神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的療效評(píng)價(jià)

趙文濤1，劉明清1，袁紅兵2，李盼盼3

(1滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，河北滄州061001；2河間市計(jì)劃生育局技術(shù)服務(wù)站；3滄州市傳染病醫(yī)院)

摘要：目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的有效性和安全性。方法在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、The Cochrane Library、EMbase中檢索神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。評(píng)價(jià)有效性結(jié)局指標(biāo)包括Frankel分級(jí)總體改善率、Frankel分級(jí)2級(jí)恢復(fù)率、Frankel分級(jí)有用恢復(fù)率、ASIA運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分變化、ASIA觸覺(jué)評(píng)分變化、ASIA痛覺(jué)評(píng)分變化。評(píng)價(jià)安全性結(jié)局指標(biāo)包括藥物不良反應(yīng)、患者病死率。采用RevMan5.3.5 軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入8篇文獻(xiàn)，包括1 029例急性脊髓損傷患者，其中治療組516例、對(duì)照組513例。Meta分析結(jié)果顯示：治療組與對(duì)照組在Frankel分級(jí)2級(jí)恢復(fù)率(OR=4.24，95%CI：1.55~11.59，P=0.005)、Frankel分級(jí)有用恢復(fù)率(OR=2.34，95%CI：1.16~4.73，P=0.02)、ASIA運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分變化(MD=1.04，95%CI：0.75~1.34，P<0.000 01)、ASIA觸覺(jué)評(píng)分變化(MD=6.30，95%CI：5.66~6.95，P<0.000 01)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組Frankel分級(jí)總體改善率、ASIA痛覺(jué)評(píng)分變化、病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論 神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷有效，可提高Frankel分級(jí)2級(jí)恢復(fù)率、Frankel分級(jí)有用恢復(fù)率、脊髓運(yùn)動(dòng)功能及觸覺(jué)功能，但其確切的有效性和安全性有待進(jìn)一步證實(shí)。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)節(jié)苷脂；脊髓損傷；Meta分析

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.39.035

中圖分類號(hào)：R651.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

收稿日期：(2015-04-16)

急性脊髓損傷可導(dǎo)致患者相應(yīng)脊髓節(jié)段以下感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能喪失，給個(gè)人和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[1，2]。導(dǎo)致急性脊髓損傷常見(jiàn)的原因有車禍傷、墜落傷、暴力傷、運(yùn)動(dòng)損傷[2]。神經(jīng)節(jié)苷脂(單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂，GM-1)是存在于動(dòng)物細(xì)胞膜的一種天然成分，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布更多。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)急性脊髓損傷和慢性神經(jīng)退變均有治療作用[2~4]，其機(jī)制包括防止細(xì)胞凋亡、促進(jìn)軸突再生、促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子釋放等[3]。多項(xiàng)研究對(duì)神經(jīng)節(jié)苷酯治療急性脊髓損傷的效果進(jìn)行了報(bào)道，但結(jié)論不一致[5~12]，為此，我們對(duì)神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2015年4月。中文檢索詞包括“神經(jīng)節(jié)苷脂”、“申捷”、“博司捷”、“gm1”、“gm2”、“gm3”、“急性脊髓損傷”、“截癱”、“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”、“隨機(jī)”、“rct”；英文檢索詞包括：“Gangliosides”、“ganglioside”、“gm1”、“gm2”、“gm3”、“sygen”、“sialoglycosphingolipid”、“Spinal Cord Injuries”、“CSI”、“paraplegi”、“Quadriplegia”。手工檢索《中華骨科雜志》、《中國(guó)脊柱脊髓雜志》及會(huì)議論文集，必要時(shí)向文章作者咨詢相關(guān)數(shù)據(jù)，以獲取不能檢索到的文獻(xiàn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②文種限中、英文；③研究對(duì)象為急性脊髓損傷患者，分為治療組與對(duì)照組，兩組采用相同的基礎(chǔ)治療，治療組給予神經(jīng)節(jié)苷脂(脊髓損傷72 h內(nèi))，對(duì)照組使用或不使用安慰劑；④疾病診斷符合公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)功能恢復(fù)評(píng)價(jià)采用ASIA評(píng)分或Frankel評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT或低質(zhì)量RCT；②不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)未按國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行報(bào)道；③研究對(duì)象為緩解期和后遺癥期的患者；④數(shù)據(jù)不完善，無(wú)法提取或合并的文獻(xiàn)；⑤用藥劑量或劑型不明確的文獻(xiàn)。

