楊敏+梁勝翔+李寶貞+石宇紅+許佳++++++莫漢有

[摘要] 目的 探討原發(fā)性干燥綜合征（pSS）并發(fā)非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者唇腺組織BCL-6基因重排的臨床病理意義。 方法 將研究對(duì)象分為pSS并發(fā)NHL組（16例），pSS未并發(fā)NHL組（20例），NHL未并發(fā)pSS組（陽性對(duì)照組，20例），健康人群組（陰性對(duì)照組，20例），采用熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)4組研究對(duì)象唇腺組織BCL-6基因的重排情況。 結(jié)果 pSS并發(fā)NHL組的BCL-6基因重排發(fā)生率為56.2%（9/16），pSS未并發(fā)NHL組的BCL-6基因重排發(fā)生率為20.0%（4/20），NHL未并發(fā)pSS組的BCL-6基因重排發(fā)生率為50.0%（10/20），正常人群組的BCL-6基因重排發(fā)生率為5.0%（1/20）。4組BCL-6基因重排發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=84.225，P=0.000）。pSS并發(fā)NHL組與NHL未并發(fā)pSS組BCL-6基因重排發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.251，P=0.139）。pSS并發(fā)NHL組BCL-6基因重排發(fā)生率顯著高于pSS未并發(fā)NHL組（χ2=78.658，P=0.000）及健康人群組（χ2=88.391，P=0.000）。 結(jié)論 BCL-6基因重排與pSS并發(fā)NHL相關(guān)，BCL-6基因重排可作為預(yù)測(cè)pSS并發(fā)NHL的生物學(xué)參考指標(biāo)。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性干燥綜合征；非霍奇金淋巴瘤；BCL-6基因；基因重排；熒光原位雜交

[中圖分類號(hào)] R593 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）12（a）-0047-03

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjgren syndrome，pSS）是一種由淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的主要累及外分泌腺的全身性自身免疫病。近年研究發(fā)現(xiàn)，pSS與腫瘤關(guān)系密切，尤其非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）多見，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生淋巴瘤概率較常人高出44倍，以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse-large B-cell lymphoma，DLBCL）為主[1]。pSS并發(fā)NHL的發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，相關(guān)研究[2-4]表明，BCL-6基因重排是DLBCL發(fā)生中一個(gè)主要轉(zhuǎn)化事件。目前，關(guān)于pSS并發(fā)NHL中BCL-6基因重排的研究未見報(bào)道。本研究擬用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）技術(shù)在pSS合并NHL患者唇腺組織中行BCL-6基因重排檢測(cè)，探討B(tài)CL-6基因重排的臨床病理意義，以期發(fā)現(xiàn)pSS合并淋巴瘤的生物學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)，為量化pSS患者惡變潛能并采取早期干預(yù)治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年6月～2012年6月76例在本院住院患者作為研究對(duì)象，將其分為4組，A組（pSS并發(fā)NHL患者），來自風(fēng)濕免疫科及腫瘤科，16例，其中男性4例，女性12例，年齡18～69歲，平均（52.7±5.9）歲；B組（pSS未并發(fā)NHL患者），來自風(fēng)濕免疫科，20例，其中男性5例，女性15例，年齡18～70歲，平均（53.5±5.4）歲；C組（NHL未并發(fā)pSS患者），來自腫瘤科，20例，其中男性6例，女性14例，年齡18～71歲，平均（51.3±6.9）歲；D組（下唇外傷的健康人群），來自急診科，20例，其中男性5例，女性15例，年齡18～71歲，平均（53.3±6.1）歲。所有研究對(duì)象的唇腺活檢標(biāo)本均由病理科制作，4組患者的年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①pSS患者診斷符合2002年pSS國際診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡18～71歲，性別不限，分組時(shí)遵照性別與年齡相匹配原則，病例資料完整；③選擇的pSS患者，術(shù)前均未接受激素及免疫抑制劑治療，所有病例均請(qǐng)口腔科取唇腺活檢標(biāo)本，并經(jīng)病理科確診符合pSS患者唇腺病理標(biāo)準(zhǔn)；④所有診斷NHL患者術(shù)前均未做放療或化療，均由兩位高年資經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)分析，組織類型的確定按照2001年版WHO淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[6]；⑤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；⑥知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①繼發(fā)因素所致pSS；②應(yīng)排除以下疾?。侯惾饬霾?，發(fā)病早于pSS的淋巴瘤、艾滋病、乙型或丙型肝炎、原發(fā)性纖維肌痛以及其他已知可引起自主神經(jīng)元病變、干燥性角膜炎或唾液腺腫大的疾病；③未通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 FISH方法

