趙麗杰， 賈政偉，繆玉梅，呂愛(ài)遠(yuǎn)，史慧敏，王文娟， 呂　超

妊娠合并甲狀腺功能減退患者用藥安全性及對(duì)妊娠結(jié)局的影響

趙麗杰， 賈政偉，繆玉梅，呂愛(ài)遠(yuǎn)，史慧敏，王文娟， 呂超

[摘要]目的研究妊娠合并甲狀腺功能減退患者的用藥安全性及妊娠結(jié)局。方法選取2014年1月至2015年1月期間我院收治的52例甲狀腺功能減退患者，按照隨機(jī)數(shù)表法將研究對(duì)象分為觀察組(n=26)和對(duì)照組(n=26)。對(duì)照組進(jìn)行補(bǔ)鈣、抗凝、降脂、護(hù)胃等常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予左甲狀腺素鈉片治療。分析比較兩組患者的甲狀腺功能改善狀況，并對(duì)妊娠結(jié)局、胎兒的不良情況以及并發(fā)癥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果觀察組患者的TSH水平[(3.04±0.83)mU/L]顯著低于對(duì)照組[(10.02±2.45)mU/L]，F(xiàn)T4水平[(15.79±5.88)pmol/L]明顯高于對(duì)照組[(6.32±1.34)pmol/L]，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者貧血率(11.54%)、早產(chǎn)率(7.69%)、產(chǎn)后出血率(3.85%)、胎盤早破率(0.00%)、前置胎盤率(3.85%)、妊高癥率(3.85%)、胎兒窘迫率(3.85%)、低體重胎兒率(7.69%)、畸胎率(0.00%)均比對(duì)照組低，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者在妊高癥、胎膜早破、妊娠期糖尿病、羊水過(guò)多、貧血等并發(fā)癥方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論對(duì)妊娠合并甲狀腺功能減退患者適當(dāng)給予左甲狀腺素鈉片治療，并隨時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒及其孕婦情況，有利于改善妊娠合并甲狀腺功能減退患者的妊娠結(jié)局，且用藥是安全的。

[關(guān)鍵詞]妊娠；甲狀腺功能減退；安全性；妊娠結(jié)局

[Abstract]ObjectiveTo study the medication safety and pregnancy outcome of pregnant women with hypothyroidism.Methods52 patients with thyroid dysfunction from January 2014 to January 2015 in our hospital were chosen according to a random number table,the patients were divided into observation group and control group.Patients in control group (n=26) were treated with conventional treatment (included calcium,anticoagulant,lipid-lowering,etc),and patients in observation group(n=26) recieved levothyroxine sodium tablets on the basis of conventional treatment.The improvement of thyroid function,adverse pregnancy outcomes,fetal adverse status and complication were compared.ResultsTSH levels of patients in observation group was significantly lower than that of control group:(3.04 ± 0.83)mU/L vs.(10.02 ± 2.45) mU/L,and the FT4level was significantly higher[(15.79 ± 5.88)pmol/L vs.(6.32 ± 1.34) pmol/L].The anemic rate (11.54%),preterm birth rate (7.69%),postpartum hemorrhage rate (3.85%),premature rupture of the placenta rate (0.00%),placenta previa rate (3.85%),pregnancy-induced hypertension rate (3.85%),fetal distress rate (3.85%),low birth weight baby rate (7.69%)and birth defects rate (0.00%)in observation group were lower than those of control group,there were significant differences between the two groups(P<0.05).ConclusionIt is beneficial and safe to pregnant women with thyroid dysfunction by administering levothyroxine sodium tablets and monitoring the situation of the pregnant women and fetuses,the pregnancy outcome is improved.

