黃曙方，李 萍，吳岳恒，肖定璋，丁 紅，張文偉

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·臨床診療提示·

心臟圓錐干畸形合并無脾綜合征的細胞遺傳學分析

黃曙方，李 萍，吳岳恒，肖定璋，丁 紅，張文偉

心臟圓錐干畸形合并無脾綜合征是嚴重的出生缺陷，病因不明確，無有效的治療方案。因此，研究其病因顯得尤為重要。本文報道了2例心臟圓錐干畸形合并無脾綜合征患兒的臨床表現、實驗室檢查和治療經過，并結合相關文獻進行分析，以探討心臟圓錐干畸形合并無脾綜合征的病因與染色體異常的關系。

心臟缺損，先天性；動脈干；無脾綜合征；染色體畸變

黃曙方，李萍，吳岳恒，等.心臟圓錐干畸形合并無脾綜合征的細胞遺傳學分析[J].中國全科醫(yī)學，2015，18(21)：2581-2583.[www.chinagp.net]

Huang SF,Li P,Wu YH,et al.Cytogenetic analysis of conotruncal heart malformation complicated with congenital asplenia syndrome[J].Chinese General Practice，2015，18(21)：2581-2583.

在心臟發(fā)育過程中，圓錐干是在心臟胚胎發(fā)育時期連接動脈弓的動脈干和連接心室的圓錐部的總稱。圓錐干分別連接于左、右心室；胚胎時期異常因素引起的心臟流出道和大動脈的發(fā)育異常即屬于圓錐干畸形(contruncal defects，CTD)。無脾綜合征(congenital asplenia syndrome)又稱Ivemark綜合征、無脾伴先天性心臟病綜合征等，是一種罕見的先天性缺陷，發(fā)病率低，預后差，90%～95%患兒在1年內死亡[1]。

廣東省人民醫(yī)院作為華南地區(qū)先天性心臟病診治單位，救治了大量的先天性心臟病患兒。本研究通過回顧性收集該醫(yī)院新生兒科、心兒外科、心兒內科2008年1月—2013年12月所有行染色體檢查的818例先天性心臟病患兒(其中CTD 325例)的臨床資料、染色體核型結果，在325例CTD患兒中發(fā)現2例(0.6%)罕見的無脾綜合征?，F分析此2例患兒臨床特點及染色體核型結果，并做進一步討論。

本研究創(chuàng)新點：

(1)目前無脾綜合征多為尸體解剖發(fā)現，本研究的2例為新生兒，存活數天后死亡，本研究詳盡地描述了該疾病癥狀體征、影像學表現，為今后該病的診斷提供參考。

(2)目前國內無脾綜合征的染色體檢查報道均為尸體解剖報道，本研究提供了2例圓錐干畸形合并無脾綜合征患兒的細胞遺傳學檢查結果。

1 病例簡介

患兒，男，出生3 d，母G3P3，孕37+1周，于2012-10-30，15：05外院因“瘢痕子宮”剖宮產娩出。出生時羊水、臍帶、胎盤情況不詳，Apgar評分10分，體質量2.6 kg。出生后1 d出現喂養(yǎng)困難，伴口周及顏面部發(fā)紺，入院后完善相關檢查，予強心、利尿、抗感染及呼吸機支持等治療。心臟CT影像學表現：內臟正常位，脾臟未見顯示。CT診斷：(1)先天性心臟?。嚎紤]無脾綜合征，右旋心，右心房異構，完全型心內膜墊缺損，大動脈轉位，肺動脈閉鎖，動脈導管未閉，完全性心上型肺靜脈異常引流，主動脈右弓右降，雙上腔靜脈，雙下腔靜脈(肝下段靜脈未見顯示)，氣管憩室，雙肺呈右肺異構；(2)右肺炎癥；(3)雙側腎上腺顯著增粗。2012-11-16全身麻醉下行升主動脈-右肺動脈分流術，術后呼吸機支持、多種血管活性藥物維持及抗感染治療，術后6 d撤呼吸機。于術后第9天出現心率減慢，需心肺復蘇，再次呼吸機支持及多種血管活性藥物維持，心肺復蘇后出現腦、心、肺、消化道、腎臟等多器官功能損傷，反復室上性心動過速，需食管調搏及電復律后轉律，經治療后多器官功能損傷逐漸好轉，但2012-12-07患兒家長要求放棄積極治療。2012-12-10，18：56患兒出現心率、血壓、血氧飽和度下降，搶救無效于2012-12-10，19：25臨床死亡。死亡原因：復雜型先天性心臟病，多器官功能衰竭。死亡診斷：(1)先天性心臟?。河倚模瑔涡氖?，右心房異構，完全型心內膜墊缺損，大動脈轉位，肺動脈閉鎖，大型主-肺側支動脈，完全性心上型肺靜脈異常引流，左房室瓣反流(輕度)，右房室瓣反流(輕度)，主動脈右弓右降，雙上腔靜脈，雙下腔靜脈(肝下段靜脈未見顯示)；(2)心律失常：室上性心動過速；(3)新生兒肺炎(肺炎克雷伯菌)；(4)泌尿系感染(肺炎克雷伯菌)；(5)多器官功能障礙綜合征(MODS)；(6)氣管憩室，雙肺呈右肺異構；(7)無脾綜合征；(8)新生兒暫時性甲狀腺功能減退。細胞遺傳學檢查結果：46，XY。

