陶巍巍　朱　寧　張　楓　張愛華　王　悅　畢書紅

(北京大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科，北京　100191)

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維持性血液透析患者成纖維細(xì)胞生長因子23水平與骨質(zhì)疏松及其他骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性

陶巍巍1朱寧張楓張愛華王悅畢書紅

(北京大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科，北京100191)

〔摘要〕目的了解血液透析患者血中成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)23水平與骨質(zhì)疏松等關(guān)系。方法采用酶聯(lián)免疫方法對78例接受穩(wěn)定血液透析的患者檢測FGF23、骨密度，同時收集其一般資料和血生化、骨代謝指標(biāo)，分析FGF23與骨質(zhì)疏松、骨代謝水平的相關(guān)性。結(jié)果血液透析患者FGF23水平與骨代謝指標(biāo)中的血甲狀旁腺激素(iPTH)、血尿素氮、鈣、磷濃度間均存在正相關(guān)(P<0.05)；而與骨質(zhì)疏松程度、骨密度及其他指標(biāo)間未顯示出相關(guān)性。結(jié)論血液透析患者FGF23對骨代謝水平有早期預(yù)測作用，但透析后骨質(zhì)疏松發(fā)生機制比較復(fù)雜，并未受到FGF23水平的直接影響。

〔關(guān)鍵詞〕血液透析；FGF23；骨質(zhì)疏松；骨代謝

雖然血液透析技術(shù)不斷發(fā)展，但維持性血液透析(MHD)患者的并發(fā)癥發(fā)生率仍居高不下，其中包括并發(fā)鈣磷代謝紊亂及骨質(zhì)疏松等〔1〕。成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)23是近年發(fā)現(xiàn)的一種重要激素，對維持磷代謝平衡和骨骼的礦化具有有重要作用〔2〕。研究表明，血液透析患者FGF23水平與血管鈣化和透析中低血壓的發(fā)生存在直接關(guān)系〔3～5〕，但關(guān)于FGF23與透析后骨質(zhì)疏松的關(guān)系鮮見報道。本研究通過測定血液透析患者的骨密度值、血生化指標(biāo)、一般資料及其他骨代謝相關(guān)指標(biāo)，探討其與FGF23的相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2014年3月至2015年5月在北京大學(xué)第三醫(yī)院行MHD的78例患者，男48例(61.54%)，女30例(38.46%)。年齡32～91歲，平均(65.44±13.47)歲，透析時間(111.34±57.50)個月(35～296個月)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)透析時間超過6個月；(2)每周2～3次透析，2 w內(nèi)干體重穩(wěn)定，透析過程順利；(3)近1年來未因骨折、嚴(yán)重感染、心衰等住院治療；(4)近1年來未出現(xiàn)大量失血；(5)患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已經(jīng)服用皮質(zhì)類固醇激素3個月以上、患有原發(fā)性骨代謝、原發(fā)性甲狀旁腺疾病等可能影響鈣磷代謝的疾病；(2)惡性腫瘤晚期；(3)骨腫瘤；(4)嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾?。?5)嚴(yán)重肝膽疾??；(6)長期臥床；(7)不接受骨密度檢查及取血化驗等。

1.2方法所有納入患者均采用標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽進行血液透析，每次持續(xù)時間為4 h，Ca2+濃度為1.25 mmol/L。

1.2.1FGF23水平測定取患者清晨血樣儲存于-80℃冰箱中，F(xiàn)GF23水平統(tǒng)一在北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床科研中心采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)進行測定，試劑盒由美國密蘇里州EMD Millipore公司生產(chǎn)。組間變異系數(shù)<5%，化驗敏感度界值為3.5 pg/ml，有效測驗范圍9.9～2 400 pg/ml(50 μl樣本)。若每50 μl樣本測定結(jié)果超過2 400 pg/ml，則需采用試劑緩沖液稀釋至有效范圍內(nèi)再行測定。

1.2.2骨質(zhì)疏松測定采用美國Hologic公司SAHARA超聲骨密度儀檢測，測量部位為跟骨，測量超聲傳導(dǎo)速度和T值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的骨質(zhì)疏松及骨量減少判斷標(biāo)準(zhǔn)，T值≥1判定為骨密度正常，-2.5

1.2.3其他應(yīng)用放射免疫法測血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)濃度，試劑盒購自德國拜爾公司，使用ACS：180全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進行檢測。

收集患者一般資料及血常規(guī)、血生化指標(biāo)，包括年齡、性別、透析齡、透析前血鉀、鈉、氯、血肌酐(Scr)、尿酸、尿素(BUN)、磷(P)、鈣(Ca)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)等。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS17.0 軟件，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗；分析血液透析患者血中FGF23水平的影響因素時，采用方差分析和多元逐步線性回歸分析。

2結(jié)果

2.1患者FGF23水平及骨質(zhì)疏松患病情況78例血液透析患者完成最終各項檢查，其中血FGF23濃度為(120.54～21 509.46)pg/ml，平均(5 963.88±2 552.29)pg/ml。骨密度T值-3.9～1.4，平均-1.65±1.24，其中19例(26.2%)骨質(zhì)疏松，36例(44.3%)骨量減少，23例(29.5%)骨密度正常。

2.2不同F(xiàn)GF23水平血液透析患者的一般資料、生化指標(biāo)及骨密度值比較以FGF23中位濃度(4 000 pg/ml)為界，將血液透析患者分為FGF23高水平組和低水平組，兩組透析前iPTH、BUN、血磷、血鈣比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　不同F(xiàn)GF23水平血液透析患者的一般資料、生化指標(biāo)及骨密度值比較±s)