BCL-6基因雙色探針（32-191016）購自Vysis公司，操作步驟參見文獻(xiàn)[7]。結(jié)果分析：未發(fā)生BCL-6基因重排的細(xì)胞顯示有兩個(gè)橘紅色和綠色的融合信號(hào)，代表一對(duì)BCL-6等位基因；發(fā)生BCL-6基因重排的細(xì)胞則顯示有一個(gè)橘紅色和綠色的融合信號(hào)，另外有一個(gè)綠色和一個(gè)橘紅色分離的信號(hào)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

4組BCL-6基因重排發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=84.225，P=0.000）；A組BCL-6基因重排發(fā)生率顯著高于B組（χ2=78.658，P=0.000）和D組（χ2=88.391，P=0.000）；A組與C組BCL-6基因重排發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.251，P=0.139）（表1）。

3 討論

pSS容易并發(fā)淋巴瘤是本病的特點(diǎn)之一，發(fā)生淋巴瘤患者以DLBCL最常見，約占成人NHL的30%～59%[8]。本課題組前期對(duì)628例pSS患者進(jìn)行了長達(dá)12年的隨訪研究，其中有16例患者并發(fā)NHL，發(fā)生率為2.55%[9]，而國外文獻(xiàn)報(bào)道pSS患者并發(fā)NHL的發(fā)生率為7.5%[10]。目前，為何部分pSS患者病程極長而沒有發(fā)展至淋巴瘤，而部分pSS患者卻極快發(fā)展為淋巴瘤一直困擾著臨床醫(yī)生。

已有研究表明，NHL的發(fā)生是由于單個(gè)細(xì)胞中發(fā)生多基因病變的進(jìn)行性累積而成，最常見的基因改變類型是染色體易位，可見于>90%的NHL中，染色體易位導(dǎo)致一些癌基因發(fā)生重排，在NHL的發(fā)病機(jī)制上可能起重要作用[11]。Hans等[12]在進(jìn)行淋巴瘤分子分類的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，位于人類染色體的3q27的BCL-6基因異常與DLBCL發(fā)生及預(yù)后關(guān)系密切。Tibiletti等[13]的研究亦發(fā)現(xiàn)，BCL-6基因斷裂重排是NHL最常見、特征性的染色體改變，主要存在于B細(xì)胞性NHL中的DLBCL和濾泡性淋巴瘤（FL）中，其重排的發(fā)生率分別占30%～40%和6%～14%，由此可見，BCL-6是與NHL特別是與DLBCL和FL關(guān)系密切的基因。

本研究利用FISH技術(shù)對(duì)4組研究對(duì)象唇腺組織BCL-6基因的重排情況進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，16例pSS合并NHL患者唇腺組織BCL-6基因重排發(fā)生率為56.2%（9/16），顯著高于pSS未并發(fā)NHL（20.0%）及健康人群（5.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在NHL未并發(fā)pSS組中BCL-6基因重排的發(fā)生率為50.0%（10/20），與pSS合并NHL組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示BCL-6基因重排與pSS并發(fā)NHL高度相關(guān)。國內(nèi)同類研究表明，約60%的DLBCL病例有BCL-6基因重排，且其中的大多數(shù)均可見BCL-6蛋白過表達(dá)，提示BCL-6基因重排導(dǎo)致的BCL-6蛋白表達(dá)上調(diào)參與了部分DLBCL的發(fā)病過程[14]。研究發(fā)現(xiàn)，BCL-6蛋白在pSS合并NHL患者中的陽性率高達(dá)81.8%，顯著高于健康對(duì)照組和pSS患者[15]，與本研究結(jié)果相符。

