張曦 金歐 黃紅月 侯成成 古潔若

狼瘡腎炎(LN)是一種常見的自身免疫性疾病，患者多數(shù)為育齡女性。LN病因至今未明，患者體內(nèi)產(chǎn)生大量針對(duì)自身抗原的自身抗體，抗體直接作用于腎臟組織或形成循環(huán)抗原-抗體免疫復(fù)合物在腎臟組織中沉積引發(fā)炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致組織損傷[1]。免疫復(fù)合物直接或間接在腎臟局部血管內(nèi)沉積，可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損害，從而影響LN患者的凝血功能。不同的病理分型的LN患者中，免疫復(fù)合物在腎臟內(nèi)沉積的部位有所不同。本研究觀察不同病理分型的LN患者的凝血功能及相關(guān)臨床指標(biāo)差異，旨在探討凝血功能容易發(fā)生改變的腎臟病理分型及影響凝血功能的臨床因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2008年12月至2012年12月在我科門診就診及住院的77例LN患者，均經(jīng)腎臟病理活組織檢查確診，且疾病診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年SLE分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。77例LN患者均來自中國(guó)華南地區(qū)，其中男11例，女66例，年齡(29.3±10.9)歲；腎臟病理分型Ⅰ型12例(16%)，Ⅱ型12例(16%)，Ⅲ型4例(5%)，Ⅳ型38例(49%)，V型11例(14%)。排除合并血栓性疾病、糖尿病、慢性感染、慢性肝病、DIC、腫瘤，近期行手術(shù)治療，有重大外傷史及近3個(gè)月內(nèi)服用影響凝血功能藥物者。

二、腎臟病理分型標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2003年國(guó)際腎臟病協(xié)會(huì)(ISN)及腎臟病理學(xué)會(huì)工作組(RPS)標(biāo)準(zhǔn)，將LN分為6種類型：①Ⅰ型，即系膜輕微病變性LN，光鏡下正常，免疫熒光可見系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積；②Ⅱ型LN，即系膜增殖性性LN，系膜細(xì)胞增生伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積，免疫熒光和電鏡下看到有腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和(或)上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物的散在沉積；③Ⅲ型LN，即局灶性性LN，累及腎小球范圍小于50%，可呈局灶性、節(jié)段性或者球性的毛細(xì)血管內(nèi)或毛細(xì)血管外的腎小球腎炎，同時(shí)內(nèi)皮下有免疫復(fù)合物的局部沉積，可伴或不伴系膜區(qū)的改變；④Ⅳ型LN，即彌漫性LN，累及腎小球范圍大于50%，可呈彌漫性、節(jié)段性或者球性的毛細(xì)血管內(nèi)或毛細(xì)血管外的腎小球腎炎，同時(shí)內(nèi)皮下有免疫復(fù)合物的彌漫沉積，可伴或不伴系膜區(qū)的改變；⑤Ⅴ型LN，即膜性LN，在光鏡、免疫熒光下或電鏡下發(fā)現(xiàn)球性或節(jié)段性上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積，可伴或不伴有系膜區(qū)的改變；⑥Ⅵ型LN，即終末性硬化性LN，超過90%腎小球呈球性硬化[3]。

三、方 法

收集77例患者的凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、纖維蛋白原濃度(Fbg)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)等凝血功能指標(biāo)，和24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血清肌酐、總膽固醇、甘油三酯、LDL、白蛋白、球蛋白、補(bǔ)體C3、C4、ESR、CRP等臨床指標(biāo)，以及SLE病情活動(dòng)度(SLEDAI)，并進(jìn)行相關(guān)性分析。

四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、不同腎臟病理分型LN患者的凝血功能比較

PTA升高超過參考正常值范圍(70%～120%)28例，其中在Ⅰ～V型LN患者中分別有0、3、2、18、5例，Ⅲ～V型患者中PTA升高者比例(47%，25/53)明顯高于Ⅰ～Ⅱ型患者(13%，3/24)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.581，P<0.01)。Fbg升高超過參考正常值范圍(2.0～4.0 g/L)25例， 其中在Ⅰ～V型LN患者中分別有2、2、2、14、5例，Ⅲ～V型患者中Fbg升高者比例(40%，21/53)明顯高于Ⅰ～Ⅱ型患者(17%，4/24)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.970，P<0.05)。各組患者的PT、APTT、TT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，見表1。

