聞榮海+劉史

[摘要] 目的 探討齊拉西酮或奧氮平聯(lián)合丙戊酸鈉對單用丙戊酸鈉療效欠佳的雙相障礙躁狂/混合發(fā)作患者的治療效果和安全性。 方法 將64例經(jīng)丙戊酸鈉單藥治療療效欠佳的雙相障礙Ⅰ型躁狂/混合患者隨機(jī)分為對照組（n=32）和研究組（n=32），對照組添加奧氮平，研究組添加齊拉西酮，治療6周，分別用楊氏躁狂量表（YMRS）、臨床整體印象疾病嚴(yán)重程度量表-雙相障礙版（CGI-BP）、蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）、陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評價(jià)療效，用副反應(yīng)量表（TESS）評價(jià)不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療6周后，兩組的YMRS、CGI-BP、MADRS和PANSS評分均有顯著改變，第1、3、6周末，對照組YMRS的平均減分率分別為26.7%，45.8%、60.5%，研究組分別為27.0%、42.4%、57.6%，兩組YMRS評分的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）；基線后，兩組的YMRS、CGI-BP、MADRS、PANSS評分的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組緩解率和有效率分別為68.8%和21.9%，對照組分別為71.8%和21.9%，兩組療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。對照組有明顯的食欲和體重增加（43.8%，+4.34 kg，P<0.01），研究組卻沒有變化。 結(jié)論 齊拉西酮可提高丙戊酸鈉對雙相障礙Ⅰ型躁狂/混合發(fā)作的療效，對肥胖患者特別適用，治療成功的關(guān)鍵是掌握齊拉西酮的應(yīng)用策略。

[關(guān)鍵詞] 齊拉西酮；丙戊酸鈉；療效欠佳；聯(lián)合治療；雙相障礙躁狂/混合發(fā)作

[中圖分類號] R971+.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）12（a）-0083-04

雙相障礙躁狂/混合發(fā)作一般采用單用心境穩(wěn)定劑或非經(jīng)典抗精神病藥（AAP）治療即可，病情較重或療效不好常需要聯(lián)用AAP[1]，早年阿立哌唑聯(lián)合丙戊酸或鋰鹽治療對單用丙戊酸或鋰鹽療效不佳的雙相障礙躁狂/混合發(fā)作患者的研究取得了正性結(jié)果[2]。近幾年的研究表明，雙相障礙患者中代謝紊亂的發(fā)病率都較高，其中的主要原因是由于抗精神病藥的應(yīng)用[3]，阿立哌唑和齊拉西酮對代謝和體重的影響都較小，與心境穩(wěn)定劑聯(lián)合治療雙相障礙可提高療效，不引起代謝和體重的改變[4-5]，但齊拉西酮聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療躁狂發(fā)作的研究結(jié)果卻不一致[6-7]。本試驗(yàn)通過齊拉西酮或奧氮平聯(lián)合心境穩(wěn)定劑對躁狂/混合發(fā)作的治療結(jié)果比較，進(jìn)一步探討相關(guān)方面的問題。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年6月～2013年4月在本院住院的Ⅰ型雙相障礙障礙患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》第四版（DSM-Ⅳ）Ⅰ型雙相障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，屬于躁狂/混合型發(fā)作（伴有或不伴有精神癥狀），至少有一次躁狂/混合發(fā)作病史并使用過心境穩(wěn)定劑或抗精神病藥治療；②單用丙戊酸鈉已2周且達(dá)靶濃度（50～125 mg/L）但療效不佳，楊氏躁狂評價(jià)量表（YMRS）總評分≥16分，減分率≤25%[2]；③年齡18～60歲；④未合并抗精神病藥；⑤獲得患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重軀體性疾??；②妊娠和哺乳；③酒和藥物依賴；④有躁狂發(fā)作藥物治療無效的病史；⑤快速循環(huán)型。經(jīng)篩選，將符合條件的64例研究對象隨機(jī)分為對照組和研究組各32例，對照組男18例，女14例，平均年齡（36.7±6.5）歲，躁狂發(fā)作型22例，混合發(fā)作型10例，有精神癥狀表現(xiàn)10例；丙戊酸鈉濃度為（73.0±21.2） mg/L，劑量為（1156.0±307.9） mg。研究組男22例，女10例，平均年齡（37.2±7.1）歲，躁狂發(fā)作型19例，混合發(fā)作型13例，有精神癥狀表現(xiàn)8例；丙戊酸鈉濃度為（72.3±22.8） mg/L，劑量為（1112.0±320.2） mg。兩組患者的性別、年齡、丙戊酸鈉濃度及劑量等資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組加服奧氮平（商品名：歐蘭寧，規(guī)格5 mg，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司）10～15 mg/d，1次/d，劑量從10 mg/d開始。研究組加服齊拉西酮（商品名：思貝格，規(guī)格20 mg，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司）120～160 mg/d，與食物同服，2次/d，第1天劑量為80 mg/d，第3天添加至120～160 mg/d，根據(jù)病情和耐受性可調(diào)整丙戊酸鈉劑量。

