張爽 勇強 藺潔 張蕾 吳雪 彭潔

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)是一種常染色體單基因顯性遺傳性疾病[1］，LDL-C顯著升高是其主要特征，并導致動脈粥樣硬化的快速發(fā)展，從而增加了冠心病、腦卒中、周圍性血管疾病以及死亡風險[2］。頸動脈的管腔狹窄作為血管靶器官損害的嚴重表現(xiàn)，不僅反映局部病變的進展，也是全身動脈粥樣硬化的評價指標[3］。跟腱的增厚和腱黃瘤是FH患者重要的臨床表現(xiàn)之一。有研究指出，在FH患者中腱黃瘤和跟腱的增厚能夠提示LDL-C血漿濃度的升高和心血管疾病的風險[4］，而其與頸動脈狹窄(carotid artery stenosis，CAS)的相關(guān)性研究較少。本文通過對成人FH患者的CAS和跟腱厚度進行分析，旨在觀察二者相關(guān)性，為FH患者的隨訪治療評估以及心腦血管事件的預防提供一定的參考。

資料與方法

1.一般資料 選取2014年6月至2016年6月首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院門診隨訪的成年FH先證患者(年齡≥18歲)，其中男性65例，女性72例，年齡18～73歲，平均(45±15)歲。全部患者符合臨床FH診斷標準：成人血清TC＞7.76mmol/L或LDL-C＞4.91mmol/L，16歲以下兒童 TC＞6.72mmol/L，患者或其親屬患黃色瘤，若患者TC＞15.52mmol/L并伴有黃色瘤則可診斷為純合子，未達到純合子標準的則為雜合子。隨訪時所有患者檢測 TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP，同時行頸動脈及跟腱超聲檢查。

2.檢查方法 采用日立公司Preirus彩色超聲診斷儀，探頭頻率7-3MHz。頸動脈檢查從橫斷和縱斷掃查，IMT取值為雙側(cè)頸總動脈和頸內(nèi)動脈最厚處測量，同時測量雙側(cè)頸總動脈和/或頸內(nèi)動脈血管管徑及狹窄后殘余管腔。使用北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)研究標準計算直徑狹窄率，即狹窄率(%)=(狹窄遠端正常管徑-狹窄段殘余管徑)/狹窄遠端正常管徑×100%，＜30%為輕度狹窄，30% ～69%為中度狹窄，≥70%為重度狹窄。將患者分為兩組，CAS≥30%患者為CAS組(n=29)，CAS率＜30%為非狹窄組(n=108)(圖1)。跟腱厚度(achilles tendon thickness，ATT)檢查時患者俯臥，足超過檢查床，踝關(guān)節(jié)背屈90°，探頭與跟腱垂直，行縱向探測，跟腱的起點以比目魚肌下端變尖處為標志，止點以跟骨結(jié)節(jié)回聲為標志，在全面觀察的基礎(chǔ)上縱向測量雙側(cè)最厚處厚度(圖2)。將ATT按照3分位數(shù)分組：①ATT＜0.56cm，②0.56≤ATT＜0.85cm，③ATT≥0.85cm。

3.統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行處理。計量資料用均數(shù)±倍增光彩表示，先進行正態(tài)檢驗，不服從正態(tài)分布則進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，組間比較采用方差分析，方差不齊時采用Brown-Forsythe檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic多元回歸分析CAS的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

圖1 左側(cè)頸總動脈分叉處橫截面圖像 圖2 同一患者左側(cè)跟腱縱切面圖像 圖像顯示左側(cè)跟腱增厚，回聲不均勻

1.CAS及非狹窄患者臨床特點比較 本文共入選隨訪患者137例，其中 CAS(直徑狹窄率≥30%)患者29例，頸動脈未見明顯狹窄108例，CAS組與非狹窄組 TC、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、IMT及ATT比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；性別、年齡及TG比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 頸動脈狹窄及非狹窄患者臨床特點比較(ˉ±s)

表1 頸動脈狹窄及非狹窄患者臨床特點比較(ˉ±s)