1.3結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)有效性結(jié)局指標(biāo)為：①Frankel分級(jí)總體改善率(Frankel評(píng)分升高1級(jí)或以上)；②Frankel分級(jí)2級(jí)恢復(fù)率(Frankel評(píng)分恢復(fù)2級(jí)或以上)；③Frankel分級(jí)有用恢復(fù)率(Frankel評(píng)分D、E級(jí)為有用恢復(fù))；④ASIA運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分變化；⑤ASIA觸覺(jué)評(píng)分變化；⑥ASIA痛覺(jué)評(píng)分變化。評(píng)價(jià)安全性結(jié)局指標(biāo)為藥物不良反應(yīng)、患者病死率。

1.4文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)由一位作者進(jìn)行檢索，檢索結(jié)果由另兩名作者分別對(duì)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，如遇分歧討論決定或請(qǐng)第四位研究者裁決。根據(jù)改良Jadad評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括:①隨機(jī)化：文獻(xiàn)隨機(jī)化的產(chǎn)生是否恰當(dāng)(0~2分)，隨機(jī)化的隱藏是否良好(0~2分)；②盲法的使用是否恰當(dāng)(0~2分)；③是否描述了患者撤出或退出的例數(shù)和理由(0~1分)。0~3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4~7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。采用Cochrane Handbook5.3推薦的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分別對(duì)每篇納入文獻(xiàn)做出“低度偏倚”、“高度偏倚”和“不清楚”的判斷。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3.5軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI作為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%CI作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)各研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10、I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P<0.1、I2>50%說(shuō)明研究間具有異質(zhì)性，需要分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，保證無(wú)臨床異質(zhì)性的前提下，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果；若數(shù)據(jù)無(wú)法合并則采用描述性分析。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)基本特征最終納入文獻(xiàn)8篇[5~12]，包括1 029例急性脊髓損傷患者，其中治療組516例、對(duì)照組513例。8個(gè)RCT均未進(jìn)行樣本量估算。8篇文獻(xiàn)中，3篇報(bào)道了Frankel分級(jí)總體改善率[5,8,10]，2篇報(bào)道了Frankel分級(jí)2級(jí)恢復(fù)率[5,11]，5篇報(bào)道了Frankel分級(jí)有用恢復(fù)率[5,8,10~12]，3篇報(bào)道了ASIA運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分變化[6,9,11]，3篇報(bào)道了ASIA觸覺(jué)評(píng)分變化[6,7,9]，2篇報(bào)道了ASIA痛覺(jué)評(píng)分變化[6,7]。

2.2納入研究的質(zhì)量納入8篇文獻(xiàn)中，有3篇具體描述了隨機(jī)方法[7，11，12]；1篇描述為多中心[12]，但缺乏具體數(shù)據(jù)用于Meta分析。所有研究均記錄了退出、失訪情況。3篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)，5篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)。納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

注：①為Frankel分級(jí)總體改善率；②為Frankel分級(jí)2級(jí)恢復(fù)率；③為Frankel分級(jí)有用恢復(fù)率；④為ASIA運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分變化；⑤為ASIA觸覺(jué)評(píng)分變化；⑥為ASIA痛覺(jué)評(píng)分變化。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1Frankel分級(jí)總體改善率有3篇文獻(xiàn)[5,8,10]報(bào)道了總體改善率，共納入74例患者，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=1.00)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.37，95%CI：0.63~2.96，P=0.97)。

2.3.2Frankel分級(jí)2級(jí)恢復(fù)率有2篇文獻(xiàn)[5,11]報(bào)道了Frankel分級(jí)2級(jí)恢復(fù)率，共納入84例患者，各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0，P=0.70)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.24，95%CI：1.55~11.59，P=0.005)。

2.3.3Frankel分級(jí)有用恢復(fù)率有5篇文獻(xiàn)[5，8，10~12]報(bào)道了Frankel分級(jí)有用恢復(fù)率，共納入792例患者，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=45%，P=0.12)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.34，95%CI：1.16~4.73，P=0.02)。

