劉洪澤 崔麗 曹月娟

充血是急性心力衰竭（AHF）患者常見臨床癥狀，有效緩解充血可縮短住院時(shí)間及改善預(yù)后，袢利尿劑（LD）是緩解這一癥狀的基石[1]。部分AHF 患者對LD 反應(yīng)不良，會(huì)增加因心力衰竭再住院和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[2]。在AHF 患者的治療中，早期準(zhǔn)確監(jiān)測LD 反應(yīng)是優(yōu)化LD 治療的關(guān)鍵。尿鈉不僅是評(píng)估LD 反應(yīng)的敏感指標(biāo)，還可協(xié)助評(píng)估AHF患者的預(yù)后[3-7]。

1 尿鈉的指標(biāo)

1.1 總尿鈉

總尿鈉即通過尿液排出的總鈉量，通常需要連續(xù)收集24 h 尿液，是測定尿鈉的金標(biāo)準(zhǔn)[7-9]。在正常情況下，腎臟排泄的鈉量通常為40～220 mmol/d[10]。鈉的攝入量高于排泄量會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外容量增加，而排泄量增加會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外液濃縮，能有效反映利尿劑最終減少的細(xì)胞外液量[11]。

1.2 尿鈉濃度

尿鈉濃度是有效循環(huán)血量狀態(tài)的間接指標(biāo)，并反映腎臟調(diào)節(jié)功能，由于其簡單易行，能反映早期LD 反應(yīng)，且與尿量及體質(zhì)量變化有很好的相關(guān)性，是臨床研究中尿鈉測定的主要指標(biāo)[12-14]。尿鈉濃度取決于尿液中游離水的量，即受腎臟水重吸收率的影響。在應(yīng)用排水利尿劑的情況下，即使每日尿量很高，尿鈉濃度也可能降低。另一方面，即使尿鈉總量很低，濃縮尿液也會(huì)增加尿鈉濃度[10]。

1.3 尿鈉排泄分?jǐn)?shù)

尿鈉排泄分?jǐn)?shù)（FENa）為從尿液中排出的鈉占腎小球?yàn)V過的鈉的百分比，去除了腎臟中水重吸收對尿鈉濃度的影響，在理論上能最準(zhǔn)確地反映腎小管對鈉處理能力，需要測量4 個(gè)指標(biāo)：尿鈉和尿肌酐濃度以及血鈉和血肌酐濃度。計(jì)算公式為FENa＝（尿鈉×血肌酐）/（血鈉×尿肌酐）[12,15]。FENa受腎小球?yàn)V過率影響較大，腎小球?yàn)V過率下降，血肌酐升高，尿肌酐下降，導(dǎo)致FENa 數(shù)值增加[13]。

2 尿鈉檢測時(shí)間

Honda 等[16]測定AHF 患者入院即刻的尿鈉濃度，尿鈉濃度下降不僅提示對LD 反應(yīng)下降，且是AHF 患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素。而另外2 項(xiàng)研究結(jié)果與之相反，入院后即刻測定的尿鈉濃度與AHF 患者預(yù)后無關(guān)[12,17]。靜脈LD 的大部分利尿作用發(fā)生在最初的幾小時(shí)內(nèi)，6～8 h 后排鈉作用恢復(fù)到基線水平[1]。通常認(rèn)為應(yīng)用LD 后前6 h為LD 誘導(dǎo)排鈉期，后18 h 為利尿后期。Cox 等[18]研究證實(shí)，應(yīng)用LD 后前6 h 的尿鈉排泄與后18 h 尿鈉排泄具有良好的正相關(guān)性。另1 項(xiàng)研究則驗(yàn)證靜脈應(yīng)用LD 后1～2 h 測得的尿鈉濃度與連續(xù)6 h 收集尿液測得尿鈉總量及尿量具有較好的相關(guān)性[3]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)心力衰竭協(xié)會(huì)關(guān)于充血性心力衰竭利尿劑使用的聲明中指出，在開始應(yīng)用LD 后2 h測量點(diǎn)尿鈉濃度，可作為階梯式利尿治療的一部分，能早期識(shí)別對LD 反應(yīng)較差的患者，及時(shí)采用增加LD 劑量和（或）腎單位序貫阻滯策略（聯(lián)合乙酰唑胺、噻嗪類利尿劑等）[19]。因此，在應(yīng)用LD 后早期測量尿鈉濃度能使臨床醫(yī)生及時(shí)調(diào)整用藥策略。