注：CAS(+)：頸動脈直徑狹窄率≥30%；CAS(-)：頸動脈直徑狹窄率＜30%

項目 CAS(-)(n=108)CAS(+)(n=29)P值男性 57(52.8) 11(37.9)0.156年齡/歲 44.9±13.7 45.4±17.6 0.884 TG/(mmol/L) 1.30±0.78 1.57±1.22 0.272 TC/(mmol/L) 7.31±2.41 10.75±4.86 0.001 HDL-C/(mmol/L) 1.20±0.31 0.93±0.24 ＜0.001 LDL-C/(mmol/L) 5.32±2.36 8.74±4.73 0.001 hs-CRP/(mg/L) 1.72±0.54 3.71±0.65 0.013 IMT/cm 0.18±0.07 0.37±0.14 ＜0.001 ATT/cm 0.78±0.42 1.16±0.61 0.003

2.不同ATT厚度患者臨床特點比較 ATT厚度按照3分位數(shù)分組：①ATT＜0.56cm(n=45)，②0.56≤ATT＜0.85cm(n=46)，③ATT≥0.85cm(n=45)。 三組比較，年齡、TC、HDL-C、LDL-C、IMT及CAS差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；性別、TG、hs-CRP比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；各組分別與第一組比較，第2組年齡、IMT和CAS以及第3組TC、HDL-C、LDL-C、IMT及 CAS差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，表2)。

3.不同ATT厚度與CAS危險因素分析 多元Logistic回歸分析以年齡、高TC(≥6.22mmol/L)、低HDL-C(＜1.04mmol/L)、高LDL-C(＞4.14mmol/L)、高 hs-CRP(＞5.00 mg/L)和 ATT作為協(xié)變量，低 HDL-C(＜1.04mmol/L)(OR=4.20，95%CI：1.56 ～11.30，P=0.005)及 ATT(OR=2.56，95%CI：1.28 ～5.18，P=0.008)為 CAS 的獨立危險因素；以ATT為分類協(xié)變量，ATT≥0.85 cm的CAS風險增加有統(tǒng)計學意義(OR=6.65，95%CI：1.52～29.01，P=0.012)，0.56cm≤ATT＜0.85cm頸動脈風險增加無統(tǒng)計學意義(OR=2.59，95%CI：0.58 ～11.63，P=0.216，表3)。

表2 不同ATT厚度患者臨床特點比較(ˉ±s)

表2 不同ATT厚度患者臨床特點比較(ˉ±s)

項目 ATT＜0.56 0.56≤ATT＜0.85 ATT≥0.85 P值(n=45) (n=46) (n=46)男性 22(48.9) 23(50.0) 23(50.0)0.799年齡/歲 42.9±14.2 50.5±12.7a 41.5±15.2 0.006 TG/(mmol/L) 1.48±1.04 1.44±0.95 1.15±0.62 0.161 TC/(mmol/L) 6.56±1.71 7.02±2.34 10.50±4.09a ＜0.001 HDL-C/(mmol/L) 1.22±0.32 1.16±0.30 1.04±0.31a 0.027 LDL-C/(mmol/L) 4.47±1.53 5.07±2.21 8.57±3.99a ＜0.001 hs-CRP/(mg/L) 1.18±0.52 1.68±0.49 3.55±0.69 0.173 IMT/cm 0.17±0.09 0.23±0.13a 0.27±0.11a ＜0.001 CAS 3(6.7) 8(17.4)a 18(39.1)a 0.001

表3 CAS危險因素Logistic分析結(jié)果

討 論

FH的常見致病基因有LDLR、載脂蛋白B100(apolipoprotein B100，Apo B100)和枯草菌素轉(zhuǎn)化酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type9，PCSK9)[5］。本病的發(fā)病機制是肝細胞膜LDLR缺如、數(shù)量不足和(或)功能低下，導致LDL-C清除障礙使TC和LDL-C水平升高。在長期高血脂作用下，發(fā)生血管舒張功能下降，動脈內(nèi)膜增厚，出現(xiàn)明顯的動脈粥樣硬化斑塊，由于脂質(zhì)沉積形成黃色瘤[1，6］。

FH分為純合子型和雜合子型。中國對FH的流行病學及其診治方面的研究較少，尚無明確的診斷標準及防治指南，目前在臨床研究中常使用的診斷標準是：成人血清TC＞7.76mmol/L或LDL-C＞4.91mmol/L，16歲以下兒童 TC＞6.72mmol/L，患者或其親屬患黃色瘤，若患者TC＞15.52mmol/L并伴有黃色瘤則可診斷為純合子，未達到純合子標準的則為雜合子[7］。純合子型發(fā)病率為1/100萬，但患者臨床癥狀較雜合子型嚴重，多數(shù)患者在兒童時期即發(fā)生心血管疾病，如不進行治療，很可能在30歲以前去世。雜合子型發(fā)病率為1/500，患者臨床癥狀較輕，40～50歲以后可發(fā)生心血管疾病。