患兒，男，雙胎之一小，出生1 h，母G1P2，孕33+3周，因“孕母重度子癇前期、妊娠期糖尿病、雙胎、胎兒窘迫”于2013-07-02，18：47本院剖宮產娩出，羊水清，出生時呼吸淺弱，心率60次/min，低鈍，即予刺激呼吸、氣管插管接復蘇囊正壓通氣等搶救，Apgar評分1 min 7分，5 min 8分，10 min 8分，出生體質量1.74 kg。復蘇后即轉新生兒科。入院體檢反應一般，呼吸機輔助通氣下，膚色紅潤，右側手指多指畸形。前囟正常，雙側呼吸音稍弱，無啰音，胸骨右緣聞及心音，音鈍，律齊，可聞及Ⅲ/Ⅵ級收縮期雜音。腹平軟，腸鳴音3次/min。四肢肌力、肌張力尚可，原始反射稍弱。毛細血管充盈時間3 s。B超顯示：混合型右位心，無脾綜合征，右心房異構，右心室雙出口/室間隔缺損(遠離兩大血管)，單心房，完全性肺靜脈異位引流(心上型)，肺動脈瓣狹窄，雙上腔靜脈，右側上腔靜脈迂曲走行并狹窄，下腔靜脈及肝靜脈分別流回單心房，主動脈右弓右降，側支循環(huán)形成。心臟CT影像學表現：內臟位不定，所及層面未見脾臟顯示。右位心，心室左袢，主動脈右弓右降。解剖學右心室位于右前方、解剖學左心室位于右后方。CT診斷：(1)先天性心臟病：右旋心，“十字”交叉心；左心房發(fā)育不良；室間隔缺損，房間隔缺損；右心室雙出口；動脈導管未閉；肺動脈發(fā)育不良；肺靜脈完全型異位引流(心上型)；內臟不定位，脾未見顯示。(2)雙肺炎癥。入院后予呼吸機供氧，胸部X線片診斷肺透明膜病，予肺表面活性物質替代治療，逐漸下降呼吸機參數后撤離呼吸機，改低流量給氧，行靜脈營養(yǎng)，逐漸開奶，加強霧化、吸痰等呼吸道管理，監(jiān)測血糖及黃疸，予光療退黃等對癥支持治療，請心兒外科會診考慮暫無手術指征。2013-07-12患兒反復出現呼吸暫停、氣促及發(fā)熱，復查各項感染指標明顯升高，血培養(yǎng)回報肺炎克雷伯菌肺炎亞種生長，使用哌拉西林鈉他唑巴坦抗感染，向患兒家長交待病情及預后，家長經慎重考慮后決定放棄治療。2013-07-16死亡。死亡原因：復雜型先天性心臟病。死亡診斷：(1)復雜型先天性心臟?。夯旌闲陀椅恍模瑹o脾綜合征，右心房異構，右心室雙出口/室間隔缺損(遠離兩大血管)，單心房，完全性肺靜脈異位引流(心上型)，肺動脈瓣狹窄(輕度)，雙上腔靜脈，右側上腔靜脈迂曲走行并狹窄，下腔靜脈及肝靜脈分別回流入單心房，主動脈右弓右降，側支循環(huán)形成；(2)早產兒(33+3周)，低出生體質量兒；(3)敗血癥；(4)肺透明膜??；(5)新生兒黃疸；(6)多指畸形；(7)窒息復蘇后。細胞遺傳學檢查結果：46，XY，21pstk+(21號染色體短臂的隨體柄長度增加，為染色體正常變異)。

