張學艷　周文君　吳欣欣

摘 要：臨床試驗是評價一種新的治療方法是否有效和安全的標準，同時又可對目前臨床上所用的藥物或療法進行評價，從中選出治療該病最有效的藥物或療法。序貫試驗是臨床試驗中的一種，其優(yōu)點是可以通過較少的樣本得到可靠的結論，在評價臨床藥物或療效方面有一定的優(yōu)點。然而該法很少被臨床采用，針對這一現(xiàn)象，從流行病學教學角度對該方法進行推廣。

關鍵詞：臨床試驗；序貫試驗；教學重難點；教學意義

流行病學是研究疾病分布規(guī)律及影響因素，借以探討病因，闡明流行規(guī)律，制訂預防、控制和消滅疾病的對策和措施的科學。它是預防醫(yī)學的一個重要學科。其研究方法不僅適用于疾病的研究，而且適用于預防醫(yī)學中環(huán)境衛(wèi)生、勞動衛(wèi)生、食品衛(wèi)生等各種有害因素對人體健康影響的研究。同時在臨床工作和藥效評價方面也常采用流行病學的分析方法，探討和解決存在的問題。

一、臨床試驗在流行病學中的地位

臨床試驗是流行病學研究方法之一，20世紀70年代以來，隨著現(xiàn)代醫(yī)學模式的轉變及醫(yī)學科研水平的提高，臨床試驗方法已成為醫(yī)學統(tǒng)計學中十分活躍的研究領域，許多新的臨床試驗設計和資料統(tǒng)計分析方法應運而生。在臨床試驗設計中常用的試驗設計方案有平行組設計、交叉設計、析因設計和成組序貫設計。前三種設計在我國臨床試驗中常被采用，成組序貫設計則較少被采用。

二、常見序貫試驗方法

（一）傳統(tǒng)序貫試驗

1.原理傳統(tǒng)的標準序貫方法是要求將受試者配對后隨機分配到兩個處理組（或同一受試者先后接受兩種處理）；每得到一對試驗結果就進行一次統(tǒng)計分析，直至以一定的顯著性水平得出拒絕或接受零假設的結論，即可結束試驗。

2.分類。傳統(tǒng)序貫試驗按照試驗樣本數是否預先肯定分為開放型序貫試驗和閉鎖型序貫試驗；按照試驗目的不同又可分為雙向序貫試驗（要比較A優(yōu)于B，或B優(yōu)于A，或A與B無差別）和單向序貫試驗（要比較A優(yōu)于B，或A不優(yōu)于B〈無效對照〉）；按照測量指標的分類不同分為質反應（計數資料）和量反應（計量資料）。

（二）成組序貫試驗

原理：成組序貫方法首先由5.J.Pocock在1977年提出。其基本方法是將整個試驗劃分成N個連貫的時間段。每個時間段內都有2n個受試者加入試驗并隨機地分配到兩個處理組。每個處理組中均為n個。當第i個階段（i～1，2，…，N）試驗結束后，把第1到第i個階段的試驗結果累積起來進行一次統(tǒng)計分析，如拒絕零假設即可結束試驗，否則繼續(xù)下一階段的試驗。如到最后第N個階段結束后仍不能拒絕零假設，則可接受零假設。

三、教學重點及難點

（一）教學重點

流行病學序貫試驗方法諸多，根據流行病學教學課時設置的特點，不可能每種方法都詳細介紹清楚。本知識點的教學目標是希望學生能夠掌握序貫試驗的方法。因此，關于序貫試驗教學重點原理及試驗設計程序的講解。講解方法可應用案例教學法或任務驅動式教學法，帶著解決問題、分析問題的思維進行講解。最后，案例的問題解決了，教學目標即可達成。

（二）教學難點

傳統(tǒng)序貫試驗方法簡單，難點在于成組序貫試驗名義顯著水平？琢′的理解。例如，對于10次顯著性水平均為0.05的重復顯著性檢驗，總的顯著性水平將上升到0.19。為使總的顯著性水平等于？琢，必須使每個階段檢驗的顯著性水平小于？琢，稱為名義顯著性水平，用？琢′表示。下表給出了對于已知方差的正態(tài)變量進行雙側檢驗，當？琢=0.05時不同的N所對應的？琢′值；同時還給出了？琢′所對應的標準正態(tài)離差Z′值。

四、教學意義

流行病學試驗研究平行組設計、交叉設計、析因設計三種方法需要在試驗設計階段對樣本量進行計算，往往需要的樣本量較大，試驗周期長；另外，需要專業(yè)的統(tǒng)計學知識進行統(tǒng)計分析。對于非公共衛(wèi)生專業(yè)工作人員，難度相對比較大。傳統(tǒng)序貫試驗是一種樣本量不固定的試驗方法，和通常的樣本量預先固定的試驗方法相比較，其優(yōu)點是當兩種處理確實存在差異時?？奢^早地得出結論，從而減少樣本量，縮短試驗周期。特別在臨床試驗中它可盡早地使受試者停止接受較差的處理，符合倫理學的要求。當得到試驗結果的時間較長時，例如數周或數月，或者在某些情況下也不可能每得到一對試驗結果就進行一次統(tǒng)計分析，而是希望每隔一段時間把以前所積累起來的資料進行一次統(tǒng)計分析。成組設計序貫試驗就顯得尤為重要。

因此，該法應在流行病學教學中進行推廣，尤其是要在非公共衛(wèi)生專業(yè)開展的流行病學課程中進行推廣。

參考文獻：

[1]郭靜，何大為.期中分析：一種新的臨床試驗設計方法[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2000，17（2）：111-113.

[2]PocockSJ.Groups sequential methods in the design and analysis of clinical trials[J].Biometrika，1977，64（2）：191-199.

[3]何清波，蘇炳華.成組序貫試驗的原理和方法[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學，1999，26（3）：310-312.

作者簡介：張學艷（1982—），女，山東臨沂人，醫(yī)師，公共衛(wèi)生碩士研究生，從事公共衛(wèi)生專業(yè)教學。

編輯 趙飛飛