吳勃萱 萬仁輝

糖尿病性心肌?。―CM）是指糖尿病患者在沒有冠狀動脈粥樣硬化、高血壓和瓣膜性心臟病的情況下發(fā)生心室功能障礙。糖尿病患者易發(fā)心力衰竭，且此風(fēng)險增加獨立于肥胖、高血壓、血脂異常等危險因素[1]，而與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)[2]。

過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是調(diào)節(jié)全身能量代謝的脂質(zhì)傳感器。PPAR-α 通過控制脂肪酸轉(zhuǎn)運、脂肪酸氧化和生酮作用，促進(jìn)機體對饑餓的適應(yīng)性反應(yīng)。PPAR-δ 調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝，并通過調(diào)節(jié)糖酵解型肌纖維到氧化型肌纖維的轉(zhuǎn)換，參與運動的調(diào)節(jié)。PPAR-γ 通過脂肪合成調(diào)節(jié)脂質(zhì)儲存、胰島素敏感性和葡萄糖代謝[3]。PPAR 與糖脂代謝和心功能障礙關(guān)系密切，提示PPAR 可能是治療DCM 的新靶點。降脂藥物貝特類和噻唑烷二酮類分別激活PPAR-α 和PPAR-γ，除了單PPAR激動劑，目前也有雙PPAR或泛PPAR激動劑[4]。

1 PPAR在心臟能量代謝中的作用

PPAR 在成人心臟中具有不同的表達(dá)水平。PPAR-α 和PPAR-δ 在心臟中的表達(dá)水平較高，與在肝臟和骨骼肌中相似，PPAR-γ 在成人心臟中的表達(dá)遠(yuǎn)低于脂肪組織[5]。脂肪酸是心臟的主要能量底物，脂肪酸轉(zhuǎn)運到心肌細(xì)胞后，大部分在線粒體進(jìn)行β-氧化，其余的被酯化為三酰甘油，作為能量儲存[6]。除脂肪酸外，心臟也可以代謝葡萄糖、乳酸和酮體產(chǎn)能。不同能量物質(zhì)代謝可影響心臟的生理性生長和病理性重構(gòu)，PPAR 在心肌糖脂代謝和能量穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。

心臟PPAR-α 通過脂肪酸轉(zhuǎn)運、脂肪生成、脂肪酸氧化等調(diào)節(jié)心臟能量代謝，胎兒代謝表型的特征是高缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）和低PPAR-α 活性[7]，這導(dǎo)致糖酵解相關(guān)基因的高表達(dá)和脂肪酸分解相關(guān)基因低表達(dá)。這種代謝表型提供了大量的糖酵解代謝物，用來合成核苷酸、氨基酸和脂質(zhì)等，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖。心肌細(xì)胞線粒體丙酮酸載體耗竭會引起早期心臟肥大[8]，表明糖酵解中間產(chǎn)物丙酮酸-乳酸軸在心肌細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用。心臟HIF 和PPAR-α 在新生兒出生后幾天內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槌扇吮硇停葱呐KPPAR-α 表達(dá)增加并負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)參與脂肪酸代謝基因的表達(dá)，成人表型的心臟能量代謝主要依賴于脂肪酸分解[7]。PPAR-δ 在成人心臟中同樣可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞線粒體脂肪酸氧化和葡萄糖氧化的平衡，PPAR-δ 信號可激活細(xì)胞脂肪酸和葡萄糖轉(zhuǎn)運、線粒體氧化和活性氧清除系統(tǒng)等。PPAR-γ 在心臟中的生理作用與心臟脂質(zhì)平衡以及三酰甘油的儲存有關(guān)[9]。

2 PPAR在糖尿病心肌病中的機制研究

高血糖、胰島素抵抗和心臟胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損是DCM 發(fā)病的危險因素，與心臟能量代謝密切相關(guān)的線粒體功能改變，也是糖尿病患者心功能不全的影響因素[10]。DCM 在出現(xiàn)心力衰竭前心肌結(jié)構(gòu)、代謝和能量已經(jīng)發(fā)生改變。這些改變包括葡萄糖攝取降低和不受胰島素控制的脂肪酸氧化升高、心肌細(xì)胞內(nèi)脂滴積累、線粒體功能障礙、高能磷酸鹽水平降低、向心性左心室重構(gòu)和輕微收縮功能障礙[11]。這些心臟結(jié)構(gòu)和能量代謝的改變是糖尿病患者心力衰竭風(fēng)險增加的基礎(chǔ)。而PPAR 在調(diào)節(jié)脂肪酸轉(zhuǎn)運、線粒體氧化和三酰甘油的合成中起重要作用，PPAR 可能是DCM 發(fā)病機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2.1 PPAR-α