1.3 療效和安全性評價(jià)

治療前和治療第1、3、6周末用YMRS評價(jià)主要療效，其中YMRS總分≤12分為緩解，YMRS減分率≥50%為有效，≥25%為起效，<25%為無效[2]。量表評分由3名經(jīng)過培訓(xùn)合格的主治醫(yī)師完成（kappa>0.8），同時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能檢查和心電圖檢查。治療前后用臨床整體印象疾病嚴(yán)重程度量表-雙相障礙版（CGI-BP）、蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）、陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評價(jià)次要療效，用副反應(yīng)系統(tǒng)量表（TESS）評定治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或配對t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，用末次數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)法補(bǔ)充缺失數(shù)據(jù)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組丙戊酸鈉濃度及劑量的比較

對照組和研究組各有1例因不良反應(yīng)退出研究，治療結(jié)束時(shí)，對照組丙戊酸鈉的濃度為（69.2±23.4） mg/L、劑量為（1052.0±313.2） mg，研究組丙戊酸鈉的濃度為（68.4±21.4） mg/L、劑量為（1080.0±301.6） mg，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組各量表評分變化的比較endprint

治療6周后，兩組的YMRS、CGI-BP、MADRS和PANSS評分均有顯著改變，第1、3、6周末，對照組YMRS的平均減分率分別為26.7%，45.8%、60.5%，研究組分別為27.0%、42.4%、57.6%，兩組YMRS評分的變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05或P<0.01），可見兩組均可于1周末起效。組間比較：基線后，兩組的YMRS、CGI-BP、MADRS、PANSS評分的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.3 兩組主要療效的比較

6周末，對照組緩解率為71.8%（23/32），有效率為21.9%（7/32），無效率為6.3%（2/32）；研究組緩解率為68.8%（22/32），有效率為21.9%（7/32），無效率為9.4%（3/32）；兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.4 不良反應(yīng)及耐受性

研究期間，兩組的血常規(guī)、尿常規(guī)和肝腎功能檢查無顯著改變，對照組出現(xiàn)T波改變1例、心動(dòng)過速1例，研究組出現(xiàn)T波改變2例、心動(dòng)過速2例。對照組發(fā)生的主要不良反應(yīng)為嗜睡10例、頭痛5例、錐體外系反應(yīng)2例、口干8例、便秘4例、食欲及超過7%的體重增加14例，不良反應(yīng)發(fā)生率為84.4%（27/32）；研究組發(fā)生的主要不良反應(yīng)為嗜睡6例、頭痛4例、焦慮3例、錐體外系反應(yīng)2例、口干1例、便秘1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為50.0%（16/32）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.576，P<0.01）。對照組的體重自（60.8±12.4） kg明顯升高了（4.34±3.45） kg（t=7.120，P<0.01）；研究組沒有發(fā)生食欲和有臨床意義的體重增加，體重[（59.7±11.8） kg]升高甚微[（0.03±1.03） kg]，（t=0.171，P>0.05）。