收稿日期：2015-04-23

基金項(xiàng)目：浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金計(jì)劃(2013ZA027)

通信作者*

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201512018

Medication safety and pregnancy outcome of pregnant women with hypothyroidismZHAO Li-jie,JIA Zheng-wei,MIU Yu-mei,Lü Ai-yuan,SHI Hui-min,WANG Wen-juan,Lü Chao(Xuzhou Third People′s Hospital,Xuzhou 221000,China)

Key words：Pregnancy;Hypothyroidism;Security;Pregnancy outcomes

0引言

甲狀腺功能減退是由于各種因素引發(fā)的體內(nèi)的甲腺素缺乏，導(dǎo)致各個(gè)系統(tǒng)功能及機(jī)體代謝降低，進(jìn)一步引發(fā)一系列的綜合征[1]。妊娠合并甲狀腺功能減退主要表現(xiàn)為早產(chǎn)率增加及妊娠期高血壓疾病等并發(fā)癥，甲狀腺功能減退病情的嚴(yán)重程度和圍生期并發(fā)癥及高血壓情況存在密切的關(guān)聯(lián)性[2]。若不能在患者妊娠期間對(duì)甲狀腺功能減退癥狀給予及時(shí)有效的治療，可能會(huì)出現(xiàn)胎盤早破、流產(chǎn)、早產(chǎn)、低體重胎兒、妊娠高血壓綜合征，對(duì)孕婦產(chǎn)生較大的影響，且不利于胎兒的發(fā)育，如不利于胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，影響后代智力水平的發(fā)展[3]?？梢?jiàn)，給予妊娠合并甲狀腺功能減退患者有效的檢測(cè)及治療，使患者危險(xiǎn)度降到最低有著重要作用。

為有效改善妊娠合并甲狀腺功能減退患者的妊娠結(jié)局，為臨床治療提供可借鑒之處，本文給予妊娠合并甲狀腺功能減退患者左甲狀腺素鈉片，以觀察其用藥的安全性，及其對(duì)妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2014年1月至2015年1月期間我院收治的52例甲狀腺功能減退患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者臨床診斷符合《妊娠與產(chǎn)后甲狀腺診斷和治療指南》[4]的標(biāo)準(zhǔn)；②甲狀腺激素(Thyroidstimulating hormone,THS)升高，血清游離甲狀腺素(Free thyroxine,FT4)水平正?；蛘咻^低；③在臨床中伴有記憶力低下、畏寒、乏力等癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的肝、腎、心、肺等功能不全的患者；②患者沒(méi)有配合醫(yī)護(hù)人員治療研究的意愿；③參與的其他研究項(xiàng)目還未完成。全部研究均在患者簽署知情同意書，并在通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的前提下進(jìn)行。按照隨機(jī)數(shù)表法將入選患者均分為觀察組與對(duì)照組，每組26例。兩組患者的臨床基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者一般資料比較

1.2方法對(duì)照組患者采取補(bǔ)鈣、抗凝、降脂、護(hù)胃等常規(guī)治療方式，因此在治療期間需對(duì)脂肪的攝入予以限制，適量補(bǔ)充蛋白質(zhì)及碘鹽。觀察組患者在此基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)性治療，具體方案：左甲狀腺素鈉片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20130930，劑型：片劑，規(guī)格：50 μg)治療，每日最初的劑量為25 μg，在每天早餐前30 min服用。每2周劑量的增加量為25 μg，直到每日劑量為75~125 μg。需對(duì)劑量予以嚴(yán)格掌握及控制，根據(jù)患者個(gè)體情況制定合理有效的劑量，每日服藥需做到準(zhǔn)時(shí)，在治療期間可根據(jù)患者的體征、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：FT4、TSH及游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine，F(xiàn)T3)，來(lái)調(diào)整患者的藥物劑量，在治療期間控制患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)保持在正常水平，直到TSH水平處于正常狀態(tài)，其服藥時(shí)間為分娩為止。

