孫雪烽 李建超 吳海波 白世茹 張麗娜 杜榮品

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的升高是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┑闹匾ｋU(xiǎn)因素，是急性心肌梗死（AMI）的發(fā)病基礎(chǔ)[1-3]。目前調(diào)節(jié)血脂的主要藥物為他汀類和膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）[4]，但部分患者服用他汀類藥物后LDL-C 不僅未得到控制，反而出現(xiàn)了肌痛、疲勞和虛弱等不良反應(yīng)，導(dǎo)致他汀類藥物的應(yīng)用受到限制[5-6]。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）能夠結(jié)合并抑制低密度脂蛋白受體（LDL-R）再循環(huán)，使LDL-C 的降解減少，體內(nèi)循環(huán)中LDL-C 的水平升高[7]。PCSK9 抑制劑可以抑制PCSK9 的上述作用，加速LDL-C 的清除，調(diào)節(jié)血脂水平[5,8]，從而在冠心病的防治中起到關(guān)鍵作用。

1 PCSK9和PCSK9抑制劑的介紹

PC 蛋白家族是9 種存在于人體內(nèi)的絲氨酸蛋白酶，PCSK9 便是其中之一[9-10]。PCSK9 由前域、催化域和結(jié)構(gòu)域組成，前域與催化域間由氫鍵連接。其在肝、腎和腸道細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成酶原之后，能夠在翻譯和切除殘基1～3 后進(jìn)行自我催化作用的同時(shí)，裂解谷氨酰胺（Gln）152 和絲氨酸（Ser）153 之間的共價(jià)鍵[11-12]。經(jīng)過(guò)上述過(guò)程后，前域能夠在空間結(jié)構(gòu)上阻礙底物與相應(yīng)位點(diǎn)的結(jié)合，從而使成熟蛋白質(zhì)失去催化活性，產(chǎn)生抑制LDL-R 再循環(huán)的作用[13]。

PCSK9 通過(guò)調(diào)節(jié)LDL-R 而影響血液中LDL-C的水平[14]，當(dāng)膽固醇耗竭或合成受到抑制時(shí)，PCSK9 啟動(dòng)子便通過(guò)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過(guò)程而發(fā)揮作用[15]。具體機(jī)制如下：PCSK9 的第二個(gè)轉(zhuǎn)錄因子是肝細(xì)胞核因子1α（HNF1α），HNF1α 可以與表皮生長(zhǎng)因子樣重復(fù)同源域A 相互結(jié)合，進(jìn)而在PCSK9 的催化域上進(jìn)行催化[7-9,15-16]。這種催化使得溶酶體中的LDL-R 降解增多，抑制LDL-R 再循環(huán)和細(xì)胞對(duì)LDL-C 的吸收，從而增加了血液中LDL-C 水平。因此，PCSK9 能夠作為調(diào)節(jié)LDL-C 代謝的新靶點(diǎn)。

有研究指出PCSK9 通過(guò)多種途徑對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊產(chǎn)生不利影響，其中包括促進(jìn)LDL-C 氧化和斑塊成分的修飾[17]，影響冠狀斑塊中壞死核心組織、影響內(nèi)皮功能障礙和薄型血管瘤破裂[18]。另外，PCSK9 抗體可通過(guò)減少巨噬細(xì)胞和動(dòng)脈斑塊壞死核心含量以及增加單核細(xì)胞募集，穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊，參與AMI 炎性反應(yīng)[19]。

PCSK9 抑制劑有阿利西尤單抗（Alirocumab）、依洛尤單抗（Evolocumab）和英克西蘭（Inclisiran）。阿利西尤單抗和依洛尤單抗是全新上市的PCSK9單克隆抗體[20]。依洛尤單抗是人單克隆免疫球蛋白G2，相對(duì)分子質(zhì)量為142 000；阿利西尤單抗是一種全人源IgG1 單克隆抗體[8]；英克西蘭是人工合成的小干擾RNA 分子。目前，尚無(wú)關(guān)于這3 種藥物導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道，但仍需進(jìn)一步觀察評(píng)估[21]。

2 PCSK9在AMI中的作用和表達(dá)

有研究發(fā)現(xiàn)，AMI 患者血漿中PCSK9 水平升高，在大鼠AMI 模型中也觀察到該現(xiàn)象[22]。Ferri等[23]研究表明，PCSK9敲除小鼠因頸動(dòng)脈周圍放置頸圈而免受內(nèi)膜形成的影響，因此，血管平滑肌細(xì)胞衍生的PCSK9 可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。另1 項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)將小鼠左冠狀動(dòng)脈閉塞后，梗死區(qū)域高表達(dá)PCSK9 和自噬信號(hào)，且AMI 后1～7 d 去世的患者尸檢心臟切片中的PCSK9 和自噬信號(hào)也升高。隨后研究者使用不同的PCSK9 抑制劑預(yù)處理野生型小鼠和PCSK9基因缺乏型小鼠，發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)域高表達(dá)的PCSK9 和自噬信號(hào)降低[24]。此外，在缺氧期間用重組PCSK9和PCSK9 小干擾RNA處理心肌細(xì)胞可使自噬信號(hào)顯著降低，心肌梗死面積減少，心臟功能改善。因此，PCSK9 在AMI 梗死區(qū)中表達(dá)上調(diào)，并反映了心肌梗死面積、心功能和自噬的發(fā)展情況。