總之，研究BCL-6基因的異常對(duì)NHL發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)、臨床預(yù)后的判斷以及治療的監(jiān)控等都具有重要的價(jià)值。BCL-6基因重排與pSS患者并發(fā)NHL密切相關(guān)，BCL-6基因重排可作為預(yù)測(cè)pSS并發(fā)NHL的生物學(xué)參考指標(biāo)之一。由于本研究僅是對(duì)pSS并發(fā)NHL患者唇腺組織BCL-6基因的重排進(jìn)行單中心的初步探討，病例樣本量少，尚需開展多中心、大樣本、前瞻性臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ekstrm Smedby K，Vajdic CM，F(xiàn)alster M，et al.Autoimmune disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma subtypes：a pooled analysis within the InterLymph Consortium[J].Blood，2008，111（8）：4029-4038.

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[15] 莫漢有，周潤華，王曉桃，等.干燥綜合征患者唇腺p53、bcl-6及PCNA表達(dá)與其發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的相關(guān)性研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2006，35（21）：1954-1956.

（收稿日期：2014-10-30 本文編輯：李亞聰）

已有研究表明，NHL的發(fā)生是由于單個(gè)細(xì)胞中發(fā)生多基因病變的進(jìn)行性累積而成，最常見的基因改變類型是染色體易位，可見于>90%的NHL中，染色體易位導(dǎo)致一些癌基因發(fā)生重排，在NHL的發(fā)病機(jī)制上可能起重要作用[11]。Hans等[12]在進(jìn)行淋巴瘤分子分類的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，位于人類染色體的3q27的BCL-6基因異常與DLBCL發(fā)生及預(yù)后關(guān)系密切。Tibiletti等[13]的研究亦發(fā)現(xiàn)，BCL-6基因斷裂重排是NHL最常見、特征性的染色體改變，主要存在于B細(xì)胞性NHL中的DLBCL和濾泡性淋巴瘤（FL）中，其重排的發(fā)生率分別占30%～40%和6%～14%，由此可見，BCL-6是與NHL特別是與DLBCL和FL關(guān)系密切的基因。

本研究利用FISH技術(shù)對(duì)4組研究對(duì)象唇腺組織BCL-6基因的重排情況進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，16例pSS合并NHL患者唇腺組織BCL-6基因重排發(fā)生率為56.2%（9/16），顯著高于pSS未并發(fā)NHL（20.0%）及健康人群（5.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在NHL未并發(fā)pSS組中BCL-6基因重排的發(fā)生率為50.0%（10/20），與pSS合并NHL組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示BCL-6基因重排與pSS并發(fā)NHL高度相關(guān)。國內(nèi)同類研究表明，約60%的DLBCL病例有BCL-6基因重排，且其中的大多數(shù)均可見BCL-6蛋白過表達(dá)，提示BCL-6基因重排導(dǎo)致的BCL-6蛋白表達(dá)上調(diào)參與了部分DLBCL的發(fā)病過程[14]。研究發(fā)現(xiàn)，BCL-6蛋白在pSS合并NHL患者中的陽性率高達(dá)81.8%，顯著高于健康對(duì)照組和pSS患者[15]，與本研究結(jié)果相符。