表1 不同腎臟病理分型LN患者PT、APTT、TT的比較

二、不同腎臟病理分型LN患者SLEDAI評(píng)分及臨床指標(biāo)的比較

不同腎臟病理分型LN患者在除血脂外的各項(xiàng)臨床指標(biāo)及SLEDAI評(píng)分比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，見表2。

三、 不同腎臟病理分型的LN患者凝血功能與SLEDAI及臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

不同病理分型的LN患者中，其臨床指標(biāo)及SLEDAI評(píng)分均與凝血指標(biāo)無關(guān)(P均>0.05)。

表2 不同腎臟病理分型LN患者SLEDAI評(píng)分及臨床指標(biāo)比較

討 論

在SLE患者中，機(jī)體通過識(shí)別自身抗原激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖及大量自身抗體的產(chǎn)生，自身抗原進(jìn)一步與自身抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，免疫復(fù)合物在不同組織臟器內(nèi)的沉積最終造成了全身多系統(tǒng)的損害[4]。研究證實(shí)腎小球毛細(xì)血管叢受損后，血管內(nèi)皮局部的組織因子表達(dá)增多，可啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致腎小球局部纖維蛋白原的沉積[5]。免疫復(fù)合物在LN患者腎小球局部的沉積可導(dǎo)致局部血管內(nèi)皮的損傷及組織因子的高表達(dá)，高表達(dá)的組織因子可通過激活外源性凝血系統(tǒng)，最終促進(jìn)凝血酶原活化為凝血酶，凝血酶可進(jìn)一步促進(jìn)腎臟組織局部纖維蛋白原的沉積。臨床上也發(fā)現(xiàn)LN患者容易出現(xiàn)凝血、纖溶功能的紊亂，并發(fā)血栓、栓塞性疾病，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性DIC，危及患者生命[6]。

免疫復(fù)合物在不同類型LN腎臟局部的沉積部位及范圍可有不同，Ⅰ型及Ⅱ型中免疫復(fù)合物主要沉積于腎小球系膜區(qū)，Ⅲ型及Ⅳ型免疫復(fù)合物沉積于腎小球血管內(nèi)皮，Ⅴ型免疫復(fù)合物沉積于腎小球基底膜。本研究顯示，Ⅲ～V型患者中PTA、Fbg升高者比例明顯高于Ⅰ～Ⅱ型患者，各組患者的PT、APTT、TT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且凝血指標(biāo)與SLEDAI及臨床指標(biāo)并無相關(guān)性。結(jié)果提示，不同病理分型LN患者的凝血功能存在差異，而這與其臨床指標(biāo)變化無關(guān)，可能是由于Ⅲ～V型LN患者體內(nèi)的免疫復(fù)合物主要沉積于腎小球內(nèi)皮下及基底膜區(qū)，更容易損傷腎小球局部血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致局部組織因子升高，并激活凝血系統(tǒng)，最終導(dǎo)致Ⅲ～V型LN患者更容易出現(xiàn)高凝狀態(tài)。

綜上所述，病理分型Ⅲ～V型LN患者中PTA、Fbg升高者比例明顯高于Ⅰ～Ⅱ型患者，應(yīng)警惕該類患者發(fā)生血栓性疾病的可能。

[1] 許韓師，葉任高. 狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展. 新醫(yī)學(xué)，2004，35：502-504.

[2] 鄭輝，敖文，申艷，等. 狼瘡腎炎腎小球微血栓形成及其與抗凝血相關(guān)因子抗體 抗磷脂抗體的相關(guān)性研究. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2009，13：296-300.

[3] 李驚子，鄒萬忠. 狼瘡腎炎的病理組織學(xué)檢查. 新醫(yī)學(xué)，2007，38：205-206.

[4] 鐘淑萍，李學(xué)剛，何志國(guó)，等. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血小板PAC-1和CD62P表達(dá)的研究. 新醫(yī)學(xué)，2013，11：779-782.

[5] Naumnik B, Borawski J, Chyczewski L, et al. Tissue factor and its inhibitor in human non-crescentic glomerulonephritis--immunostaining vs plasma andurinary levels. Nephrol Dial Transplant, 2006, 21:3450-3457.

[6] 司力，黃穎，盧文. 狼瘡性腎炎患者凝血-抗凝血分子標(biāo)志物的檢測(cè)及其臨床意義. 血栓與止血學(xué)，2006，12:114-115.