3 討論

本研究表明，奧氮平或齊拉西酮聯(lián)合丙戊酸鈉對單用丙戊酸鈉療效不佳的患者都有明顯改善，起效也較快，兩種方法的有效率和緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且所得結(jié)果均為緩解率大于有效率，與以往研究一致。緩解率高于有效率的原因可能是入組對象的基線分較低，聯(lián)合奧氮平或齊拉西酮治療后，使代表相對有效性的有效率較低，而代表絕對有效性的緩解率較高[2]。而急性發(fā)作由于基線分較高（YMRS≥30分），治療后往往有效率高于緩解率[7-8]。

聯(lián)合奧氮平和齊拉西酮對雙相障礙混合發(fā)作的抑郁癥狀也有作用[7，9]，研究也證明MADRS得分有明顯下降。

心境穩(wěn)定劑與AAP聯(lián)用對于雙相障礙維持治療的研究都取得了一致的結(jié)果[4]，但對急性發(fā)作的研究結(jié)果卻不一致，其中較明顯的是心境穩(wěn)定劑與齊拉西酮的聯(lián)合研究，究其原因，主要是齊拉西酮遞增劑量的速度和劑量大小[7]，其次是病情嚴(yán)重程度。最新研究指出，抗精神病藥對雙相障礙躁狂的快速起效是因?yàn)閷Χ喟桶稤2受體的阻斷和隨之而下調(diào)的花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)而引起[10]，因此，對急性或較嚴(yán)重躁狂發(fā)作療效最好的是對D2受體阻斷力最強(qiáng)的氟哌啶醇，相反，對多巴胺功能具有活化作用的齊拉西酮療效就較差[11]，只有在1周內(nèi)迅速提升至最佳劑量（120 mg/d）以上，使D2受體的阻斷作用迅速占優(yōu)勢，才能使其發(fā)揮更好的作用[7，12]，說明急性治療期，病情嚴(yán)重程度對齊拉西酮聯(lián)合治療的有效性也有影響[13]，齊拉西酮聯(lián)合治療在維持治療期的有效性也可說明這一點(diǎn)，因?yàn)檫M(jìn)入維持治療期或因療效不佳換藥治療時(shí)YMRS基線分值較急性期低，故療效較好[14-15]。一項(xiàng)多中心的開放研究表明，齊拉西酮可以取代奧氮平聯(lián)合心境穩(wěn)定劑治療療效欠佳的雙相障礙患者[16]?？傊?，本研究之所以取得正性結(jié)果，是因?yàn)辇R拉西酮的應(yīng)用恰當(dāng)，且入組患者病情為輕中度，其中前者最重要。

兩種治療方法的最主要區(qū)別是丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平出現(xiàn)食欲體重的顯著增加，而聯(lián)合齊拉西酮卻對此幾無影響，在非經(jīng)典抗精神病藥中，奧氮平對體重的影響最明顯，其次為利培酮、喹硫平，齊拉西酮對代謝的影響近乎中性[17]。該結(jié)果與其他研究基本一致，有益于肥胖患者的用藥選擇。

因本研究為開放性，未設(shè)立安慰劑對照，病情緩解標(biāo)準(zhǔn)與國際雙相障礙學(xué)會(huì)推薦（YMRS≤8分）的要寬松[7]，且樣本量較小，因此對結(jié)果的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Nivoli AM，Murru A，Goikolea JM，et al.New treatment guidelines for acute bipolar mania： a critical review[J].J Affect Disord，2012，140（2）：125-141.

[2] Vieta E，T′joen C，McQuade RD，et al.Efficacy of adjunctive aripiprazole to either valproate or lithium in bipolar mania patients partially nonresponsive to valproate/lithium monotherapy： a placebo-controlled study[J].Am J Psychiatry，2008，165（10）：1316-1325.

[3] Vancampfort D，Vansteelandt K，Correll CU，et al.Metabolic syndrome and metabolic abnormalities in bipolar disorder：a meta-analysis of prevalence rates and moderators[J].Am J Psychiatry，2013，170（3）：265-274.

[4] Buoli M，Serati M，Altamura AC.Is the combination of a mood stabilizer plus an antipsychotic more effective than mono-therapies in long-term treatment of bipolar disorder？ A systematic review[J].J Affect Disord，2014，152-154：12-18.endprint

[5] Kemp DE，Karayal ON，Calabrese JR，et al.Ziprasidone with adjunctive mood stabilizer in the maintenance treatment of bipolar I disorder： long-term changes in weight and metabolic profiles[J].Eur Neuropsychopharmacol，2012，22（2）：123-131.

