大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的不良反應(yīng)及影響因素分析

王艷萍，盧愿，仲任，楊靜，姜健

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島 266003)

摘要：目的觀察大劑量甲氨蝶呤(HDMTX)治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的不良反應(yīng)，探討不良反應(yīng)影響因素。方法32例ALL患兒接受HDMTX治療共102例次，觀察治療不良反應(yīng)，并分析響因素。結(jié)果HDMTX治療中的不良反應(yīng)為骨髓抑制(68.6%)、口腔黏膜損害(70.6%)、胃腸道反應(yīng)(55.9%)、肝功能損害(33.0%)、感染(31.4%)及皮膚損害(16.7%)。治療后42 h甲氨蝶呤(MTX)血漿濃度越高，越容易發(fā)生口腔黏膜損害、胃腸道反應(yīng)(P=0.003、0.003)。治療后66 h MTX藥物排泄延遲的患兒易發(fā)生顱內(nèi)及血行播散感染等特殊部位的感染(P=0.030)。不同性別患兒口腔黏膜損害及胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)，不同年齡患兒皮膚損害發(fā)生情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.020)，不同臨床分型、MTHFR C677T基因型各不良反應(yīng)的發(fā)生情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。結(jié)論 HDMTX治療的不良反應(yīng)為骨髓抑制、口腔黏膜損害。胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、感染及皮膚損害，口腔黏膜損害、胃腸道反應(yīng)發(fā)生與治療后42 h MTX血漿濃度及性別有關(guān)，顱內(nèi)及血行播散感染等特殊部位感染發(fā)生與66 h MTX濃度有關(guān)，皮膚損害發(fā)生與患兒年齡有關(guān)。

關(guān)鍵詞：甲氨蝶呤；淋巴細(xì)胞白血?。豢谇火つp害；胃腸道反應(yīng)

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.35.036

中圖分類號(hào)：R733.71文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

收稿日期:(2015-04-10)

通信作者：盧愿

甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸還原酶抑制劑是兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)緩解后治療的關(guān)鍵藥物之一[1]。本研究觀察了HDMTX治療ALL的不良反應(yīng)，探討影響不良反應(yīng)影響因素。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年7月～2014年8月青島大學(xué)附屬醫(yī)院收治的ALL患兒32例，男13例、女19例。32例ALL患兒接受HDMTX治療102例次。按臨床分型為高危型(HR)8例、中危型(MR)11例、標(biāo)危型(SR)13例。

1.2治療方法按照兒童ALL診療方案2008版[1]進(jìn)行，HDMTX治療前、后3 d給予碳酸氫鈉堿化尿液，尿pH≥7；同時(shí)給予止吐、護(hù)胃、保心、保肝治療。

1.3亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)C677T基因多態(tài)性檢測(cè)取患兒2 mL EDTA抗凝靜脈血，提取DNA，Hot start PCR法擴(kuò)增DNA，反應(yīng)在2720型熱循環(huán)儀上進(jìn)行，擴(kuò)增產(chǎn)物長(zhǎng)度為198 bp，DNA擴(kuò)增后Q24實(shí)時(shí)定量焦磷酸分析儀對(duì)MHTFR基因C677T位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)序。

1.4血漿MTX檢測(cè)HDMTX治療后42 h取外周血2 mL，熒光偏振免疫法測(cè)定血漿MTX濃度，之后每24 h采集1次靜脈血，直至血藥濃度達(dá)0.1 μmol/L以下時(shí)停止檢測(cè)和CF解救。