3 評(píng)估LD反應(yīng)指導(dǎo)治療

1 項(xiàng)納入52 例AHF 患者的單中心、觀察性、前瞻性隊(duì)列研究首次證實(shí)，靜脈連續(xù)輸注呋塞米至少3 h 后留取點(diǎn)尿樣本，尿鈉＜50 mmol/L 的患者的利尿反應(yīng)差，尿量及體質(zhì)量變化不明顯[13]。Galluzzo 等[14]對DRAIN 研究（晚期心力衰竭連續(xù)輸注與間歇給藥的利尿反應(yīng)）進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)有高利尿劑抵抗風(fēng)險(xiǎn)的晚期AHF 患者，靜脈應(yīng)用利尿劑后2 h 測得尿鈉≤50 mmol/L，提示對利尿劑反應(yīng)差，并且需要更多的時(shí)間將利尿劑從靜脈注射改為口服。Testani 等[3]開發(fā)了2 個(gè)方程，可通過靜脈應(yīng)用LD 后1 h 或2 h 的尿鈉濃度，精準(zhǔn)預(yù)測6 h 的排尿量及排鈉總量。1 項(xiàng)歐洲的專家共識(shí)指出，應(yīng)用LD 后2 h 采集尿液，尿鈉＜50～70 mmol/L 應(yīng)視為利尿劑抵抗，當(dāng)存在液體潴留癥狀時(shí)，需要強(qiáng)化利尿劑的應(yīng)用[19]。

靜脈應(yīng)用LD 后6 h 尿鈉較低的患者，追加LD劑量或者聯(lián)用噻嗪類利尿劑,可顯著增加AHF 患者尿鈉排泄[18]。Rao 等[20]對利鈉預(yù)測方程進(jìn)行了改良，通過靜脈應(yīng)用LD 后2 h 的尿鈉濃度，預(yù)測6 h的排鈉總量和排尿量，并指導(dǎo)對LD 反應(yīng)不良的患者LD 劑量的調(diào)整，可顯著增加AHF 患者的尿量?；谀蜮c指導(dǎo)的優(yōu)化利尿劑治療策略是否能增加LD 的反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)快速緩解充血癥狀，尚需更多臨床研究結(jié)果的證實(shí)[21-22]。

4 判斷預(yù)后

1 項(xiàng)meta 分析研究顯示，LD 治療AHF 患者時(shí)，總尿鈉和尿鈉濃度升高均與全因死亡和心力衰竭再入院的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[23]。對于伴有腎功能不全的AHF 患者，靜脈應(yīng)用LD 后早期測定尿鈉濃度,若其＜50 mmol/L，則顯著增加全因死亡及再入院風(fēng)險(xiǎn)[24]。Hodson 等[8]對ROSE-AHF研究（AHF 腎臟優(yōu)化策略評(píng)價(jià)）回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受高劑量LD 治療的AHF 患者，靜脈注射袢利尿劑后24 h 總尿鈉減低，增加了患者6 個(gè)月的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，而傳統(tǒng)的評(píng)估液體的指標(biāo)，如體質(zhì)量和尿量變化與患者的生存率無關(guān)。另1 項(xiàng)對ROSE-AHF 研究的后續(xù)分析發(fā)現(xiàn)，前24 h 總尿量中尿鈉≤60 mmol/L 會(huì)增加患者的住院時(shí)間，并且更多的患者出院時(shí)仍會(huì)存在充血癥狀[25]。Biegus 等[12]進(jìn)行的單中心前瞻性研究證實(shí)，靜脈注射呋塞米后的前6 h 尿鈉濃度未增加的AHF 患者，1 年隨訪期內(nèi)存活率較低。Singh 等[13]對52 例AHF 患者連續(xù)靜脈應(yīng)用呋塞米3 h 后留取尿樣中的尿鈉濃度進(jìn)行檢測，并隨訪患者5 個(gè)月，當(dāng)尿鈉＜50 mmol/L 時(shí)，患者全因死亡、心臟移植及因心力衰竭再次住院的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。Damman 等[7]連續(xù)入選175 例因AHF 入院的患者，經(jīng)過257 d 的隨訪發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用LD 后前6 h 測得尿鈉總量和尿鈉濃度是患者全因死亡的強(qiáng)力預(yù)測指標(biāo)。另1 項(xiàng)納入669 例AHF 患者的前瞻性觀察性研究，經(jīng)過560 d的隨訪，證實(shí)入院即刻測定的尿鈉濃度降低會(huì)增加全因死亡及心力衰竭惡化的風(fēng)險(xiǎn)[16]。近期1 項(xiàng)納入17 項(xiàng)研究的薈萃分析證實(shí)，AHF 患者使用LD后的高尿鈉排泄與尿量增加、體質(zhì)量減輕、住院時(shí)間縮短和隨訪期間死亡率降低相關(guān)[23]。

