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        過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體與糖尿病心肌病

        2023-08-09 08:19:57吳勃萱萬(wàn)仁輝
        國(guó)際心血管病雜志 2023年3期
        關(guān)鍵詞:貝特激動(dòng)劑心肌細(xì)胞

        吳勃萱 萬(wàn)仁輝

        糖尿病性心肌?。―CM)是指糖尿病患者在沒(méi)有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和瓣膜性心臟病的情況下發(fā)生心室功能障礙。糖尿病患者易發(fā)心力衰竭,且此風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立于肥胖、高血壓、血脂異常等危險(xiǎn)因素[1],而與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)[2]。

        過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是調(diào)節(jié)全身能量代謝的脂質(zhì)傳感器。PPAR-α 通過(guò)控制脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)、脂肪酸氧化和生酮作用,促進(jìn)機(jī)體對(duì)饑餓的適應(yīng)性反應(yīng)。PPAR-δ 調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝,并通過(guò)調(diào)節(jié)糖酵解型肌纖維到氧化型肌纖維的轉(zhuǎn)換,參與運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)。PPAR-γ 通過(guò)脂肪合成調(diào)節(jié)脂質(zhì)儲(chǔ)存、胰島素敏感性和葡萄糖代謝[3]。PPAR 與糖脂代謝和心功能障礙關(guān)系密切,提示PPAR 可能是治療DCM 的新靶點(diǎn)。降脂藥物貝特類(lèi)和噻唑烷二酮類(lèi)分別激活PPAR-α 和PPAR-γ,除了單PPAR激動(dòng)劑,目前也有雙PPAR或泛PPAR激動(dòng)劑[4]。

        1 PPAR在心臟能量代謝中的作用

        PPAR 在成人心臟中具有不同的表達(dá)水平。PPAR-α 和PPAR-δ 在心臟中的表達(dá)水平較高,與在肝臟和骨骼肌中相似,PPAR-γ 在成人心臟中的表達(dá)遠(yuǎn)低于脂肪組織[5]。脂肪酸是心臟的主要能量底物,脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到心肌細(xì)胞后,大部分在線(xiàn)粒體進(jìn)行β-氧化,其余的被酯化為三酰甘油,作為能量?jī)?chǔ)存[6]。除脂肪酸外,心臟也可以代謝葡萄糖、乳酸和酮體產(chǎn)能。不同能量物質(zhì)代謝可影響心臟的生理性生長(zhǎng)和病理性重構(gòu),PPAR 在心肌糖脂代謝和能量穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。

        心臟PPAR-α 通過(guò)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)、脂肪生成、脂肪酸氧化等調(diào)節(jié)心臟能量代謝,胎兒代謝表型的特征是高缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)和低PPAR-α 活性[7],這導(dǎo)致糖酵解相關(guān)基因的高表達(dá)和脂肪酸分解相關(guān)基因低表達(dá)。這種代謝表型提供了大量的糖酵解代謝物,用來(lái)合成核苷酸、氨基酸和脂質(zhì)等,促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖。心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體丙酮酸載體耗竭會(huì)引起早期心臟肥大[8],表明糖酵解中間產(chǎn)物丙酮酸-乳酸軸在心肌細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用。心臟HIF 和PPAR-α 在新生兒出生后幾天內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槌扇吮硇?,即心臟PPAR-α 表達(dá)增加并負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)參與脂肪酸代謝基因的表達(dá),成人表型的心臟能量代謝主要依賴(lài)于脂肪酸分解[7]。PPAR-δ 在成人心臟中同樣可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞線(xiàn)粒體脂肪酸氧化和葡萄糖氧化的平衡,PPAR-δ 信號(hào)可激活細(xì)胞脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、線(xiàn)粒體氧化和活性氧清除系統(tǒng)等。PPAR-γ 在心臟中的生理作用與心臟脂質(zhì)平衡以及三酰甘油的儲(chǔ)存有關(guān)[9]。