2.3血液透析患者FGF23與一般資料、血生化指標(biāo)、骨質(zhì)疏松程度及骨代謝指標(biāo)之間的相關(guān)性患者FGF23水平與骨代謝指標(biāo)中的iPTH、血尿素氮、鈣、磷濃度間均存在正相關(guān)(r=0.258、0.317、0.350、0.598，P<0.05)，而與骨質(zhì)疏松程度、骨密度及年齡、透析齡、Scr、尿酸、Hb、ALB未顯示出相關(guān)性(r分別為-0.098、0.142、-0.025、0.106、0.182、0.151、-0.172、-0.134，均P>0.05)。

2.4影響患者骨質(zhì)疏松發(fā)生的多元回歸分析以血液透析患者FGF23濃度作為因變量，年齡、性別、透析齡、iPTH、透析前血鉀、鈉、氯、Scr、尿酸、BUN、磷、Ca2+、Hb、ALB、骨密度、骨質(zhì)疏松程度為自變量作線性回歸分析，結(jié)果顯示血磷、iPTH、血鈣等3個變量進入回歸方程，決定系數(shù)(R2)為0.645。見表2。

表2　血液透析患者FGF23水平影響因素的多元回歸分析

3討論

本研究結(jié)果顯示血清FGF23與血清磷水平存在正相關(guān)。FGF23是成纖維細(xì)胞生長因子(FGFs)家族的成員，它由骨細(xì)胞與骨成纖維細(xì)胞分泌，其生理功能主要是促進尿磷排泄，通過近端腎小管的鈉磷共轉(zhuǎn)運蛋白的胞吞作用來增加磷酸的外分泌。研究表明，F(xiàn)GF23過高可以使磷的重吸收減少，出現(xiàn)低磷血癥，造成佝僂病、骨纖維性結(jié)構(gòu)不良等疾病〔7〕。雖然FGF-23作為調(diào)節(jié)磷代謝的因子，隨著腎功能的減退，F(xiàn)GF-23的水平逐漸升高，從而促進磷的排泄，但由于血液透析患者腎小管大量毀損，F(xiàn)GF-23失去了作用的靶器官，磷酸鹽并不能排出體外，因此其并不能改善慢性腎衰血透患者的高磷癥狀，而慢性腎病患者腎臟磷排泄減少，又反過來會引起代償性FGF23升高，故這類患者血清FGF23水平是明顯高于普通人群〔8〕。

血清FGF23水平與iPTH之間存在正相關(guān)。有研究表明，F(xiàn)GF23是維生素D的反調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)GF23通過下調(diào)1-α羥化酶表達，使得高磷患者1，25-(OH)2維生素D的生成減少，因此血液透析患者中FGF23升高會導(dǎo)致維生素D水平降低，從而引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，最終導(dǎo)致iPTH升高〔9〕。而iPTH升高后，不僅促進骨溶解釋放鈣，還可以增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平，誘導(dǎo)血管鈣化〔10〕。這同時也有助于解釋為何本研究結(jié)果顯示血清FGF23與鈣存在正相關(guān)。

骨骼礦化程度下降與骨質(zhì)疏松在血液透析患者中很常見，其機制較復(fù)雜，目前仍未完全研究清楚〔11〕。血中高濃度的PTH和低水平的1，25(OH)2D3加速了這種病理過程的進程，然而卻并不能完全解釋其形成機制〔12〕。在正常的骨代謝當(dāng)中，骨吸收和骨形成保持平衡。腎性骨病表現(xiàn)為成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的平衡關(guān)系被破壞，成骨細(xì)胞不僅決定骨的形成，同時也調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞對骨的吸收，是骨代謝的主要功能細(xì)胞，其增殖很大程度上決定了最終形成的骨量。FGF23產(chǎn)生和分泌的細(xì)胞主要是成骨細(xì)胞，高水平的FGF23能夠預(yù)測和阻止透析并發(fā)的甲狀旁腺亢進癥的嚴(yán)重程度，這有助于解釋骨質(zhì)疏松的形成機制〔13〕，然而血中高濃度的FGF23并不能直接導(dǎo)致甲狀旁腺亢進。本研究結(jié)果表明，血液透析患者FGF23水平與患者骨密度及骨質(zhì)疏松程度之間并未存在直接相關(guān)性，與Park等〔14〕和Desjardins等〔15〕的結(jié)論一致，這提示FGF23對維持性血液透析患者的骨礦化機制并未產(chǎn)生直接影響，透析患者骨礦化程度的下降可能更多是繼發(fā)于腎臟磷的缺失和低磷血癥。另外，有研究顯示骨骼中并未發(fā)現(xiàn)Klotho 蛋白的表達，表明FGF23并不能通過直接作用于骨而對骨代謝產(chǎn)生作用或表現(xiàn)〔16〕，也間接證明了本研究的結(jié)論。然而，Manghat等〔17〕的研究卻顯示了與本研究不同的結(jié)果，可能與骨密度的測量部位有關(guān)，本研究和Park、Desjardins等〔14，15〕的研究均測量的是椎骨和跟骨，而Manghat等〔17〕的研究卻測得的是其他部位；另外，這些研究中在測量骨密度時采取的方法均不夠理想，均缺少CT結(jié)果，建議在以后的研究中將骨密度值的測定與CT結(jié)果共同納入研究。

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〔2015-12-09修回〕

(編輯李相軍)

基金項目：國家自然科學(xué)基金青年基金項目(No.81100522)

通訊作者：畢書紅(1978-)，女，博士，副主任醫(yī)師，主要從事腎內(nèi)科疾病研究。

〔中圖分類號〕R592

〔文獻標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)13-3251-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.13.077

1大連醫(yī)科大學(xué)護理學(xué)院

第一作者：陶巍巍(1980-)，女，碩士，講師，主要從事老年病學(xué)研究。