王春革，陳 凡，朱立勤

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

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1例變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病的分級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)

王春革，陳 凡，朱立勤

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

2014年本院依據(jù)全國首次頒布藥學(xué)分級(jí)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)的分級(jí)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，就1例變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病進(jìn)行分級(jí)監(jiān)護(hù)。在該患者住院期間，藥師對(duì)患者執(zhí)行了三級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)及慢病管理。從問診開始，每周進(jìn)行2次藥學(xué)查房，對(duì)治療方案進(jìn)行詳盡的用藥監(jiān)護(hù)，指導(dǎo)患者正確的使用藥物。通過執(zhí)行分級(jí)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)了藥師工作的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，提高了藥師工作的可操作性，有利于指導(dǎo)藥師的臨床工作。

分級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病

藥學(xué)監(jiān)護(hù)(PC)是近年來國內(nèi)外醫(yī)院藥學(xué)領(lǐng)域的熱門話題，是醫(yī)院實(shí)施醫(yī)療防治工作的重要一環(huán)，也是21世紀(jì)藥劑科工作模式改革的一個(gè)重要方面?，F(xiàn)代醫(yī)院藥學(xué)將從藥品供應(yīng)管理向藥學(xué)監(jiān)護(hù)轉(zhuǎn)化。2014年本院在全國首次頒布藥學(xué)分級(jí)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)并在全市推廣實(shí)施?，F(xiàn)根據(jù)該分級(jí)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，就1例變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病進(jìn)行分級(jí)監(jiān)護(hù)。

1 病例摘要

患者女性，57歲，身高158 cm，體重39 kg，身體質(zhì)量指數(shù)16 kg/m2。主訴“間斷咳嗽咳痰伴喘憋30余年，加重3月余”入院。患者20余年前診斷為“支氣管哮喘”應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)，具體劑量和療程不詳。20年來患者病情每年均有發(fā)作，好發(fā)于秋冬季，每次發(fā)作持續(xù)3個(gè)月左右。近8年來，癥狀逐年加重，發(fā)作時(shí)自服“頭孢克肟、阿奇霉素”，應(yīng)用沙丁胺醇?xì)忪F劑、沙美特羅替卡松粉吸入劑。3年前行肺功能檢查示：1 s用力呼氣容積(FEV)129%，支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陰性。3年前曾在本院呼吸科治療，先后應(yīng)用頭孢米諾、美羅培南、頭孢呋辛酯、氟康唑等治療后好轉(zhuǎn)出院，出院后規(guī)律使用噻托溴銨粉吸入劑、沙美特羅替卡松粉吸入劑，仍間斷咳嗽咳痰，痰為白色黏痰，受涼后或季節(jié)交替時(shí)加重，自服氨溴索、抗菌藥(具體不詳)后癥狀緩解。1年余前因受涼后再次出現(xiàn)咳嗽咳痰，痰為黃色黏痰，活動(dòng)后喘息，在空軍總醫(yī)院住院治療，自述給予伏立康唑等藥物治療(具體不詳)，癥狀好轉(zhuǎn)出院。最近的一次住院是3月余前受涼后出現(xiàn)咳嗽咳痰，從本院門診收治入呼吸科，多次行病原學(xué)檢查可見持續(xù)性真菌感染，給予美羅培南、伊曲康唑、比阿培南、異帕米星、左氧氟沙星及糖皮質(zhì)激素治療，癥狀有所好轉(zhuǎn)，中途因費(fèi)用問題終止治療，出院時(shí)診斷為變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)。該患者否認(rèn)食物與藥物過敏史。

