頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉致老年患者凝血功能異常一例

喬寬，劉露露，王炳元

1病例資料

患者，女，72歲。因“上腹脹痛10年，確診肝門(mén)部膽管癌半年余，惡心、發(fā)熱2 d”入院。患者2013年因上腹部脹痛不適于我院就診，確診為“肝門(mén)部膽管癌”，同年于我院介入科行膽管癌引流術(shù)，術(shù)后長(zhǎng)期留置引流管。后因反復(fù)惡心、嘔吐、發(fā)熱等癥狀多次在我院住院治療。本次入院因2 d前無(wú)明顯誘因再次出現(xiàn)上述癥狀。既往史：高血壓病史30年，規(guī)律口服藥物治療，血壓控制良好。否認(rèn)糖尿病、傳染病等。否認(rèn)煙酒史，否認(rèn)過(guò)敏史，否認(rèn)家族遺傳病史。查體：T 37.5 ℃，BP 118/61 mmHg，R 18次/min，P 80次/min。鞏膜黃染，可見(jiàn)肝掌，周身皮膚黏膜無(wú)出血點(diǎn)及瘀斑，未見(jiàn)蜘蛛痣，腹部膨隆，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，雙下肢輕度浮腫。肺CT：①左肺小片影，雙肺陳舊病變；②雙側(cè)胸膜局限性增厚；③胸椎體骨質(zhì)破壞，惡性不除外。全腹CT：①肝內(nèi)占位性病變，惡性病變可能性大，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張引流術(shù)后，肝門(mén)、腸系膜、腹膜后、心膈角區(qū)淋巴結(jié)腫大；②右側(cè)大網(wǎng)膜多發(fā)結(jié)節(jié)影，轉(zhuǎn)移可能性大；③腹盆腔積液；④胸椎骨質(zhì)破壞，轉(zhuǎn)移可能性大。入院診斷：肝門(mén)部膽管癌，骨轉(zhuǎn)移，大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移；經(jīng)皮肝穿膽道引流術(shù)后；高血壓病3級(jí)(極高危險(xiǎn)組)；膽系感染。

入院后患者出現(xiàn)反復(fù)高熱，體溫最高達(dá)39.5 ℃，伴有畏冷，無(wú)寒戰(zhàn)，入院第2天血常規(guī)：WBC 13.19×109/L，NE% 82.0%，RBC 2.7×1012/L，HGB 90 g/L，PLT 192×109/L。肝功：ALT 33 U/L，AST 88 U/L，ALP 143 U/L，GGT 169 U/L，TP 52.2 g/L，ALB 27.4 g/L，TBIL 172.5 μmol/L，DBIL 143.2 μmol/L，TBA 19 μmol/L。凝血三項(xiàng)： PT 17.6 s (11~14.3 s)，PTA 59% (80%~120%)，PT-INR 1.45 (0.82~1.15)，APTT 47.7 s (32~43 s)，F(xiàn)g 4.99 g/L (2~4 g/L)。CRP 96.40 mg/L，PCT 0.33 ng/mL?；颊唛L(zhǎng)期留置膽汁引流管，結(jié)合臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，考慮存在膽系感染，入院第3天選擇給予舒普深(頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉) 3.0 g bid靜脈滴注。同時(shí)給予保肝(古拉定注射液1 800 mg qd)、降黃(優(yōu)思弗膠囊0.25 g tid)、利尿(呋塞米片20 mg qd，螺內(nèi)酯60 mg qd)、提高免疫(胸腺五肽20 mg qd)、營(yíng)養(yǎng)支持(18種氨基酸250 mg qd)等治療。入院第5天患者體溫波動(dòng)于37.8~39 ℃，復(fù)查血常規(guī)：WBC 16.69×109/L，NE% 89.1%，RBC 2.50×1012/L，HGB 83 g/L，PLT 176×109/L。肝功：ALT 34U/L，AST 92 U/L，ALP 121 U/L，GGT 104 U/L，TP 50.6 g/L，ALB 24.6 g/L，TBIL 194.1 μmol/L，DBIL 162.3 μmol/L，TBA 60 μmol/L。凝血三項(xiàng)：PT 27.9 s，PTA 31%，PT-INR 2.57，APTT 56.1 s，F(xiàn)g 6.27 g/L。CRP 194.00 mg/L，PCT 1.73 ng/mL。感染尚未控制，繼續(xù)抗炎治療。入院第8天(已應(yīng)用舒普深5 d)患者體溫波動(dòng)于37.0~37.5 ℃，復(fù)查血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計(jì)數(shù) 15.95×109/L，NE% 84.5%，RBC 3.08×1012/L，HGB 101 g/L。肝功：ALT 36 U/L，AST 92 U/L，ALP 130 U/L，GGT 112 U/L，TP 57.7 g/L，ALB 25.9 g/L，TBIL 135.4 μmol/L，DBIL 117.7 μmol/L，TBA 13 μmol/L。凝血三項(xiàng)：PT 56.4 s，PTA 13%，PT-INR 6.20，APTT 61.1 s，F(xiàn)g 5.71 g/L。因凝血三項(xiàng)較前變化較大，不能除外檢驗(yàn)誤差可能，于當(dāng)日再次復(fù)查，結(jié)果回報(bào)如前。患者查體時(shí)精神狀態(tài)良好，無(wú)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，尿色正常，癥狀、體征與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不符，考慮可能存在藥物因素引起的凝血異常。停用舒普深靜脈滴注，同時(shí)給予維生素K 10 mg qd肌肉注射，每日監(jiān)測(cè)凝血三項(xiàng)。入院第12天(應(yīng)用維生素K第5天)，患者體溫正常，復(fù)查凝血三項(xiàng)：PT 15.9 s，PTA 70%，PT-INR 1.27，APTT 45.2 s，F(xiàn)g 5.25 g/L。凝血指標(biāo)恢復(fù)至入院時(shí)狀態(tài)。患者入院后凝血三項(xiàng)各指標(biāo)變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1。