[6] Sachs GS，Vanderburg DG，Karayal ON，et al.Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or divalproex，part 1： results of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Psychiatry，2012，73（11）：1412-1419.

[7] Woo YS，Bahk WM，Jo SH，et al.Effect of initial ziprasidone dose on treatment outcome of korean patients with acute manic or mixed episodes[J].Psychiatry Investig，2011， 8（3）：207-213.

[8] Jeong HG，Lee MS，Ko YH，et al.Combination treatment with aripiprazole and valproic acid for acute mania： an 8-week，single-blind，randomized controlled trial[J].Clin Neuropharmacol，2012，35（3）：97-102.

[9] Houston JP，Tohen M，Degenhardt EK，et al.Olanzapine-divalproex combination versus divalproex monotherapy in the treatment of bipolar mixed episodes： a double-blind，placebo-controlled study[J].J Clin Psychiatry，2009，70（11）：1540-1547.

[10] Rapoport SI，Basselin M，Kim HW，et al.Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers[J].Brain Res Rev，2009，61（2）：185-209.

[11] Cipriani A，Barbui C，Salanti G，et al.Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania： a multiple-treatments meta-analysis[J] Lancet，2011，378（9799）：1306-1315.

[12] Citrome L.Using oral ziprasidone effectively： the food effect and dose-response[J].Adv Ther，2009，26（8）：739-748.

[13] Sachs GS，Vanderburg DG，Edman S，et al.Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or divalproex，part 2：influence of protocol-specific eligibility criteria on signal detection[J].J Clin Psychiatry，2012，73（11）：1420-1425.

[14] Bowden CL.The role of ziprasidone in adjunctive use with lithium or valproate in maintenance treatment of bipolar disorder[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2011，7（1）：87-92.

[15] Bowden CL，Vieta E，Ice KS，et al.Ziprasidone plus a mood stabilizer in subjects with bipolar I disorder：a 6-month，randomized，placebo-controlled，double-blind trial[J].J Clin Psychiatry，2010，71（2）：130-137.

[16] Lee HB，Yoon BH，Kwon YJ，et al.The efficacy and safety of switching to ziprasidone from olanzapine in patients with bipolar I disorder： an 8-week，multicenter，open-label study[J].Clin Drug Investig，2013，33（10）：743-753.

[17] Chang SC，Lu ML.Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with treatment with antipsychotic drugs[J].J Exp Clin Med，2012，4（2）：103-107.

（收稿日期：2014-08-25 本文編輯：郭靜娟）endprint

[5] Kemp DE，Karayal ON，Calabrese JR，et al.Ziprasidone with adjunctive mood stabilizer in the maintenance treatment of bipolar I disorder： long-term changes in weight and metabolic profiles[J].Eur Neuropsychopharmacol，2012，22（2）：123-131.

[6] Sachs GS，Vanderburg DG，Karayal ON，et al.Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or divalproex，part 1： results of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Psychiatry，2012，73（11）：1412-1419.

[7] Woo YS，Bahk WM，Jo SH，et al.Effect of initial ziprasidone dose on treatment outcome of korean patients with acute manic or mixed episodes[J].Psychiatry Investig，2011， 8（3）：207-213.

[8] Jeong HG，Lee MS，Ko YH，et al.Combination treatment with aripiprazole and valproic acid for acute mania： an 8-week，single-blind，randomized controlled trial[J].Clin Neuropharmacol，2012，35（3）：97-102.

[9] Houston JP，Tohen M，Degenhardt EK，et al.Olanzapine-divalproex combination versus divalproex monotherapy in the treatment of bipolar mixed episodes： a double-blind，placebo-controlled study[J].J Clin Psychiatry，2009，70（11）：1540-1547.

[10] Rapoport SI，Basselin M，Kim HW，et al.Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers[J].Brain Res Rev，2009，61（2）：185-209.