該患者多次在本院呼吸科住院及門診隨診治療，既往反復(fù)病原學(xué)檢查提示持續(xù)性真菌感染。本次住院，無發(fā)熱、白細(xì)胞不高，中性粒細(xì)胞比例正常，入院時(shí)維持原有的口服伏立康唑治療，加用阿奇霉素靜脈點(diǎn)滴，繼續(xù)服用糖皮質(zhì)激素，氨溴索化痰，孟魯司特抗氣道高反應(yīng)性治療。入院第6日，患者仍有咳嗽咳痰，痰黏、呈灰色團(tuán)塊狀，并有間斷憋悶感，痰培養(yǎng)多次為銅綠假單胞菌，未查見真菌，調(diào)整治療方案為比阿培南聯(lián)合卡泊芬凈。入院第12日，患者訴活動(dòng)后喘憋有所好轉(zhuǎn)。入院第18日，痰培養(yǎng)未見致病菌及真菌，入院第20日出院。

2 藥師進(jìn)行的分級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者罹患的疾病屬于慢性疾病，符合第三級(jí)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)。藥師對(duì)該患者啟動(dòng)了第三級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。根據(jù)本市制定的分級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，第三級(jí)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)包括以下內(nèi)容：入院時(shí)藥師問診評(píng)估用藥依從性，每周至少進(jìn)行1次醫(yī)學(xué)查房了解治療方案的調(diào)整，藥學(xué)查房要求每周1次以上給予相應(yīng)患者教育，出院時(shí)藥師應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行出院指導(dǎo)。

2.1 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病是人體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應(yīng)所引起的一種肺部疾病。其特征為對(duì)存在于支氣管分支的煙曲霉抗原呈現(xiàn)免疫應(yīng)答，并引起肺浸潤和近端支氣管擴(kuò)張。發(fā)病機(jī)制包括曲霉直接損害、宿主免疫反應(yīng)及氣道炎癥和遺傳因素。臨床多表現(xiàn)為喘息、胸悶、低熱、咯血、咳嗽及咳痰，隨著病程的延長，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動(dòng)脈高壓和呼吸衰竭[1]。

ABPA治療的目標(biāo)是預(yù)防和治療該病的急性加重，以及預(yù)防肺纖維化的發(fā)生。系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素是該病根本的治療方法。輕度急性發(fā)作可應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張藥，白三烯受體調(diào)節(jié)劑作為輔助用藥可能發(fā)揮一定的作用。無癥狀A(yù)BPA患者亦可發(fā)生肺損傷，因此對(duì)所有ABPA患者均應(yīng)規(guī)律檢測血清IgE水平，間期為1～2月。根據(jù)血清IgE水平調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量。還要定期監(jiān)測肺功能和胸部影像學(xué)變化。如果影像學(xué)出現(xiàn)浸潤、黏液嵌塞、纖維化、支氣管擴(kuò)張加重等表現(xiàn)或出現(xiàn)肺功能生理指標(biāo)的惡化，也需要調(diào)整用藥劑量。

2.2 初始藥物治療監(jiān)護(hù) 初始用藥方案為：伏立康唑200 mg/次，2次/d；醋酸潑尼松15 mg/次，1次/d，沙美特羅替卡松粉吸入劑(50/500)1吸/次，2次/d。

2.2.1 藥師對(duì)初始用藥方案評(píng)價(jià)

2.2.1.1 伏立康唑 美國感染疾病學(xué)會(huì)(IDSA)指南將伊曲康唑作為抗真菌治療的首選方案，次選方案為口服伏立康唑和泊沙康唑，伊曲康唑被證實(shí)可以減少激素用量[2]。3個(gè)月前，該患者被診斷為ABPA，既往使用過伏立康唑且治療有效。此次因咳痰喘加重，入院繼續(xù)給予伏立康唑治療，此治療方案可以認(rèn)為是合理的。該患者體重39 kg，伏立康唑口服負(fù)荷劑量為200 mg/d,2次/d，劑量合理。

