm的FH患者CAS的風(fēng)險明顯增加(OR=6.65，95%CI： 1.52 ～29.01，P=0.012)，而跟腱厚度位于0.56～0.85cm之間者其CAS風(fēng)險增加無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.59，95%CI： 0.58 ～11.63，P=0.216)。Tsouli等[20］研究了80例FH患者的跟腱超聲回聲，并按照正常、彌漫及局灶性病變分類三組，各組頸動脈內(nèi)中膜厚度逐漸遞增，且與正常對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，經(jīng)過12個月的他汀類降脂治療后第2、3組其厚度較治療前差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。上述結(jié)果表明，跟腱的明顯增厚意味著動脈粥樣硬化的較為嚴(yán)重的進(jìn)展，而其是否標(biāo)志著在他汀類治療中某些不可逆的損害還有待于進(jìn)一步隨訪觀察。有研究[21-23］報道，F(xiàn)H患者中角膜弓或肌腱黃色瘤的存在與粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險增高有關(guān)，提示角膜弓、黃色瘤及動脈粥樣硬化膽固醇積累有關(guān)并可能有著相似的機(jī)制。因HDL-C介導(dǎo)的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇能力被認(rèn)為是抗動脈粥樣硬化的中心環(huán)節(jié)，膽固醇流出功能被認(rèn)為是體外檢測HDL-C功能的一個很好的指標(biāo)[24］。 Masatsune等[25］分析了 227 例 FH雜合子患者的膽固醇流出能力，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整了年齡、性別及其他心腦血管危險因素后，膽固醇流出能力與跟腱厚度仍有很強(qiáng)的負(fù)相關(guān)性。本文有一定的局限性，文中發(fā)現(xiàn)FH患者跟腱的增厚與AS有相關(guān)性，在FH患者缺血性腦卒中的治療與預(yù)防中跟腱的增厚可能對血管的狹窄有一定的提示作用，而動脈硬化性血管狹窄的進(jìn)展是否與跟腱厚度相關(guān)有待進(jìn)一步隨訪觀察。

綜上所述，F(xiàn)H患者中跟腱增厚與TC、HDL-C、LDL-C、IMT及CAS關(guān)系密切，F(xiàn)H患者CAS與跟腱明顯增厚(≥0.85cm)呈正相關(guān)性。