[11] Cipriani A，Barbui C，Salanti G，et al.Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania： a multiple-treatments meta-analysis[J] Lancet，2011，378（9799）：1306-1315.

[12] Citrome L.Using oral ziprasidone effectively： the food effect and dose-response[J].Adv Ther，2009，26（8）：739-748.

[13] Sachs GS，Vanderburg DG，Edman S，et al.Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or divalproex，part 2：influence of protocol-specific eligibility criteria on signal detection[J].J Clin Psychiatry，2012，73（11）：1420-1425.

[14] Bowden CL.The role of ziprasidone in adjunctive use with lithium or valproate in maintenance treatment of bipolar disorder[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2011，7（1）：87-92.

[15] Bowden CL，Vieta E，Ice KS，et al.Ziprasidone plus a mood stabilizer in subjects with bipolar I disorder：a 6-month，randomized，placebo-controlled，double-blind trial[J].J Clin Psychiatry，2010，71（2）：130-137.

[16] Lee HB，Yoon BH，Kwon YJ，et al.The efficacy and safety of switching to ziprasidone from olanzapine in patients with bipolar I disorder： an 8-week，multicenter，open-label study[J].Clin Drug Investig，2013，33（10）：743-753.

[17] Chang SC，Lu ML.Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with treatment with antipsychotic drugs[J].J Exp Clin Med，2012，4（2）：103-107.

（收稿日期：2014-08-25 本文編輯：郭靜娟）endprint

[5] Kemp DE，Karayal ON，Calabrese JR，et al.Ziprasidone with adjunctive mood stabilizer in the maintenance treatment of bipolar I disorder： long-term changes in weight and metabolic profiles[J].Eur Neuropsychopharmacol，2012，22（2）：123-131.

[6] Sachs GS，Vanderburg DG，Karayal ON，et al.Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or divalproex，part 1： results of a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Psychiatry，2012，73（11）：1412-1419.

[7] Woo YS，Bahk WM，Jo SH，et al.Effect of initial ziprasidone dose on treatment outcome of korean patients with acute manic or mixed episodes[J].Psychiatry Investig，2011， 8（3）：207-213.

[8] Jeong HG，Lee MS，Ko YH，et al.Combination treatment with aripiprazole and valproic acid for acute mania： an 8-week，single-blind，randomized controlled trial[J].Clin Neuropharmacol，2012，35（3）：97-102.

[9] Houston JP，Tohen M，Degenhardt EK，et al.Olanzapine-divalproex combination versus divalproex monotherapy in the treatment of bipolar mixed episodes： a double-blind，placebo-controlled study[J].J Clin Psychiatry，2009，70（11）：1540-1547.

[10] Rapoport SI，Basselin M，Kim HW，et al.Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers[J].Brain Res Rev，2009，61（2）：185-209.

[11] Cipriani A，Barbui C，Salanti G，et al.Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania： a multiple-treatments meta-analysis[J] Lancet，2011，378（9799）：1306-1315.

[12] Citrome L.Using oral ziprasidone effectively： the food effect and dose-response[J].Adv Ther，2009，26（8）：739-748.

[13] Sachs GS，Vanderburg DG，Edman S，et al.Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or divalproex，part 2：influence of protocol-specific eligibility criteria on signal detection[J].J Clin Psychiatry，2012，73（11）：1420-1425.

[14] Bowden CL.The role of ziprasidone in adjunctive use with lithium or valproate in maintenance treatment of bipolar disorder[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2011，7（1）：87-92.

[15] Bowden CL，Vieta E，Ice KS，et al.Ziprasidone plus a mood stabilizer in subjects with bipolar I disorder：a 6-month，randomized，placebo-controlled，double-blind trial[J].J Clin Psychiatry，2010，71（2）：130-137.

[16] Lee HB，Yoon BH，Kwon YJ，et al.The efficacy and safety of switching to ziprasidone from olanzapine in patients with bipolar I disorder： an 8-week，multicenter，open-label study[J].Clin Drug Investig，2013，33（10）：743-753.

[17] Chang SC，Lu ML.Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with treatment with antipsychotic drugs[J].J Exp Clin Med，2012，4（2）：103-107.

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