1.5不良反應(yīng)觀察血液系統(tǒng)不良反應(yīng)參考美國(guó)國(guó)立癌癥協(xié)會(huì)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；口腔黏膜損害、胃腸道反應(yīng)、皮膚損害評(píng)價(jià)參考WHO標(biāo)準(zhǔn)[2～4]；感染按發(fā)生感染的部位分為呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、顱內(nèi)感染、敗血癥等；肝功能損害：ALT<50 U/L為肝功能正常，50～200 U/L為輕度損害，≥200 U/L為重度損害。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。等級(jí)資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1HDMTX治療不良反應(yīng)HDMTX治療不良反應(yīng)為骨髓抑制(68.6%)、口腔黏膜損害(70.6%)、胃腸道反應(yīng)(55.9%)、肝功能損害(33.0%)、感染(31.4%)及皮膚損害(16.7%)。

2.2MTX濃度與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系治療后42 h MTX血漿濃度越高，越容易發(fā)生口腔黏膜損害、胃腸道反應(yīng)(P=0.003、0.003)。治療后66 h MTX藥物排泄延遲的患兒易發(fā)生顱內(nèi)及血行播散感染等特殊部位感染(P=0.030)。見表1。

表1　治療后42、66 h血漿MTX濃度與各不良反應(yīng)之間的關(guān)系(例)

2.3性別、年齡、臨床分型、MTHFR C677T基因多態(tài)性與不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系不同性別患兒口腔黏膜損害及胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)，不同年齡患兒皮膚損害發(fā)生情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.020)，不同臨床分型、MTHFR C677T基因型患兒各不良反應(yīng)的發(fā)生情況相比，P均>0.05。見表2。

表2　性別、年齡、臨床分型、MTHFRC677T基因型與各不良反應(yīng)之間的關(guān)系(例)

3討論

MTX主要經(jīng)腎臟排泄，大部分以原形排出體外，MTX體內(nèi)排泄指標(biāo)為用藥44、68 h血漿MTX濃度。本研究發(fā)現(xiàn)，HDMTX治療后42、66 h分別有19.4%、73.7%患兒發(fā)生排泄延遲，提示42 h后仍需給予CF解救，促進(jìn)MTX排泄。

MTX主要作用于細(xì)胞S期，其對(duì)處于對(duì)數(shù)增殖期的細(xì)胞作用最強(qiáng)，在有效殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)快速分裂的正常細(xì)胞有損害，細(xì)胞增殖越快，受到損害越嚴(yán)重,故組織細(xì)胞更新較快的部位較易發(fā)生不良反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，口腔黏膜、骨髓、胃腸道是易受損傷的部位，因此在用藥前及用藥過(guò)程中應(yīng)對(duì)這些部位著重保護(hù)。

MTX在體內(nèi)吸收、分布、消除受多種因素影響。Plard等[5]發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量、體表面積和年齡是影響MTX清除率的主要因素。還有研究[6]認(rèn)為，MTX不良反應(yīng)還與HDMTX持續(xù)靜滴時(shí)間長(zhǎng)短及有毒濃度持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)。本研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)，因此，在治療過(guò)程中及時(shí)監(jiān)測(cè)MTX濃度，有助于避免排泄延遲發(fā)生。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者將性別作為影響MTX體內(nèi)清除率的因素進(jìn)行研究，各研究結(jié)果不盡相同[7～9]。本研究發(fā)現(xiàn)，男性患兒較女性患兒更易發(fā)生口腔黏膜損害，且往往程度更重，這與張峻等[9]的研究結(jié)果不一致，考慮與入組患兒不同年齡段性別構(gòu)成比不同有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，胃腸道反應(yīng)發(fā)生情況在不同性別患兒之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，男性患兒較女性患兒更易發(fā)生胃腸道反應(yīng)。

本研究中患兒皮膚損害的發(fā)生率為16.70%，皮膚損害發(fā)生情況在不同年齡患兒之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，進(jìn)一步經(jīng)LSD-t分析得出，7～10歲的患兒更易發(fā)生皮膚損害。經(jīng)追問病史發(fā)現(xiàn)，發(fā)生皮膚損害的患兒中，多數(shù)在進(jìn)行HDMTX治療前有皮膚輕微損傷史或蚊蟲叮咬、皮膚劃傷、擦傷史。在進(jìn)行HDMTX治療過(guò)程中，MTX沿皮膚破損處排泄，造成局部濃度增高而發(fā)生皮膚損害。因此，應(yīng)用HDMTX治療前后及治療過(guò)程中，保護(hù)患兒皮膚完整性有助于降低皮膚損害的發(fā)生率。

