劉廣潮 曾娜 賴福豐

抗利尿激素不適當分泌綜合征(SIADH) 是指由于多種原因引起的內(nèi)源性抗利尿激素(ADH)分泌異常增多，血漿ADH濃度相對于體液滲透壓而言呈不適當?shù)母咚?，從而導致水潴留、尿排鈉增多以及稀釋性低鈉血癥等有關臨床表現(xiàn)的一組綜合征。SIADH于1957年首先由Schwartz等報道。SIADH起病隱匿,好發(fā)于老年人,多繼發(fā)于各種腫瘤、顱腦疾病、胸肺疾病，但是長期服用氫氯噻嗪引起SIADH比較少見。本文報道1例長期服用氫氯噻嗪引起SIADH患者的診療過程，以供臨床參考。

病例資料

一、主訴及病史

患者女，69歲，退休在家人員，因“頭暈伴乏力、少尿3 d，加重1 d”于2013年11月13日于我院就診?；颊呷朐呵? d無明顯誘因出現(xiàn)頭暈不適，雙下肢輕度乏力，伴嘔吐胃內(nèi)容物，每日達十余次，一進食即出現(xiàn)嘔吐，每日飲水約500 ml，常有口干感覺，小便每日兩次，每次約200 ml。入院當日由于起床后頭暈及肢體乏力較前明顯加重，無法站立而跌倒在地，當時無明顯一側肢體偏癱，無失語，無意識改變，二便未解，無畏寒、發(fā)熱，無胸悶心悸。呼120接回我院。患者十余年曾于廣州市某醫(yī)院門診診斷為“高血壓病”，近一年規(guī)律服用“氨氯地平5 mg/d，氫氯噻嗪25 mg/d”；既往有糖尿病病史3年，長期皮下注射諾和靈30R：12 U(早餐前30 min)、10 U(晚餐前30 min)，血糖空腹控制在8.0～9.0 mmol/L。家族史無特殊。

二、體格檢查

體溫36.5℃，脈搏69次/分，呼吸20次/分，血壓133/76 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，身高152 cm，體質量55 kg，BMI 23.8 kg/m2。神志、言語清晰，疲倦，反應稍遲鈍，皮膚彈性中等，無脫水，眼眶無凹陷?？诖綗o紫紺干裂，伸舌居中，雙肺呼吸音清，心界左下稍擴大，心率69次/分，律齊，未及雜音，腹軟，無壓痛，四肢肌力Ⅳ級，肌張力正常，四肢無浮腫。

三、實驗室及輔助檢查

各時間段抽血查生化結果(見表1)。尿常規(guī)：尿鈉 50 mmol/L，治療后復查尿鈉 18 mmol/L(參考值≤20 mmol/L)，血鈉140.3 mmol/L。凝血四項、心肌酶、尿酸正常。肝功能：總蛋白 59.3 g/L，總膽紅素 26.4 μmol/L，間接膽紅素 22.7 μmol/L，余正常。血脂：總膽固醇 5.02 mmol/l，LDL 2.38 mmol/l。GHbA1c10.5%，空腹C肽1.19 ng/ml。FT32.61 pmol/L(參考值3.10～6.08 pmol/L)，F(xiàn)T421.32 pmol/L(參考值12.00～22.00 pmol/L)，TSH 1.560 μIU/ml(參考值0.270～4.200 μIU/ml)。07:00皮質醇406 nmol/L(參考值138～690 nmol/L)，ACTH 4.93 pmol/L(參考值≤10.21 pmol/L)。X線胸片示心影增大，主動脈硬化。頭顱CT示雙側腔隙性腦梗塞(陳舊性)。

表1 1例SIADH患者各時間段抽血查生化結果

四、治 療

結合患者病史特點和檢查結果，入院診斷考慮為“SIADH，原發(fā)性高血壓病3級(高危組)，2型糖尿病，雙側腔隙性腦梗塞(陳舊性)”，主要治療措施為：①停用氫氯噻嗪，并繼續(xù)口服氨氯地平10 mg/d；②限水、利尿，24 h入量為800～1 000 ml，呋塞米20 mg靜脈注射，一日兩次，靜脈滴注3%氯化鈉溶液，滴速每小時1～2 ml/kg。經(jīng)停藥、限水、利尿、補充濃鈉等治療后，血清鈉逐步上升，患者精神狀態(tài)較前明顯好轉，無頭暈頭痛，無口干，無腹脹等不適，活動正常，無偏癱，入院后第4日復查血鈉為：135.4 mmol/L，血漿滲透壓為：289.58 mmol/L(見表1)。患者出院后繼續(xù)服用氨氯地平10 mg/d，多次復診無訴頭暈及肢體乏力，多次復查離子四項血鈉濃度均在正常范圍內(nèi)。最后診斷：SIADH，原發(fā)性高血壓病3級(高危組)，2型糖尿病，雙側腔隙性腦梗塞(陳舊性)。

討 論

SIADH多見的病因首先為惡性腫瘤，其次應除外中樞系統(tǒng)疾病、肺部感染等因素等引起[1]。目前公認的SIADH診斷主要依據(jù)：①血清鈉降低 (常低于130 mmol/L)；②尿鈉增高常超過30 mmol/L；③血漿滲透壓降低(常低于275 mOsm/kg H2O)；④尿滲透壓>100 mOsm/kg H2O,可高于血漿滲透壓；⑤無低血容量臨床表現(xiàn)(血尿素、肌酐、尿酸下降)；⑥除外甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能減退、利尿劑使用等原因[2]。