總之，研究BCL-6基因的異常對(duì)NHL發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)、臨床預(yù)后的判斷以及治療的監(jiān)控等都具有重要的價(jià)值。BCL-6基因重排與pSS患者并發(fā)NHL密切相關(guān)，BCL-6基因重排可作為預(yù)測(cè)pSS并發(fā)NHL的生物學(xué)參考指標(biāo)之一。由于本研究僅是對(duì)pSS并發(fā)NHL患者唇腺組織BCL-6基因的重排進(jìn)行單中心的初步探討，病例樣本量少，尚需開展多中心、大樣本、前瞻性臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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[13] Tibiletti MG，Martin V，Bernasconi B，et al.BCL2，BCL6，MYC，MALT1，and BCL10 rearrangements in nodal diffuse large B-cell lymphomas：a multicenter evaluation of a new set of fluorescent in situ hybridization probes and correlation with clinical outcome[J].Hum Pathol，2009，40（5）：645-652.

[14] 徐方平，劉艷輝，駱新蘭，等.彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤各分子亞型中的bcl-6基因重排與蛋白表達(dá)的臨床意義[J].中華病理學(xué)雜志，2008，37（6）：371-376.

[15] 莫漢有，周潤華，王曉桃，等.干燥綜合征患者唇腺p53、bcl-6及PCNA表達(dá)與其發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的相關(guān)性研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2006，35（21）：1954-1956.

（收稿日期：2014-10-30 本文編輯：李亞聰）

已有研究表明，NHL的發(fā)生是由于單個(gè)細(xì)胞中發(fā)生多基因病變的進(jìn)行性累積而成，最常見的基因改變類型是染色體易位，可見于>90%的NHL中，染色體易位導(dǎo)致一些癌基因發(fā)生重排，在NHL的發(fā)病機(jī)制上可能起重要作用[11]。Hans等[12]在進(jìn)行淋巴瘤分子分類的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，位于人類染色體的3q27的BCL-6基因異常與DLBCL發(fā)生及預(yù)后關(guān)系密切。Tibiletti等[13]的研究亦發(fā)現(xiàn)，BCL-6基因斷裂重排是NHL最常見、特征性的染色體改變，主要存在于B細(xì)胞性NHL中的DLBCL和濾泡性淋巴瘤（FL）中，其重排的發(fā)生率分別占30%～40%和6%～14%，由此可見，BCL-6是與NHL特別是與DLBCL和FL關(guān)系密切的基因。

本研究利用FISH技術(shù)對(duì)4組研究對(duì)象唇腺組織BCL-6基因的重排情況進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，16例pSS合并NHL患者唇腺組織BCL-6基因重排發(fā)生率為56.2%（9/16），顯著高于pSS未并發(fā)NHL（20.0%）及健康人群（5.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在NHL未并發(fā)pSS組中BCL-6基因重排的發(fā)生率為50.0%（10/20），與pSS合并NHL組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示BCL-6基因重排與pSS并發(fā)NHL高度相關(guān)。國內(nèi)同類研究表明，約60%的DLBCL病例有BCL-6基因重排，且其中的大多數(shù)均可見BCL-6蛋白過表達(dá)，提示BCL-6基因重排導(dǎo)致的BCL-6蛋白表達(dá)上調(diào)參與了部分DLBCL的發(fā)病過程[14]。研究發(fā)現(xiàn)，BCL-6蛋白在pSS合并NHL患者中的陽性率高達(dá)81.8%，顯著高于健康對(duì)照組和pSS患者[15]，與本研究結(jié)果相符。

總之，研究BCL-6基因的異常對(duì)NHL發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)、臨床預(yù)后的判斷以及治療的監(jiān)控等都具有重要的價(jià)值。BCL-6基因重排與pSS患者并發(fā)NHL密切相關(guān)，BCL-6基因重排可作為預(yù)測(cè)pSS并發(fā)NHL的生物學(xué)參考指標(biāo)之一。由于本研究僅是對(duì)pSS并發(fā)NHL患者唇腺組織BCL-6基因的重排進(jìn)行單中心的初步探討，病例樣本量少，尚需開展多中心、大樣本、前瞻性臨床研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2014-10-30 本文編輯：李亞聰）