2.2.1.2 醋酸潑尼松 IDSA指南指出糖皮質(zhì)激素是治療基礎(chǔ)，2011年美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)指南強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素是該病根本的治療方法。該病的急性發(fā)作期，建議給予潑尼松0.5～1 mg/kg·d-1，該患者激素標(biāo)準(zhǔn)用量為20～40 mg，其糖皮質(zhì)激素用量是否需要增加值得討論。糖皮質(zhì)激素保持在治療方案中是非常必要。

2.2.1.3 沙美特羅替卡松粉吸入劑(50/500 μg) 輕度急性發(fā)作可應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張藥，該藥的使用合理。

2.2.2 藥師制定的初始藥物治療監(jiān)護(hù)計(jì)劃

2.2.2.1 關(guān)注與伏立康唑相關(guān)的藥物相互作用 伏立康唑既是CYP450同工酶CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的底物，同時(shí)也對(duì)這些酶有抑制作用，所以應(yīng)特別關(guān)注藥物的相互作用。

2.2.2.2 監(jiān)護(hù)伏立康唑可能出現(xiàn)的不良反應(yīng) 嚴(yán)密觀察記錄治療期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、肝腎功能異常、電解質(zhì)等。

2.2.2.3 關(guān)注糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng) 監(jiān)護(hù)長期服用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)是否出現(xiàn)于該患者。

2.2.2.4 用藥教育 ①吸入劑的使用及注意事項(xiàng)。②醋酸潑尼松應(yīng)在晨起一次性服用。③伏立康唑應(yīng)在餐后或餐前至少1 h服用。使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛；如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)避免從事有潛在危險(xiǎn)性的工作，例如駕駛或操縱機(jī)器；用藥期間應(yīng)避免強(qiáng)烈的、直接的陽光照射。

2.3 住院過程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 該患者在住院過程中，還進(jìn)行了止咳、祛痰、平喘、抑酸、抗感染和降脂治療。治療藥物包括孟魯司特、氨溴索、多索茶堿、奧美拉唑、伏立康唑、比阿培南、卡泊芬凈、阿奇霉素、阿托伐他汀等。

2.3.1 藥師對(duì)治療方案的評(píng)價(jià)

2.3.1.1 加用阿奇霉素覆蓋非典型致病菌，藥師認(rèn)為合理。

2.3.1.2 目前靜脈用伏立康唑維持劑量為每12 h 200 mg，該患者體重低，藥師認(rèn)為劑量偏大，標(biāo)準(zhǔn)劑量為每12 h 4 mg/kg，即每12 h 160 mg。

2.3.1.3 考慮患者既往“胃食管反流病”病史，且正行糖皮質(zhì)激素治療，給予質(zhì)子泵抑酸治療合理。但是，奧美拉唑是CYP2C19抑制劑，CYP2C19 和CYP3A4 底物，與奧美拉唑(每日單劑40 mg)同時(shí)應(yīng)用時(shí)無需調(diào)整伏立康唑的劑量，但建議將奧美拉唑的劑量減半，或換用其他質(zhì)子泵抑制劑，比如雷貝拉唑。

2.3.1.4 醋酸潑尼松(CYP3A4底物)與奧美拉唑兩者合用時(shí)均無需調(diào)整劑量。

2.3.1.5 伏立康唑與他汀類合用可能會(huì)使通過CYP3A4代謝的他汀類藥物血藥濃度增高，他汀類藥物的血藥濃度增高可能引起橫紋肌溶解。阿托伐他汀經(jīng)CYP3A4代謝，藥師建議兩者合用時(shí)阿托伐他汀的劑量應(yīng)予調(diào)整或換用其他他汀類藥物，如普伐他汀。

2.3.1.6 根據(jù)患者回報(bào)的肝功能情況，伏立康唑無需調(diào)整劑量。

2.3.1.7 氨溴索注射液的配伍，應(yīng)告知護(hù)士該藥不能與pH>6.3的溶液配伍，如該患者使用的奧美拉唑(pH約為10)。多索茶堿、卡泊芬凈、比阿培南與氨溴索配伍不明。