有研究分析并比較了281 例性別不同AMI 患者血漿PCSK9 水平的差異，隨訪1 年并記錄主要不良心血管事件（MACE）。主要臨床結(jié)局為心臟死亡、腦卒中、復(fù)發(fā)性AMI 和靶血管血運(yùn)重建。結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性AMI 患者的PCSK9 水平和1 年MACE 均高于男性，但PCSK9 水平與MACE 的相關(guān)性不強(qiáng)[25]。

1 項(xiàng)前瞻性研究測(cè)定40 例首次接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）的患者在發(fā)病后1 周和6 個(gè)月時(shí)的心臟磁共振成像（MCR）和血漿PCSK9 水平，結(jié)果顯示PCSK9 水平與6 個(gè)月時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）呈負(fù)相關(guān)。6 個(gè)月時(shí)LVEF＜50%的患者PCSK9 的平均值顯著高于LVEF 正常的患者。調(diào)整多變量后，循環(huán)中PCSK9 水平仍然較高，且與6 個(gè)月時(shí)的LVEF 呈負(fù)相關(guān)[26]。因此，在首次接受PCI 治療且射血分?jǐn)?shù)降低的ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，高PCSK9 水平與6 個(gè)月時(shí)較低的LVEF 相關(guān)。

此外，1 項(xiàng)納入了272 例非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的前瞻性觀察性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清PCSK9 水平與血小板體積、D-二聚體和高敏C 反應(yīng)蛋白相關(guān)，這表明高PCSK9 水平可能通過(guò)促進(jìn)炎性反應(yīng)和高凝狀態(tài)，增加NSTEMI 患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[27]。血漿中高PCSK9 水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)NSTEMI 患者1 年后MACE 事件，全球急性冠脈綜合征注冊(cè)（GRACE）評(píng)分高風(fēng)險(xiǎn)的患者PCSK9 水平與發(fā)生MACE 事件的相關(guān)性更強(qiáng)。

3 PCSK9抑制劑在AMI中的應(yīng)用

3.1 PCSK9抑制劑對(duì)AMI的療效

患者發(fā)生AMI 后1 年內(nèi)都處于MACE 事件的高發(fā)期，老年患者的風(fēng)險(xiǎn)則更高[28]，PCSK9 抑制劑結(jié)合傳統(tǒng)療法可使患者的LDL-C 水平遠(yuǎn)低于目標(biāo)值，且目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的安全問(wèn)題。盡管如此，PCSK9 抑制劑治療后并沒(méi)有顯示AMI 患者炎性標(biāo)志物明顯下降。

1 項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中納入了308 例AMI（STEMI 或NSTEMI）伴有LDL-C 升高的患者，先進(jìn)行4 周阿托伐他汀的基礎(chǔ)治療，再隨機(jī)分配到安慰劑組和皮下注射依洛尤單抗的試驗(yàn)組。第8 周隨訪時(shí)，試驗(yàn)組的平均LDL-C 水平從3.61 mmol/L 降至0.79 mmol/L，而安慰劑組僅從3.42 mmol/L 降至2.06 mmol/L。試驗(yàn)組95.7%的患者LDL-C 值低于1.8 mmol/L[29]。

在ODYSSEY OUTCOMES 試驗(yàn)中研究者對(duì)18 924 例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者進(jìn)行隨機(jī)分組并隨訪2.8 年，這些患者在最大耐受他汀類藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行分組，試驗(yàn)組皮下注射阿利西尤單抗，對(duì)照組皮下注射安慰劑，主要終點(diǎn)事件為因冠心病死亡、發(fā)生非致命性心肌梗死、出現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛以及缺血性腦卒中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組主要終點(diǎn)事件的首次發(fā)生率比對(duì)照組減少了15%，全因死亡率也有所下降[30]。此后，Bruckert 等[31]匯總了9 項(xiàng)ODYSSEY Ⅲ期臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)阿利西尤單抗能夠使AMI 患者的LDL-C 和其他致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)/脂蛋白達(dá)到二級(jí)預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)，療效和安全性較好。