1.3觀察指標(biāo) 治療后，比較患者甲狀腺功能的改善狀況，在分娩后的次日，在空腹?fàn)顟B(tài)下抽取所有研究對(duì)象靜脈血5 mL，采取由美國(guó)提供的Elecsys 2010全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行甲狀腺功能(主要是TSH、FT4水平的檢測(cè))，其中，正常FT4水平為12~22 pmol/L，正常TSH水平為0.27~4.20 mU/L。對(duì)兩組患者妊娠結(jié)局情況(貧血、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎盤早剝以及前置胎盤)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并比較胎兒的不良結(jié)局情況(胎兒窘迫、畸胎、低體重)及并發(fā)癥情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理選擇SPSS 11.5軟件包進(jìn)行，計(jì)量資料用±s表示，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行t檢驗(yàn)，采用χ2檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的甲狀腺功能情況比較觀察組患者的TSH水平[(3.04±0.83)mU/L]顯著低于對(duì)照組[(10.02±2.45)mU/L]，F(xiàn)T4水平[(15.79±5.88)pmol/L]明顯高于對(duì)照組[(6.32±1.34)pmol/L]，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2　兩組患者的甲狀腺功能比較

2.2兩組患者妊娠結(jié)局情況比較觀察組患者貧血率(11.54%)、早產(chǎn)率(7.69%)、產(chǎn)后出血率(3.85%)、胎盤早破率(0.00%)、前置胎盤率(3.85%)、妊高癥率(3.85%)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3　兩組患者妊娠結(jié)局情況比較(例，%)

2.3兩組患者胎兒結(jié)局情況比較觀察組的胎兒窘迫率(3.85%)、畸胎率(0.00%)、低體重胎兒率(7.69%)顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.4兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況兩組患者在妊高癥、胎膜早破、妊娠期糖尿病、羊水過(guò)多、貧血等并發(fā)癥方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表4　兩組胎兒結(jié)局情況比較(例，%)

表5　兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況(例，%)

3討論

甲狀腺激素有促進(jìn)組織成熟、生長(zhǎng)及分化的作用，有利于促進(jìn)胎兒朝著正常的方向生長(zhǎng)及發(fā)育，對(duì)骨骼及腦的作用更為明顯。相關(guān)研究顯示，甲狀腺激素的缺乏可導(dǎo)致大腦神經(jīng)元的體積和數(shù)量減少，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞、樹(shù)突以及髓鞘的數(shù)量明顯減少，隨之對(duì)患者神經(jīng)組織物質(zhì)造成影響，使遞質(zhì)含量、蛋白質(zhì)、酶及其磷脂的水平下降，髓鞘出現(xiàn)的時(shí)間延長(zhǎng)。在胎兒出生時(shí)，腦發(fā)育就已受相應(yīng)影響，使其智力水平的發(fā)展與正常者產(chǎn)生一定的差距[5-6]。胚胎期腦發(fā)育受甲狀腺激素水平的影響作用明顯，同時(shí)甲狀腺激素還會(huì)對(duì)已經(jīng)分化成熟的神經(jīng)系統(tǒng)水平活動(dòng)造成影響，若胎兒或者新生兒身體內(nèi)的甲狀腺激素缺乏，會(huì)出現(xiàn)不良的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育，遲滯的骨骺形成狀態(tài)[7]。因此，優(yōu)良的妊娠期甲狀腺激素狀況是促進(jìn)胎兒朝著正常方向發(fā)育的重要保障，即妊娠質(zhì)量的高低與甲狀腺功能水平存在著密切的關(guān)聯(lián)性。

在妊娠過(guò)程中，母體的甲狀腺需要適應(yīng)一系列變化，包括：甲狀腺的自身免疫狀態(tài)變化、甲狀腺增大及甲狀腺激素水平的變化。絨毛膜促性腺激素刺激甲狀腺、甲狀腺素結(jié)合球蛋白上升、腎臟對(duì)碘的清除率及胎盤Ⅲ型脫碘酶活性水平升高是母體處于正常妊娠狀態(tài)時(shí)需對(duì)甲狀腺激素的代謝及產(chǎn)生所做出的適應(yīng)性改變[8-9]。可見(jiàn)，對(duì)于孕婦，碘量的增加很關(guān)鍵。碘是合成甲狀腺激素必要的微量元素，甲狀腺激素的合成也有利于碘的生物能力[10]。胎兒或者新生兒會(huì)因?yàn)槠渌蛩鼗蛘咴衅诘獾牟蛔愣l(fā)甲狀腺功能低下，其發(fā)育(特別是骨骼與腦的發(fā)育)受到影響。為減少對(duì)后代或孕產(chǎn)婦的不良影響，應(yīng)對(duì)妊娠合并甲狀腺功能減退做出及早的診斷與治療。

