任愛軍

山東禹城市人民醫(yī)院腫瘤科　禹城　251200

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全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療對腦轉(zhuǎn)移腫瘤的療效及安全性

任愛軍

山東禹城市人民醫(yī)院腫瘤科禹城251200

【摘要】目的觀察全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療對腦轉(zhuǎn)移腫瘤的療效，評價其安全性。方法80例腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者隨機分為2組，對照組(n=40)行全腦對穿照射，DT：40 Gy，2 Gy/次，分為20次，4周完成；觀察組(n=40)在對照組基礎(chǔ)上加服替莫唑胺75 mg/(m2·d)，放療結(jié)束后每28 d口服5 d為1個周期，共6周期；觀察2組生存率和不良反應。結(jié)果觀察組緩解率高于對照組(P<0.05)；觀察組和對照組的中位生存期分別為(8.5±1.2)個月和(5.5±0.9)個月，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組不良反應率與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且均可耐受。結(jié)論全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤療效顯著，可延長患者生存時間，且具有較高安全性。

【關(guān)鍵詞】腦轉(zhuǎn)移腫瘤；全腦放療；替莫唑胺；不良反應

腫瘤腦轉(zhuǎn)移是導致治療失敗的常見原因，預后極差，若不積極治療，其中位生存期僅為1～2個月[1]。據(jù)文獻[2]統(tǒng)計，各種腫瘤進展期8%～10%會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。腫瘤的類型不同，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風險也有差異。據(jù)統(tǒng)計，肺癌、乳腺癌、黑色素癌出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風險分別為40%～50%、15%～25%、5%～20%[3]，是出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移最為常見的腫瘤類型。全腦放療是治療腦轉(zhuǎn)移腫瘤的標準方法，臨床研究表明[4]，即便施行全腦放療，腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者的中位生存期也僅為2.4～4.8個月。最近一項研究顯示[5]，在對腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者給予放療的同期給予低劑量替莫唑胺，可以獲得良好的近期療效，其不良反應在可耐受范圍內(nèi)。本研究選擇80例腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者，分別給予全腦對穿照射與全腦對穿照射+替莫唑胺化療的聯(lián)合治療方案，結(jié)果表明聯(lián)合治療的效果更優(yōu)?，F(xiàn)報告如下。

1資料和方法

1.1納入標準(1)年齡≥18周歲；(2)原發(fā)病灶已經(jīng)病理學確診，腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量經(jīng)頭顱MR/CT檢查證實≥3個；(3)治療前Karmofsky評分≥60分，預計生存期≥3個月；(4)嚴重的心、肺、肝及腎功能障礙且骨髓儲備充足(白細胞≥4.0×109L-1，血小板≥100×109L-1，血紅蛋白≥70 g/L)；(5)入組前患者已從既往化療的毒性反應中完全恢復；(6)醫(yī)院倫理會研究同意，且患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2排除標準(1)臨床資料不完整，影響統(tǒng)計分析者；(2)合并心血管、腎臟和造血系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病者；(3)患精神病者；(4)距離上次化療時間≤3個月；(5)既往有腦轉(zhuǎn)移灶放療史者；(6)不能配合治療或不能按時隨診者。

1.3一般資料采用前瞻性隨機雙盲對照研究方法，選擇2012-06—2014-06我院住院治療的80例腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表進行分層隨機抽樣法將所有患者分為對照組(n=40)和觀察組(n=40)。對照組男25例，女15例；年齡32～70歲，平均(46.5±8.7)歲；原發(fā)癌癥：肺癌28例，乳腺癌12例。觀察組男26例，女14例；年齡34～71歲，平均(47.2±7.9)歲；原發(fā)癌癥：肺癌27例，乳腺癌13例。2組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4治療方法對照組采用直線加速器6 MV光子線連續(xù)放射治療，采取常規(guī)體位并對進行固定，行全腦對穿照射，DT：40 Gy，2 Gy/次，分為20次，4 周完成。觀察組全腦放療的方法和劑量與對照組相同，放療結(jié)束后加服替莫唑胺膠囊75 mg/(m2·d)，每28 d口服5 d為1個周期，共6周期。2組治療期間為減輕全腦放療導致的腦組織水腫，均根據(jù)病情變化給予地塞米松、甘露醇進行脫水治療；觀察組化療期間需要密切關(guān)注患者的血象變化，并給予粒細胞集落刺激因子皮下注射行升白細胞治療，若有必要，也可加止吐治療。