研究[10]發(fā)現(xiàn)，臨床危險(xiǎn)度分型是HDMTX治療不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而王谷云等[11]觀察了28例應(yīng)用HDMTX治療的ALL患兒，低危組MTX劑量為3 g/m2，中、高危組為5 g/m2，持續(xù)靜滴24 h，36 h開始給予CF解救，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究發(fā)現(xiàn)不同臨床分型患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

MTX分子結(jié)構(gòu)類似葉酸而與葉酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合MTHFR，因此MTHFR基因突變可能影響MTX療效及不良反應(yīng)[12]。人類MTHFR基因主要有MTHFR C677T和MTHFR A1298C兩種突變類型，這兩種突變類型可導(dǎo)致MTHFR活性不同程度降低。本研究發(fā)現(xiàn)MTHFR C677T基因各型間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

總之，HDMTX在治療兒童ALL過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生的種類較多且發(fā)生頻率較高，在HDMTX治療過(guò)程中，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)MTX濃度，根據(jù)MTX濃度調(diào)整治療方案,有助于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)：

[1] 孫伊娜,柴憶歡,何海龍,等.CCLG-ALL2008方案治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床療效[J].江蘇醫(yī)藥,2011,24(37):2922-2925.

[2] 羅云,婁世鋒.谷氨酰胺防治血液腫瘤化療后口腔炎的臨床觀察[J].重慶醫(yī)學(xué),2009,38(16):2038-2039.

[3] 田麗,陳長(zhǎng)英,劉倩倩,等.化療藥物致消化道黏膜炎的治療及護(hù)理進(jìn)展[J].中華護(hù)理雜志,2013,48(7):658-661.

[4] 張學(xué)軍,陸洪光.皮膚性病學(xué)[M].6版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:111-115.

[5] Plard C, Bressolle F, Fakhoury M, et al. A limited sampling strategy to estimate individual pharmacokinetic parameters of methotrexate in clildren with acute lymphoblastic leukemia[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2007,60(4):609-620.

[6] Arend VS, Reinhard H, Christoph B, et al. High-dose compared with intermediate-dose methotrexate in children with a first relapse of acute lymphoblastic leukemia[J]. Blood, 2008,111(5):2573-2580.

[7] Aumente D, Buelga DS, Lukas JC, et al. Population pharmacokinetics of high-dose methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia[J]. Clin Pharmacokinet, 2006,45(12):1227-1238.

[8] Zhang CY, Gu J, Li YZ, et al. Population pharmacokinetics of high-dose methotrexate administered in 329 children with acute leukemia[J]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi, 2008,16(1):106-110.

[9] 張峻,楊龍,唐薇,等.大劑量甲氨蝶呤在急性淋巴細(xì)胞白血病患兒中的群體藥動(dòng)學(xué)[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2007,27(8):1061-1066.

[10] Wang CL, Wu XY, Li HJ, et al. The incidence rate and risk factor analysis of delaying the discharge in the treat of childhood acute lymphoblastic leukemia(ALL) using larger dosage of methotrexate[J]. Chinese Nursing Research, 2014,28(11B):4074-4077.

[11] 王谷云,姚紅霞,林麗娥.不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的安全性觀察[J].中國(guó)生化藥物雜志,2014,1(34):102-103.

[12] Lopez-Lopez E, Martin-Guerrero I, Ballesteros J, et al. A systematic review and meta-analysis of MTHFR polymorphisms in methotrexate toxicity prediction in pediatric acute lymphoblastic leukemia[J]. Pharmacogenomics, 2013,13(6):498-506.