        2 PPAR在糖尿病心肌病中的機(jī)制研究

        高血糖、胰島素抵抗和心臟胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損是DCM 發(fā)病的危險(xiǎn)因素,與心臟能量代謝密切相關(guān)的線(xiàn)粒體功能改變,也是糖尿病患者心功能不全的影響因素[10]。DCM 在出現(xiàn)心力衰竭前心肌結(jié)構(gòu)、代謝和能量已經(jīng)發(fā)生改變。這些改變包括葡萄糖攝取降低和不受胰島素控制的脂肪酸氧化升高、心肌細(xì)胞內(nèi)脂滴積累、線(xiàn)粒體功能障礙、高能磷酸鹽水平降低、向心性左心室重構(gòu)和輕微收縮功能障礙[11]。這些心臟結(jié)構(gòu)和能量代謝的改變是糖尿病患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加的基礎(chǔ)。而PPAR 在調(diào)節(jié)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)、線(xiàn)粒體氧化和三酰甘油的合成中起重要作用,PPAR 可能是DCM 發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

        2.1 PPAR-α

        2 型糖尿病的小樣本人群研究雖然沒(méi)有觀察到心臟PPAR-α 表達(dá)水平顯著改變[12],但心肌細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)PPAR-α的小鼠表現(xiàn)出類(lèi)似DCM 的表型,即左室肥大、收縮功能障礙以及腦鈉肽表達(dá)增加,抑制PPAR-α 能阻止DCM 的發(fā)展[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,小鼠心臟PPAR-α過(guò)表達(dá)引起編碼參與脂肪酸攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化相關(guān)基因表達(dá)增加[14],導(dǎo)致心肌高脂肪酸氧化和低葡萄糖利用。此外,PPAR-α過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)脂肪酸酯化酶和親脂素的表達(dá),引起心肌細(xì)胞內(nèi)脂滴過(guò)度蓄積[14],這表明PPAR-α過(guò)表達(dá)引起脂肪酸攝取與氧化之間的不平衡。2 型糖尿病小鼠心臟中PPAR-γ-共激活因子(PGC)1β 上調(diào),并且PGC1β的敲除降低了PPAR-α的轉(zhuǎn)錄活性,同時(shí)改善了心臟代謝和功能障礙[15]。與PGC1β 具有顯著序列同源性的 PGC1α 通過(guò)改變心臟中的基因表達(dá),調(diào)節(jié)DCM 中的脂肪酸氧化和線(xiàn)粒體功能[16]。通過(guò)PGC1 調(diào)節(jié)PPAR-α 活性可能是減輕線(xiàn)粒體功能障礙、改善DCM 患者心臟功能的診療新方向。

        PPAR-α缺陷小鼠的心臟中編碼參與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化的基因表達(dá)水平較低[17],PPAR-α 的缺乏可減少游離脂肪酸代謝基因表達(dá),誘導(dǎo)心臟能量代謝從游離脂肪酸氧化向葡萄糖代謝的轉(zhuǎn)變。而三酰甘油脂肪酶缺乏引起的PPAR-α 和PPAR-δ 的共同表達(dá)降低,也會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)積累過(guò)多、心臟功能不全和心肌病[18]。PPAR-α 誘導(dǎo)心臟游離脂肪酸氧化和利用增加可能是一種代償機(jī)制,過(guò)度的脂肪酸氧化和轉(zhuǎn)運(yùn)引起了心臟功能障礙。

        2.2 PPAR-δ

        與PPAR-α 不同,PPAR-δ 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)不僅促進(jìn)游離脂肪酸的攝取和氧化,還誘導(dǎo)參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖酵解相關(guān)基因的表達(dá),這能解釋心臟PPAR-α過(guò)表達(dá)小鼠接受高脂飲食后出現(xiàn)心肌病,而PPAR-δ過(guò)表達(dá)小鼠并沒(méi)有出現(xiàn)心臟肥大或功能障礙[19]。另1 項(xiàng)研究也證實(shí),誘導(dǎo)心臟PPAR-δ表達(dá)可引起心肌脂肪酸和葡萄糖的氧化分解代謝增加,糖原含量和單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)活性降低,并在離體心臟模型中增強(qiáng)了心臟功能[20]。與之相對(duì)的是,心肌細(xì)胞特異性PPAR-δ敲除引起編碼脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化的基因下調(diào)和AMPK上調(diào),導(dǎo)致進(jìn)行性心肌脂滴積累、心臟肥大和功能障礙。PPAR-δ 促進(jìn)脂肪酸和葡萄糖代謝增加,可以改善心臟的能量供給,缺乏PPAR-δ 引起的心臟能量供給不足可能導(dǎo)致心臟肥大。