1.5效果評價參照WHO標準分為完全緩解(CR)：顱內(nèi)灶消失，無新病灶，維持此狀態(tài)時間≥4周；部分緩解(PR)：顱內(nèi)灶最大徑之和減少≥30%，維持此狀態(tài)時間≥4周；穩(wěn)定(NC)：顱內(nèi)灶最大徑之和減少<30%或增大<20%；進展(PD)：顱內(nèi)灶最大徑之和增加≥20%，絕對值增加≥5 mm，或出現(xiàn)新病灶。近期有效=CR+PR。

2結(jié)果

2.1近期療效2組緩解率比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=35.632，P=0.025)。見表1。觀察組中位生存期(8.5±1.2)個月，對照組(5.5±0.9)個月，2組中位生存期比較差異有統(tǒng)計學意義(t=4.150，P<0.05)。

表1　2組近期效果比較　[n(%)]

2.2不良反應觀察組不良反應包括血液系統(tǒng)毒性32例(80.0%)，胃腸道反應35例(87.5%)，頭痛6例(15.0%)；對照組血液系統(tǒng)毒性30例(75.0%)，胃腸道反應33例(82.5%)，頭痛4例(10.0%)；組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，患者均可耐受。

3討論

全腦放療依然是轉(zhuǎn)移病灶超過3個的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者最主要的治療方式，但治療效果不甚理想，文獻[6]報道臨床有效率僅為50%左右。腦轉(zhuǎn)移腫瘤最終會因腦腫瘤進展或原發(fā)腫瘤未控制或其他臟器衰竭而死亡，所以，有必要研究其他治療方法以改善患者預后、延長患者生存時間。醫(yī)學界一直對全腦放療聯(lián)合靜脈化療治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤存在較大爭議，主要原因在于血腦屏障會降低腦脊液中化療藥物濃度，不僅無法達到治療所需的藥物作用濃度，還會帶來較多的不良反應，多數(shù)患者會無法耐受而導致治療不能順利進行，所以全腦放療聯(lián)合靜脈化療一直不能在臨床獲得廣泛應用。

正是基于以上考慮，全腦放療同步化療在選擇化療藥物時需慎重，要求化療藥物不僅要有非常強的腫瘤細胞殺傷能力以及較好的放射增敏作用，還應具有較高的血腦屏障穿透能力以提高病灶局部的藥物濃度；同時，化療藥物的不良反應還要相對輕微，以利于治療的順利進行[7]。

替莫唑胺屬于咪嗪類衍生物，是一種全新的口服第二代烷化劑。替莫唑胺的口服生物利用度非常高，接近100%，且對血腦屏障具有很好的穿透能力，其腦脊液的藥物濃度約為血漿藥物濃度的1/3[8]。替莫唑胺的作用機制也非常獨特，能夠在生理pH值下實現(xiàn)快速轉(zhuǎn)化，將自身分解為甲基三氮烯咪唑酰胺(MTIC)并水解為5-氨基-咪唑-4-酰胺(AIC)及甲基肼，能夠?qū)δ[瘤細胞分裂進行全時期作用，尤其對于惡性膠質(zhì)瘤還體現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效能。除此之外，因替莫唑胺誘導腫瘤細胞停滯在G2/M期，進而發(fā)生凋亡，同時G2/M期是放療最敏感的階段，所以，替英唑胺在發(fā)揮細胞毒性作用同時有放療增敏作用[9]。本研究中，觀察組近期療效和中位生存期均優(yōu)于對照組，表明全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療對腦轉(zhuǎn)移腫瘤的療效顯著，也在一定程度上證實了上述論斷；同時，2組不良反應發(fā)生率差異不大，也表明全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療的不良反應不大，具有較高的安全性。

綜上所述，全腦放療聯(lián)合替莫唑胺化療對腦轉(zhuǎn)移腫瘤的療效顯著，可延長生存時間，且具有較高安全性。

4參考文獻

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(收稿2015-01-12)

【中圖分類號】R730.5

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)03-0085-02