考慮到尿鈉濃度下降與AHF 患者預(yù)后不良密切相關(guān)，提高尿鈉濃度有望成為AHF 治療的目標(biāo)[19]。Ferreira 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，合并腎功能不全的AHF 患者，高劑量螺內(nèi)酯（100 mg/d）能增加患者入院后第3 天的尿鈉濃度，尿鈉＞60 mmol/L 能顯著降低患者180 d 內(nèi)心血管死亡及因AHF 再入院的風(fēng)險(xiǎn)，并且沒有增加高鉀血癥及腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。乙酰唑胺作為碳酸酐酶抑制劑，可以有效抑制近端小管對鈉的重吸收，增加尿鈉的排泄[26]。1 項(xiàng)小規(guī)模的觀察性研究表明，伴有明顯容量超負(fù)荷的AHF 患者，在袢利尿劑基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用乙酰唑胺能顯著增加尿鈉排泄，降低全因死亡及再住院的風(fēng)險(xiǎn)[27]。目前還有2 項(xiàng)正在進(jìn)行的前瞻性臨床研究，探究基于尿鈉指導(dǎo)的逐步遞進(jìn)的利尿策略，是否能改善AHF 患者的預(yù)后[21-22]。

5 機(jī)制探討

人體總血容量包括血管內(nèi)容量（有效循環(huán)血容量）和組織間液，心力衰竭時(shí)由于心功能下降，有效循環(huán)血容量降低，導(dǎo)致腎臟灌注壓下降，腎臟潴留的水和鈉首先積聚于組織間隙，隨著組織間液增加，液體向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致血漿容量增加[28]。充血主要存在于血管系統(tǒng)（血管內(nèi)充血）或間質(zhì)（組織充血），大多數(shù)患者二者兼有，LD 可以減少循環(huán)血容量，從而減輕充血，但它降低了血漿滲透壓，這可能會(huì)阻礙液體從組織向血管轉(zhuǎn)移，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)激素激活并可能使腎功能惡化[29]。尿鈉濃度低的AHF 患者，常伴有收縮壓下降，尿素氮水平升高，發(fā)生腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)更高，腎素活性、醛固酮水平、皮質(zhì)醇和多巴胺水平均較高尿鈉濃度的AHF 患者明顯升高，均提示有效循環(huán)血容量不足，神經(jīng)激素系統(tǒng)過度激活，心力衰竭較為嚴(yán)重[14,16,25]。神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活會(huì)增加腎臟對鈉的重吸收，因此，尿鈉濃度為了解有效循環(huán)血容量提供了信息，較低的尿鈉濃度通常反映有效循環(huán)血容量不足的情況下，腎臟對鈉的潴留作用增強(qiáng)。Cox 等[18]發(fā)現(xiàn)，對于LD 反應(yīng)不佳的AHF 患者，增加LD 計(jì)量或聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類利尿劑可顯著增加前6 h 的排鈉量，然而后18 h 尿鈉又回到基線水平，基線狀態(tài)腎臟對鈉的重吸收程度是LD 反應(yīng)的決定性因素，而有效循環(huán)血容量可能是基線狀態(tài)腎臟對鈉重吸收程度的決定性因素。目前的研究均未對充血的類型進(jìn)行分類，尿鈉濃度低的AHF 患者很有可能是組織充血較血管內(nèi)充血更重[24]。

6 尿鈉監(jiān)測的注意事項(xiàng)

雖然尿鈉可能與神經(jīng)激素激活和AHF 嚴(yán)重程度相關(guān)，但會(huì)受其他因素的影響。LD 會(huì)暫時(shí)增加尿鈉排泄，但隨著有效循環(huán)血容量的下降，神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，促進(jìn)腎臟的鈉潴留，尿鈉濃度逐漸降低[9]。導(dǎo)致尿量減少（如非滲透壓性抗利尿激素釋放、液體攝入減少和急性腎損傷）或尿量增加的因素（利尿劑和過量攝入鹽和水）均可能導(dǎo)致尿鈉測量值的波動(dòng)[30]。因此，為了能準(zhǔn)確解釋尿鈉濃度，必須了解正在使用的利尿劑的劑量和類型，留取尿樣與利尿劑給藥的時(shí)間關(guān)系以及應(yīng)用利尿劑前后尿鈉濃度的改變。

7 小結(jié)

尿鈉評(píng)估作為一種簡單便捷的方法，為早期準(zhǔn)確個(gè)體化評(píng)估、優(yōu)化利尿治療提供了依據(jù)，并可能反映AHF 的嚴(yán)重程度，判斷患者預(yù)后。然而，目前的證據(jù)大部分來自小型臨床觀察性研究，提高患者尿鈉可能會(huì)改善AHF 患者的預(yù)后，但證據(jù)不足，尚需大規(guī)模前瞻性試驗(yàn)證據(jù)的支持。