2.3.2 藥師的監(jiān)護(hù)計(jì)劃

2.3.2.1 監(jiān)護(hù)伏立康唑的配置、配伍及滴速 ①應(yīng)先將伏立康唑溶解成10 mg/ml，再稀釋至不高于5 mg/ml的濃度。②靜脈滴注速度最快不超過3 mg/kg·d-1。③每次至少滴注1 h。④滴注前后應(yīng)沖管。

2.3.2.2 該患者心率偏快，正在使用多索茶堿，伏立康唑也有致心率加快的不良反應(yīng)，所以應(yīng)監(jiān)護(hù)患者心率。

2.3.2.3 用藥教育應(yīng)告之患者孟魯司特睡前服用效果最好。

2.3.2.4 患者目前血鉀偏低，患者未訴納差、腹瀉。伏立康唑已經(jīng)使用7 d，該藥有致電解質(zhì)紊亂的不良反應(yīng)，同時(shí)糖皮質(zhì)激素有排鉀的作用，所以應(yīng)監(jiān)護(hù)患者電解質(zhì)水平。

2.3.2.5 患者肝功能輕度異常，伏立康唑已經(jīng)使用了7 d，該藥有致肝功能異常的不良反應(yīng)，而且，該藥大部分經(jīng)肝臟代謝，所以應(yīng)監(jiān)護(hù)患者肝功能。

2.4 藥師對(duì)患者進(jìn)行出院用藥教育

2.4.1 阿托伐他汀片(立普妥)，1次/d，應(yīng)長期服用，具有降低血脂、穩(wěn)定斑塊、預(yù)防血栓形成的作用。建議3個(gè)月后復(fù)查肝功，若有肝轉(zhuǎn)氨酶超標(biāo)(超正常值3倍以上)應(yīng)減量或停藥并及時(shí)就診；注意有無肌肉酸痛、尿液顏色異常等現(xiàn)象，若有應(yīng)停藥并及時(shí)就診。

2.4.2 吸入劑的使用，住院期間已經(jīng)告知過患者使用方法。

2.4.3 隨診

2.4.3.1 每6周隨訪1次，檢測血清總IgE抗體水平。在影像學(xué)檢查呈陰性時(shí)，應(yīng)每6個(gè)月復(fù)查1次胸部影像學(xué)及血清總IgE抗體水平，持續(xù)2年。

2.4.3.2 院外復(fù)查電解質(zhì)。

2.4.3.3 健康教育需在醫(yī)生的指導(dǎo)下通過飲食或運(yùn)動(dòng)提高自身免疫功能。

3 體會(huì)

患者以“間斷咳嗽咳痰伴喘憋30余年，加重3月余”入院，既往診斷為ABPA。此次住院伏立康唑治療效果不佳，痰培養(yǎng)報(bào)告為銅綠假單胞菌，未查見真菌。在換用卡泊芬凈的同時(shí)，醫(yī)生同時(shí)給予患者抗銅綠假單胞菌治療，經(jīng)2周治療，患者好轉(zhuǎn)。

該患者住院期間，藥師對(duì)患者執(zhí)行了三級(jí)藥學(xué)監(jiān)護(hù)及慢病管理。從問診開始，每周進(jìn)行兩次藥學(xué)查房，對(duì)治療方案進(jìn)行詳盡的用藥監(jiān)護(hù)，指導(dǎo)患者正確的使用藥物。通過執(zhí)行分級(jí)監(jiān)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)了藥師工作的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化，提高了藥師工作的可操作性，有利于指導(dǎo)藥師的臨床工作。

1 陳灝珠，林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M]. 第13版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：1123-1124

2 Thomas J Walsh,Elias J Anaissie,David W Denning,et,al.Treatment of Aspergillosis: Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2008,46(3):327-360

2015-08-24

天津市醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院管理研究項(xiàng)目(No.2014001)。

R969

A

1006-5687(2015)06-0042-03