McKinley 等[32]分析了2015 年7 月至2018 年12 月1 705 例年齡＞21 歲發(fā)生AMI 后使用PCSK9 抑制劑的患者，患者分別于出院后0～89 d、90～179 d 和180～365 d 使用PCSK9 抑制劑，結(jié)果顯示3 組不同時(shí)間開始使用PCSK9 抑制劑的患者比例為42.0%、25.0%和33.0%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)使用PCSK9 抑制劑前分別有8.0%、10.5%和12.5%的患者在治療AMI 出院后90、180 和 365 d 發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病事件。由此可見(jiàn)早期服用PCSK9 抑制劑可預(yù)防AMI 患者心血管不良事件的發(fā)生。

Lou 等[33]采用協(xié)變量為年齡、性別、入院血壓和血脂譜的傾向評(píng)分匹配對(duì)入組的7 556 例AMI 患者進(jìn)行篩選，之后分組匹配患者服用他汀類藥物＋PCSK9 抑制劑、他汀類藥物、他汀類藥物＋依折麥布，他汀類藥物＋依折麥布＋PCSK9 抑制劑。3個(gè)月后隨訪結(jié)果顯示，加入PCSK9 抑制劑組的患者比其他組LDL-C 達(dá)標(biāo)率升高，再入院率降低，但PCSK9 抑制劑降低MACE 的遠(yuǎn)期療效以及具體機(jī)制還有待探索。

3.2 PCSK9抑制劑的安全性和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

近年來(lái)PCSK9 抑制劑的安全性和用藥風(fēng)險(xiǎn)受到了較大的關(guān)注，但關(guān)于此方面的試驗(yàn)研究仍然捉襟見(jiàn)肘。Ma 等[34]對(duì)46 項(xiàng)研究的283 867 例受試者分別使用以下7 種干預(yù)措施進(jìn)行降脂藥物安全性和風(fēng)險(xiǎn)性的meta 分析：PCSK9 抑制劑＋高強(qiáng)度他汀類藥物（HT）；PCSK9 抑制劑＋中強(qiáng)度他汀類藥物（MT）；依折麥布＋HT；依折麥布＋MT；HT；MT；低強(qiáng)度他汀類藥物。結(jié)果顯示高強(qiáng)度的降脂治療（PCSK9 抑制劑＋HT）較低強(qiáng)度的降脂治療能夠大大降低心血管病死率（RR＝0.89，95%CI：0.86～0.92）和全因死亡率（RR＝0.91，95%CI：0.88～0.95）。然而，現(xiàn)有研究均未明確證實(shí)PCSK9 抑制劑對(duì)于降低病死率的益處。

Schmidt 等[35]對(duì)18 項(xiàng)阿利西尤單抗的研究和6 項(xiàng)依洛尤單抗的研究進(jìn)行了藥物安全性和風(fēng)險(xiǎn)性的分析，受試者為60 997 例使用他汀藥物無(wú)法有效控制血脂或者對(duì)他汀類藥物不耐受的患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與他汀類藥物相比，PCSK9 抑制劑的證據(jù)級(jí)別較弱，且關(guān)于PCSK9 抑制劑是否存在用藥風(fēng)險(xiǎn)或其他潛在風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)非常有限。目前尚不清楚是否可以將PCSK9 抑制劑作為他汀類藥物的替代療法。

3.3 PCSK9抑制劑的指南推薦

2018 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)膽固醇管理指南建議，對(duì)已接受最大耐受劑量他汀類藥物治療的極高?；颊邞?yīng)進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療[36]。2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)血脂異?；颊吖芾碇改现赋觯诎l(fā)生過(guò)AMI的患者應(yīng)通過(guò)改變生活方式和使用他汀藥物將LDL-C 的水平降至1.4 mmol/L 以下（Ⅰ類A 級(jí)）。若1.0～1.5 個(gè)月后LDL-C 仍未降至1.8 mmol/L 以下，則應(yīng)加用PCSK9 抑制劑（Ⅰ類A 級(jí)）或者依折麥布（Ⅰ類B 級(jí)）[37]。在之前的指南中，對(duì)于單獨(dú)使用他汀類藥物血脂未達(dá)標(biāo)的患者，使用膽固醇吸收抑制劑和PCSK9 抑制劑的證據(jù)和推薦等級(jí)不高（分別為Ⅱa 類B 級(jí)和Ⅱb 類C 級(jí)）[38]。

4 展望

PCSK9 抑制劑已在我國(guó)上市，2022 年1 月依洛尤單抗納入基本醫(yī)療保險(xiǎn)范圍，然而，有報(bào)道稱使用PCSK9 抑制劑偶爾會(huì)出現(xiàn)LDL-C 過(guò)低和PCSK9 抑制劑低反應(yīng)性，值得注意的是，PCSK9 抑制劑的耐藥與停用降脂藥物相關(guān)[39]。關(guān)于PCSK9抑制劑耐藥等方面的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。