相關(guān)研究顯示，若未能給予妊娠合并甲狀腺功能減退患者及時(shí)有效的治療，可能會(huì)引發(fā)貧血、早產(chǎn)、胎盤早剝、流產(chǎn)、死胎、妊高癥、低體重兒等并發(fā)癥，不利于胎兒的發(fā)育[11]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)妊娠合并甲狀腺功能減退患者給予左甲狀腺素鈉片的系統(tǒng)性治療后，治療的26例患者中出現(xiàn)貧血3例，產(chǎn)后出血、前置胎盤、妊高癥各1例，暫未發(fā)現(xiàn)胎盤早剝，有2例為早產(chǎn)，其妊娠結(jié)局良好，在胎兒結(jié)局方面，胎兒窘迫的發(fā)生率為3.85%，低體重胎兒率為7.69%，無(wú)畸胎出現(xiàn)，說(shuō)明藥物治療對(duì)胎兒影響結(jié)局效果顯著，并發(fā)癥的發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明妊娠合并甲狀腺功能減退患者采取合理的藥物治療，其安全性是可靠的。

近年來(lái)，臨床對(duì)妊娠合并甲狀腺功能減退患者的診斷水平不斷增高，使孕婦伴有顯性的臨床甲狀腺功能減退的可能性較低，大部分患者表現(xiàn)為亞臨床形式。診斷亞臨床甲狀腺功能減退最為準(zhǔn)確直觀的途徑是實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)[12]，其中血清TSH指標(biāo)在篩選甲狀腺功能減退中較為敏感。甲狀腺功能監(jiān)測(cè)的對(duì)象包括亞臨床甲狀腺功能減退、曾經(jīng)無(wú)甲狀腺功能減退史但在妊娠期間診斷出甲狀腺功能減退及已經(jīng)確定的甲狀腺功能減退的患者，其中左甲狀腺素鈉片劑量的調(diào)整均依據(jù)妊娠期間不同的TSH水平進(jìn)行，盡可能將TSH水平維持在2.5 mU/L以下。相關(guān)研究表明，胎兒體液的T4水平受母體水平的影響較大[13]。研究結(jié)果顯示，給予妊娠合并甲狀腺功能減退患者藥物治療后，盡管甲狀腺功能低下患者的FT4水平恢復(fù)正常，胚胎以及胎兒組織在利用FT4方面仍較為低下，導(dǎo)致胎兒腦發(fā)育方面缺乏T4的利用，減少了母胎對(duì)甲狀腺素(TH)的轉(zhuǎn)運(yùn)[14]，可見(jiàn)，妊娠合并甲狀腺功能減退患者的胎兒腦神經(jīng)發(fā)育可受到影響，后代的智力水平降低。有報(bào)道，低甲狀腺激素血癥或者高TSH水平會(huì)對(duì)孕婦后代的智力水平產(chǎn)生影響，為改善胎兒的治療水平，對(duì)妊娠合并甲狀腺功能減退患者給予及時(shí)有效的治療，進(jìn)而降低TSH水平及提高FT4水平十分重要[15]。本研究結(jié)果顯示，妊娠合并甲狀腺功能減退患者應(yīng)用左甲狀腺素鈉片治療后，TSH水平低至(3.04±0.83)mU/L，F(xiàn)T4水平升高為(15.79±5.88)pmol/L，甲狀腺功能低下癥狀得到改善。

總之，妊娠合并甲狀腺功能減退與多種因素有關(guān)，為降低由此引發(fā)的不良后果，使妊娠結(jié)局得到有效改善，對(duì)此類患者應(yīng)及早診斷，并及時(shí)采取合理有效的藥物治療措施，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)胎兒與孕婦情況，進(jìn)而改善妊娠合并甲狀腺功能減退患者用藥的安全性及妊娠結(jié)局。

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·藥學(xué)研究·

作者單位：1.浙江省中醫(yī)院，杭州 310018；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，杭州 310053