根據(jù)病史，此患者有長期服用氫氯噻嗪病史，查體無脫水及浮腫，檢查結果提示血清鈉107.0 mmol/L，尿鈉50mmol/L，血漿滲透壓240.84 mOsm/L。腎功能、腎上腺皮質功能及甲狀腺功能均正常。該患者經(jīng)過限水、補鈉治療并停用氫氯噻嗪，患者血鈉恢復正常，雖然不能直接測血漿ADH的濃度，但本例患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結果與上述標準完全相符，考慮SIADH可能性比較大。

SIADH需要與以下幾類導致低鈉血癥的疾病相鑒別：①腎失鈉所致低鈉血癥特別是腎上腺皮質功能減退癥、失鹽性腎病、醛固酮減少癥、 Fmconi 綜合征等，患者既往無腎病病史，目前腎功能、腎上腺功能正常，因此可以排除。②胃腸消化液喪失而致低鈉血癥，該類患者尿鈉常低于30 mmol/L，因此不考慮胃腸掉失液體導致低鈉血癥。③甲狀腺功能減退癥有時也可出現(xiàn)低鈉血癥，該患者甲狀腺功能檢查正常，可以排除。④頑固性心力衰竭、晚期肝硬化伴腹水或腎病綜合征等可出現(xiàn)稀釋性低鈉血癥，患者沒有相應的原發(fā)病，可以排除。⑤精神性煩渴由于飲水過多，也可引起低鈉血癥與血漿滲透壓降低，但尿滲透壓明顯降低，易與 SIADH 鑒別。⑥腦性鹽耗綜合征，患者無顱腦外傷病史，不難排除。

進一步研究發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪引起SIADH的原因主要是該藥物通過抑制遠曲小管Na+-Cl-協(xié)同運轉蛋白活性，抑制Na+和Cl-重吸收，引起Na+和Cl-及水流失，刺激ADH分泌增加[3]。ADH改變遠曲小管和集合管上皮細胞對水的通透性，從而影響水的重吸收；ADH增加髓袢升支粗段對NaCl的主動吸收和內(nèi)髓部集合管對尿素的通透性，利于尿液濃縮。ADH與遠曲小管和集合管上皮細胞管周膜上的V2受體結合后，激活膜內(nèi)的腺甘酸環(huán)化酶，使上皮細胞中cAMP的生成增加；cAMP生成增加激活上皮細胞中的蛋白激酶A，蛋白激酶A使膜蛋白磷酸化，使位于管腔膜附近的含有水通道的小泡鑲嵌在管腔膜上，改變細胞膜的結構，增加管腔膜上的水通道，從而增加水的通透性，基側膜則對水可自由通過，因此，水通過管腔膜進入細胞后自由通過基側膜進入毛細血管而被重吸收，水重吸收增加，干擾腎臟尿液稀釋功能，降低游離水的清除[4]。此時患者鈉流失，水重吸收增加進一步導致低鈉血癥。由于患者患有SIADH，ADH分泌完全不受滲透壓或非滲透壓所調節(jié)，約1/5患者血漿低270 mOsm/L時ADH仍持續(xù)分泌(ADH滲漏)，導致細胞外液進一步低鈉低滲。

藥物引起的SIADH治療原則主要為：(1)停藥后 SIADH 可迅速消失；(2)糾正水負荷過多和低鈉血癥：①對于一般輕度的SIADH，嚴格限制水攝入(每日給水約800～1 000 ml)，即可使癥狀消除；②已有嚴重水中毒癥狀時，可使用呋塞米或依他尼酸，同時可靜脈滴注3%氯化鈉溶液，一般血鈉初步回升至125 mmol/L 左右，患者病情改善，即停止高滲鹽水滴注；③20%甘露醇250 ml，每4～6 h一次，利于水份排出，可酌情應用；(3)ADH分泌抑制和(或)活性拮抗藥物(去甲金霉素) 可拮抗ADH作用于腎小管上皮細胞受體中腺苷酸環(huán)化酶的作用，抑制腎小管重吸收水分，該藥可引起氮質血癥，但停藥后即可消失，對限制水分難以控制者，可采用本藥治療[5-6]。

氫氯噻嗪作為原發(fā)性高血壓一線治療藥物已經(jīng)有50余年，因其降壓效果好及價格適宜，目前仍被許多鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院當做一線控制血壓藥物，同時也被許多農(nóng)村高血壓病患者所青睞。目前報道因長期服用氫氯噻嗪引起SIADH的病例較少，本文通過討論此病例進一步使廣大醫(yī)務工作者，特別是長期在一線工作的鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院醫(yī)務人員，加深我們對此類病例的認識。

[1] Decaux G. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone(SIADH). Semin Nephrol,2009,29:239-256.

[2] 葛均波，徐永健. 內(nèi)科學. 8版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：680-682.

[3] 楊寶峰，蘇定馮.藥理學.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：232-235.

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[5] 岑晶，顧鋒.抗利尿激素不適當綜合征臨床診治.中國實用內(nèi)科雜志，2013，7：501-503.

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