        2.3 PPAR-γ

        PPAR-γ 也在心臟糖脂代謝中發(fā)揮重要作用,在代謝綜合征患者的左心室活檢樣本中,觀察到PPAR-γ 的高表達(dá)與心肌內(nèi)脂質(zhì)積累相關(guān)[21]。雖然PPAR-γ 激動(dòng)劑增強(qiáng)心肌細(xì)胞胰島素敏感性,并改善心肌細(xì)胞葡萄糖攝取[22],但小鼠心肌細(xì)胞特異性PPAR-γ過(guò)表達(dá),可上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、脂質(zhì)攝取、合成和儲(chǔ)存相關(guān)基因的表達(dá),引起心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸、三酰甘油和糖原的儲(chǔ)存以及心臟肥大和功能障礙[23]。有趣的是,小鼠心肌細(xì)胞特異性PPAR-γ敲除也會(huì)導(dǎo)致心室收縮功能障礙和心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累[24]。在PPAR-γ過(guò)表達(dá)小鼠中,心肌PPAR-α敲除反而保護(hù)了心臟功能。這表明PPAR-γ 在心臟致病機(jī)制中的復(fù)雜作用,維持PPAR-γ 在合適的水平可能有利于改善心臟功能。

        3 與PPAR相關(guān)的藥物在DCM的中作用

        現(xiàn)有藥物中,PPAR-α 激動(dòng)劑相關(guān)藥物包括降脂藥和降糖藥,前者包括貝特類(lèi)和選擇性PPAR-α 調(diào)節(jié)劑培馬貝特,后者包括二甲雙胍和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑。PPAR-γ 激動(dòng)劑相關(guān)藥物包括噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥。糖尿病人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示,使用非諾貝特沒(méi)有明顯改善心力衰竭結(jié)局和全因死亡率[25]。由于傳統(tǒng)的貝特類(lèi)藥物對(duì)心血管死亡率和全因死亡率的中性結(jié)果,目前《中國(guó)2 型糖尿病防治指南(2020 年版)》將其列為治療糖尿病合并心血管疾病二線(xiàn)藥物[26]。培馬貝特為新型選擇性PPAR-α 調(diào)節(jié)劑,比傳統(tǒng)貝特類(lèi)藥物降低三酰甘油活性的作用[27]。另外,培馬貝特可顯著降低2 型糖尿病患者早期血糖和胰島素水平[28]。近期研究結(jié)果顯示,盡管培馬貝特降低了糖尿病患者三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇的水平,但經(jīng)培馬貝特治療后心血管事件發(fā)生率并沒(méi)有降低[29]。

        研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用部分是通過(guò)PPAR-α 途徑介導(dǎo)的,雖然二甲雙胍能改善心肌耗氧量,降低心力衰竭標(biāo)志物的表達(dá)水平[30],但二甲雙胍對(duì)糖尿病患者心血管事件的發(fā)生是中性作用。二甲雙胍在DCM 患者中的有效性和安全性目前尚無(wú)定論,需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。GLP-1受體激動(dòng)劑是一類(lèi)新型降糖藥物,研究表明,在糖尿病小鼠中GLP-1 受體激動(dòng)劑通過(guò)PPAR-α途徑改善DCM 的心臟脂毒性[31]。然而,針對(duì)糖尿病患者心血管事件結(jié)局的大型對(duì)照試驗(yàn)表明,GLP-1 受體激動(dòng)劑沒(méi)有降低糖尿病患者心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)[32]。因此,糖尿病合并心力衰竭患者的治療指南中并未將GLP-1 受體激動(dòng)劑作為首選[26]。

        噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥是PPAR-γ 激動(dòng)劑,羅格列酮由于增加了糖尿病患者心力衰竭住院和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn),而在歐洲停止生產(chǎn)和銷(xiāo)售,但吡格列酮卻被發(fā)現(xiàn)有心臟保護(hù)作用[33]。這可能與藥物對(duì)PPAR-γ 調(diào)節(jié)的程度不同有關(guān)。

        4 小結(jié)

        PPAR 調(diào)節(jié)多個(gè)器官的代謝穩(wěn)態(tài)和功能,包括肝臟、脂肪組織、腸道、骨骼肌、血管和心臟。PPAR 通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等影響心臟功能。吡格列酮的心臟保護(hù)作用提示DCM 患者PPAR 維持在合適的水平十分關(guān)鍵。針對(duì)PPAR 不同亞型的雙調(diào)節(jié)劑或多調(diào)節(jié)劑對(duì)改善DCM 患者的心臟功能可能起重要作用。

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