動脈硬化性狹窄是多因素共同作用產(chǎn)生的疾病，流行病學調(diào)查及臨床試驗證實男性、高血壓、糖尿病、血脂增高、吸煙等均是頸動脈硬化狹窄發(fā)生發(fā)展的危險因素[8-9］。而動脈粥樣硬化引起的動脈血管狹窄是缺血性腦卒中的危險因素[10-11］。通過超聲檢查頸動脈IMT可提示動脈粥樣硬化病變的進展情況，F(xiàn)H患者IMT較正常膽固醇水平的對照組明顯增厚，但僅血脂水平不能準確地反映FH患者動脈硬化的惡化程度[12］。

跟腱厚度受種族、性別、身高、小腿長、血清中膽固醇濃度、HbAlc等因素影響[13-14］。跟腱增厚是FH患者的重要體征。FH性腱黃瘤主要成分是脂質(zhì)和膠原纖維，詳細的脂質(zhì)分析表明其成分主要為55%的游離膽固醇，28%的膽固醇酯及13%的磷脂類。來源于循環(huán)的LDL-C累積入肌腱，跟腱的增厚和跟腱黃色瘤來源于低密度脂蛋白轉(zhuǎn)換為氧化LDL-C以及巨噬細胞對氧化低密度脂蛋白的主動吸收[15］。

根據(jù)不同的研究，在FH患者中肌腱前后徑＞0.58～0.71cm被認為是異常[16-19］。本文中跟腱厚度按3分位數(shù)分組，與第1組(ATT＜0.56cm)分別比較，第3組(ATT≥0.85cm)TC、HDL-C及 LDL-C差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而第2組上述各項差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。第2組患者年齡較其他兩組有明顯差異，考慮可能原因為第3組患者發(fā)病年齡較小，癥狀及體征出現(xiàn)較早，純合子比率較大，而第2組中有很多患者為先證者家屬，未能及時診斷，發(fā)病較晚，癥狀及體征出現(xiàn)較晚。

本文中跟腱增厚是CAS的獨立危險因素(OR=2.56，95%CI： 1.28 ～5.18，P=0.008)，跟腱厚度≥0.85cm的FH患者CAS的風險明顯增加(OR=6.65，95%CI： 1.52 ～29.01，P=0.012)，而跟腱厚度位于0.56～0.85cm之間者其CAS風險增加無統(tǒng)計學意義(OR=2.59，95%CI： 0.58 ～11.63，P=0.216)。Tsouli等[20］研究了80例FH患者的跟腱超聲回聲，并按照正常、彌漫及局灶性病變分類三組，各組頸動脈內(nèi)中膜厚度逐漸遞增，且與正常對照組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，經(jīng)過12個月的他汀類降脂治療后第2、3組其厚度較治療前差異無明顯統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。上述結(jié)果表明，跟腱的明顯增厚意味著動脈粥樣硬化的較為嚴重的進展，而其是否標志著在他汀類治療中某些不可逆的損害還有待于進一步隨訪觀察。有研究[21-23］報道，F(xiàn)H患者中角膜弓或肌腱黃色瘤的存在與粥樣硬化性心血管疾病的風險增高有關(guān)，提示角膜弓、黃色瘤及動脈粥樣硬化膽固醇積累有關(guān)并可能有著相似的機制。因HDL-C介導的逆向轉(zhuǎn)運膽固醇能力被認為是抗動脈粥樣硬化的中心環(huán)節(jié)，膽固醇流出功能被認為是體外檢測HDL-C功能的一個很好的指標[24］。 Masatsune等[25］分析了 227 例 FH雜合子患者的膽固醇流出能力，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整了年齡、性別及其他心腦血管危險因素后，膽固醇流出能力與跟腱厚度仍有很強的負相關(guān)性。本文有一定的局限性，文中發(fā)現(xiàn)FH患者跟腱的增厚與AS有相關(guān)性，在FH患者缺血性腦卒中的治療與預防中跟腱的增厚可能對血管的狹窄有一定的提示作用，而動脈硬化性血管狹窄的進展是否與跟腱厚度相關(guān)有待進一步隨訪觀察。

綜上所述，F(xiàn)H患者中跟腱增厚與TC、HDL-C、LDL-C、IMT及CAS關(guān)系密切，F(xiàn)H患者CAS與跟腱明顯增厚(≥0.85cm)呈正相關(guān)性。