2 討論

無脾綜合征的臨床特征如下：(1)先天性脾發(fā)育不良或缺如；(2)胸腹腔臟器結構和位置異常，右移化；(3)伴心血管嚴重畸形；(4)伴雙側肺多葉畸形及發(fā)育不全；(5)可伴有多個系統(tǒng)及器官畸形。無脾綜合征較罕見，有報道顯示，其發(fā)病率為1/10 000[1]。何麗娟等[2]在1 009例兒童尸體解剖中僅發(fā)現3例(2.9‰)。國外有學者在一項6年的研究中發(fā)現，尸體解剖的3 320例兒童中305例患有先天性心臟病(9.2%)，其中僅發(fā)現6例合并無脾綜合征(6/3 320，1.8‰)，在先天性心臟病中占2.0%(6/305)[3]。本研究中，無脾綜合征占先天性心臟病的2.4‰(2/818)，占CTD的6.2‰(2/325)。其發(fā)病率雖然低，但是病死率極高，預后不良，90%～95%患兒在1年內死亡，外科手術未能明顯改善病死率。在此2例患兒中，1例術后死亡，1例未手術死亡。

無脾綜合征至今病因不明，可能由環(huán)境與遺傳因素共同作用造成。從胚胎發(fā)育的角度分析，脾臟起源于中胚層，胚胎5～6周，脾原基發(fā)育，一些內臟原基左右分側，原始心管扭轉，左右房室到達正常部位，如果臟器分側障礙，影響脾原基到達正常位置并正常發(fā)育，產生無脾綜合征或多脾綜合征[4]。早孕期應盡量避免接觸細菌、病毒、放射線、有害藥物等致畸因素。

無脾綜合征的細胞遺傳學檢查涉及的染色體范圍較廣泛。Su等[5]發(fā)現1例16三體綜合征的無脾綜合征；另有1例存在嚴重畸形的患者檢出嵌合的、缺失型的環(huán)狀4號染色體[6]；1例6歲無脾綜合征女孩檢出11號與20號染色體的平衡易位：46，XX，t(11；20)(q13.1；q13.13)pat，畸變的染色體來自父親[7]；還有1例檢出平衡易位t(X；21)[8]。本研究中，染色體核型分析未見有意義的改變(21pstk+為常見染色體變異)，未能證實染色體變異是導致先天缺陷的原因；母親妊娠期間均否認致畸因素接觸史。今后在無脾綜合征的研究中，除了收集更多的標本行染色體核型分析外，也應進一步行分辨率、敏感性更高的遺傳病研究，如熒光原位雜交(fluorescent in situ hybridization，FISH)、應用微陣列比較基因組雜交(array comparative genomic hybridization，arrayCGH)、多重連接依賴探針擴增(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)、測序等，發(fā)現無脾綜合征的遺傳因素，為預防出生缺陷、產前診斷提供依據。

對比2例無脾綜合征患兒的臨床特點，心臟畸形非常嚴重，且存在較多相似之處：均有心臟右移、右心房異構、單心房或單心室、主動脈右弓右降、雙上腔靜脈、心上型肺靜脈異常引流、肺動脈閉鎖或肺動脈瓣狹窄，主要表現為心臟右移與心臟CTD。二者均存在嚴重的、難治的感染。心外異常方面，第1例患兒有氣管憩室、雙肺呈右肺異構、甲狀腺功能減退；第2例患兒多指畸形，均與文獻報道的特點相符[1]。CTD與無脾綜合征可能在發(fā)生機制中有一定的聯系，但尚未見相關文獻報道，在研究無脾綜合征的病因中或許也可解釋部分CTD的病因。