圖1　凝血三項(xiàng)各指標(biāo)變化趨勢(shì)

2討論

由于患者存在肝膽系統(tǒng)的基礎(chǔ)疾病，入院時(shí)凝血功能指標(biāo)即為輕度異常表現(xiàn)，但應(yīng)用舒普深抗炎后，凝血功能指標(biāo)出現(xiàn)顯著異常，主要表現(xiàn)為PT、PTA等外源性凝血指標(biāo)的變化，此時(shí)肝功能較前無(wú)明顯改變，可基本除外肝臟功能惡化引起凝血異常的可能。暫停舒普深治療并加用維生素K后，凝血指標(biāo)隨即恢復(fù)原有狀態(tài)，甚至較入院時(shí)有所好轉(zhuǎn)。因此可以判斷，舒普深的應(yīng)用導(dǎo)致患者凝血功能異常，并且此改變與體內(nèi)維生素K的含量關(guān)系密切。

頭孢哌酮引起凝血功能異常的報(bào)道并不少見(jiàn)，但此不良反應(yīng)大多出現(xiàn)在應(yīng)用該藥物1周以后[1-3]，本病例中的患者不良反應(yīng)發(fā)生迅速，且凝血指標(biāo)改變明顯，分析其原因可能有3點(diǎn)。首先，頭孢哌酮抑制腸內(nèi)合成維生素K的細(xì)菌，導(dǎo)致維生素K合成障礙。頭孢哌酮屬于第三代頭孢菌素，抗菌譜較廣，覆蓋革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌等。腸道內(nèi)可以合成維生素的細(xì)菌包括大腸桿菌、乳酸桿菌屬、優(yōu)干軍屬等，這些細(xì)菌均被覆蓋在頭孢哌酮的抗菌譜中，因此其對(duì)維生素K合成的影響較大。結(jié)合該患者進(jìn)食差，并處于腫瘤消耗狀態(tài)，機(jī)體本身對(duì)維生素K的合成原料少、消耗大，任何引起維生素K合成障礙的因素都無(wú)疑是“雪上加霜”。其次，頭孢類(lèi)抗菌藥物在發(fā)揮作用時(shí)消耗機(jī)體內(nèi)的維生素K。頭孢類(lèi)抗菌藥物是β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的衍生物，其通過(guò)與1個(gè)或多個(gè)青霉素結(jié)合蛋白(PBIS)相結(jié)合，抑制細(xì)菌分裂時(shí)細(xì)胞壁的合成，從而起到殺菌作用[4]。其中3-位上的硫甲基四氮唑側(cè)鏈在發(fā)揮作用時(shí)會(huì)不斷消耗機(jī)體內(nèi)的維生素K。最后，患者本身脂溶性維生素K吸收障礙。維生素K分為K1、K2、K3、K44種，其中維生素K1、K2對(duì)人體最為重要，屬于脂溶性維生素，被人體吸收利用需要膽汁的參與。該患者長(zhǎng)期留置膽汁引流管，破壞了體內(nèi)膽汁的正常代謝循環(huán)，必然引起脂溶性維生素的吸收障礙。并且頭孢哌酮在體內(nèi)75%經(jīng)由膽汁排泄，在膽汁內(nèi)達(dá)峰濃度高、達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)[5]，用藥期間對(duì)膽汁成分的影響較大。

在所查到的文獻(xiàn)報(bào)道中，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉引起不良反應(yīng)的病例還有明顯的年齡傾向性，隨著年齡的增加，不良反應(yīng)發(fā)生率逐漸升高[6]，結(jié)合本病例，提示醫(yī)護(hù)人員，為了防止該藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，特別是凝血異常的發(fā)生，在將頭孢哌酮應(yīng)用于高齡、體弱或合并有肝膽系統(tǒng)疾病的患者時(shí)，除了相關(guān)研究報(bào)道[7-9]建議的調(diào)整劑量、檢測(cè)凝血功能以外，及時(shí)給予維生素K的補(bǔ)充也是必不可少的。

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