2.3.4ASIA運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分變化有3篇文獻(xiàn)[6，9，11]報(bào)道了ASIA運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分變化，共納入122例患者，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=5%，P=0.36)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=1.04，95%CI：0.75~1.34，P<0.000 01)。

2.3.5ASIA觸覺(jué)評(píng)分變化有3篇文獻(xiàn)[6，7，9]報(bào)道了ASIA觸覺(jué)評(píng)分變化，共納入232例患者，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=42%，P=0.18)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=6.30，95%CI：5.66~6.95，P<0.000 01)。

2.3.6ASIA痛覺(jué)評(píng)分變化有2篇文獻(xiàn)[6，7]報(bào)道了ASIA痛覺(jué)評(píng)分變化，共納入164例患者，各研究間異質(zhì)性不明顯(I2=1%，P=0.32)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.27，95%CI：-0.04~0.58，P=0.09)。

2.3.7不良反應(yīng)與病死率有3篇文獻(xiàn)詳細(xì)報(bào)道了不良反應(yīng)。傅強(qiáng)等[6]報(bào)道治療組1例出現(xiàn)皮疹,經(jīng)對(duì)癥治療后消失；劉曉光等[7]報(bào)道1例出現(xiàn)胃腸道不適，經(jīng)對(duì)癥治療后消失。Geisler等[12]報(bào)道治療組死亡25例(病死率5.81%)，對(duì)照組死亡18例(病死率5.45%)，兩組病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.07，95%CI：0.57~2.00，P=0.83)。

3討論

既往研究[13，14]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)苷脂能促進(jìn)大鼠離斷神經(jīng)功能恢復(fù)，作用于對(duì)脊髓損傷大鼠模型能穩(wěn)定細(xì)胞膜并增強(qiáng)內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的活性。多項(xiàng)動(dòng)物和臨床試驗(yàn)[15,16]都表明，神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)于損傷的神經(jīng)組織有保護(hù)作用，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂能通過(guò)血腦屏障與損傷的神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合，穩(wěn)定細(xì)胞膜。在脊髓損傷急性期可減輕細(xì)胞水腫、維持Na+-K+泵活性、維持細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)平衡、防止細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載[17,18]。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)通過(guò)較為嚴(yán)格的檢索策略，檢索了國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的中、英文RCT，共檢索到110篇，但最終納入僅8篇，總體質(zhì)量偏低，多項(xiàng)研究均未進(jìn)行臨床研究前的設(shè)計(jì)、臨床試驗(yàn)的注冊(cè)，未交待倫理委員會(huì)批準(zhǔn)情況，未進(jìn)行隨機(jī)隱藏的描述，未進(jìn)行樣本含量的估算，僅部分文獻(xiàn)描述了隨機(jī)數(shù)列的產(chǎn)生、病例的脫落與剔除、隨訪與失訪及患者依從性等。文獻(xiàn)[12]樣本量大，但缺乏詳細(xì)的數(shù)據(jù)用于Meta分析，我們通過(guò)電子郵件與原文作者取得聯(lián)系，但未能取得原始數(shù)據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組在Frankel分級(jí)2級(jí)恢復(fù)率、Frankel分級(jí)有用恢復(fù)率、ASIA運(yùn)動(dòng)、觸覺(jué)評(píng)分變化方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組Frankel分級(jí)總體改善率、ASIA痛覺(jué)評(píng)分變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明神經(jīng)節(jié)苷脂能一定程度上促進(jìn)急性脊髓損傷患者的神經(jīng)功能恢復(fù)，然而，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的多數(shù)為小樣本研究，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)偏低，且未對(duì)納入的病例進(jìn)行分層，因此并不能完全肯定神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的有效性與安全性。

為進(jìn)一步證實(shí)神經(jīng)節(jié)苷脂治療急性脊髓損傷的安全性和有效性，尚需進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量、大樣本的RCT。在開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，研究前需進(jìn)行科學(xué)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在試驗(yàn)完成時(shí)，應(yīng)按照國(guó)際規(guī)范的臨床試驗(yàn)報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)來(lái)報(bào)道試驗(yàn)方法和結(jié)果。

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