脾臟是參與造血、貯血、體液免疫的重要器官，產生機體所需的各種抗體，清除細菌，吞噬異物、死亡或退化的血細胞、血小板，并參加鐵代謝，因此無脾時，血液檢查可見Howell-Jolly小體與Heiz小體、免疫功能低下、腦膿腫、腦卒中、多器官血栓栓塞。本研究中報道的2例患兒均存在嚴重的、難治的感染，同時發(fā)展為多器官功能衰竭(不排除存在微循環(huán)栓塞)，除了嚴重的心臟畸形，血栓栓塞的并發(fā)癥也可能是造成死亡的重要原因。

既往診斷主要依靠尸檢發(fā)現[2-3]，隨著影像學技術的發(fā)展，已能在死亡前明確診斷，甚至出生前即能診斷。由于無脾綜合征心臟畸形嚴重、手術復雜、感染或血栓栓塞的并發(fā)癥嚴重且難治，病死率極高，因此深入進行其病因學研究、提供產前診斷依據是現階段研究重點。孕期避免致畸因素、提高超聲產前檢出率，是目前降低無脾綜合征的主要預防措施。

[1]郁培佳,張寶璽,張少丹,等.無脾綜合征1例[J].河北醫(yī)藥,2012,34(7):1115-1116.

[2]何麗娟,葉明光.無脾綜合征尸檢及文獻復習[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2002,10(1):109-110.

[3]Gücer S,Ince T,Kale G,et al.Noncardiac malformations in congenital heart disease:a retrospective analysis of 305 pediatric autopsies[J].Turk J Pediatr,2005,47(2):159-166.

[4]曹洪曉,孫萍,吳星恒,等.無脾綜合征二例報告[J].江西醫(yī)學院學報,2009,49(6):122,125.

[5]Su MT,Liang YL,Chen JC,et al.Non-mosaic uniparental trisomy 16 presenting with asplenia syndrome and placental abruption:a case report and literature review[J].Eur J Med Genet,2013,56(4):197-201.

[6]Hou JW,Wang TR.Amelia,dextrocardia,asplenia,and congenital short bowel in deleted ring chromosome 4[J].J Med Genet,1996,33(10):879-881.

[7]Freeman SB,Muralidharan K,Pettay D,et al.Asplenia syndrome in a child with a balanced reciprocal translocation of chromosomes 11 and 20〔46,XX,t(11;20)(q13.1;q13.13)〕[J].Am J Med Genet,1996,61(4):340-344.

[8]Fritz B,Kunz J,Knudsen GP,et al.Situs ambiguus in a female fetus with balanced(X;21) translocation-evidence for functional nullisomy of the ZIC3 gene?[J].Eur J Hum Genet,2005,13(1):34-40.

(本文編輯：崔麗紅)

Cytogenetic Analysis of Conotruncal Heart Malformation Complicated With Congenital Asplenia Syndrome

HUANGShu-fang,LIPing,WUYue-heng,etal.

MedicalResearchDepartment，GuangdongGeneralHospital(GuangdongAcademyofMedicalSciences)，Guangzhou510080，China

Conotruncal heart malformation complicated with congenital asplenia syndrome is a serious birth defects.The cause is not clear,and no effective treatment has been developed for it.Therefore,it is particularly important to study the pathogenesis.Clinical manifestation,laboratory tests and treatment of 2 children with conotruncal heart malformation complicated with congenital asplenia syndrome are reported in the paper,and relevant literatures are also reviewed,the pathogenesis of conotruncal heart malformation complicated with congenital asplenia syndrome and the relationship between this disease and chromosome abnormality are discussed.

Heart defects,congenital;Truncus arteriosus;Congenital asplenia syndrome;Chromosome aberrations

510080 廣東省廣州市，廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學科學院)醫(yī)學研究部(黃曙方，吳岳恒，肖定璋，丁紅，張文偉)，婦產科(李萍)

李萍，510080 廣東省廣州市，廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學科學院)婦產科；E-mail:liping701@163.com

R 541.1

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.21.019

2014-12-16；

2015-02-04)