2 型糖尿病的小樣本人群研究雖然沒有觀察到心臟PPAR-α 表達(dá)水平顯著改變[12]，但心肌細(xì)胞特異性過表達(dá)PPAR-α的小鼠表現(xiàn)出類似DCM 的表型，即左室肥大、收縮功能障礙以及腦鈉肽表達(dá)增加，抑制PPAR-α 能阻止DCM 的發(fā)展[13]。動物實驗研究表明，小鼠心臟PPAR-α過表達(dá)引起編碼參與脂肪酸攝取、轉(zhuǎn)運和氧化相關(guān)基因表達(dá)增加[14]，導(dǎo)致心肌高脂肪酸氧化和低葡萄糖利用。此外，PPAR-α過表達(dá)誘導(dǎo)脂肪酸酯化酶和親脂素的表達(dá)，引起心肌細(xì)胞內(nèi)脂滴過度蓄積[14]，這表明PPAR-α過表達(dá)引起脂肪酸攝取與氧化之間的不平衡。2 型糖尿病小鼠心臟中PPAR-γ-共激活因子（PGC）1β 上調(diào)，并且PGC1β的敲除降低了PPAR-α的轉(zhuǎn)錄活性，同時改善了心臟代謝和功能障礙[15]。與PGC1β 具有顯著序列同源性的 PGC1α 通過改變心臟中的基因表達(dá)，調(diào)節(jié)DCM 中的脂肪酸氧化和線粒體功能[16]。通過PGC1 調(diào)節(jié)PPAR-α 活性可能是減輕線粒體功能障礙、改善DCM 患者心臟功能的診療新方向。

PPAR-α缺陷小鼠的心臟中編碼參與脂肪酸轉(zhuǎn)運和氧化的基因表達(dá)水平較低[17]，PPAR-α 的缺乏可減少游離脂肪酸代謝基因表達(dá)，誘導(dǎo)心臟能量代謝從游離脂肪酸氧化向葡萄糖代謝的轉(zhuǎn)變。而三酰甘油脂肪酶缺乏引起的PPAR-α 和PPAR-δ 的共同表達(dá)降低，也會導(dǎo)致脂質(zhì)積累過多、心臟功能不全和心肌病[18]。PPAR-α 誘導(dǎo)心臟游離脂肪酸氧化和利用增加可能是一種代償機制，過度的脂肪酸氧化和轉(zhuǎn)運引起了心臟功能障礙。

2.2 PPAR-δ

與PPAR-α 不同，PPAR-δ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不僅促進(jìn)游離脂肪酸的攝取和氧化，還誘導(dǎo)參與葡萄糖轉(zhuǎn)運和糖酵解相關(guān)基因的表達(dá)，這能解釋心臟PPAR-α過表達(dá)小鼠接受高脂飲食后出現(xiàn)心肌病，而PPAR-δ過表達(dá)小鼠并沒有出現(xiàn)心臟肥大或功能障礙[19]。另1 項研究也證實，誘導(dǎo)心臟PPAR-δ表達(dá)可引起心肌脂肪酸和葡萄糖的氧化分解代謝增加，糖原含量和單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性降低，并在離體心臟模型中增強了心臟功能[20]。與之相對的是，心肌細(xì)胞特異性PPAR-δ敲除引起編碼脂肪酸轉(zhuǎn)運、氧化的基因下調(diào)和AMPK上調(diào)，導(dǎo)致進(jìn)行性心肌脂滴積累、心臟肥大和功能障礙。PPAR-δ 促進(jìn)脂肪酸和葡萄糖代謝增加，可以改善心臟的能量供給，缺乏PPAR-δ 引起的心臟能量供給不足可能導(dǎo)致心臟肥大。

2.3 PPAR-γ

PPAR-γ 也在心臟糖脂代謝中發(fā)揮重要作用，在代謝綜合征患者的左心室活檢樣本中，觀察到PPAR-γ 的高表達(dá)與心肌內(nèi)脂質(zhì)積累相關(guān)[21]。雖然PPAR-γ 激動劑增強心肌細(xì)胞胰島素敏感性，并改善心肌細(xì)胞葡萄糖攝取[22]，但小鼠心肌細(xì)胞特異性PPAR-γ過表達(dá)，可上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運、脂質(zhì)攝取、合成和儲存相關(guān)基因的表達(dá)，引起心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸、三酰甘油和糖原的儲存以及心臟肥大和功能障礙[23]。有趣的是，小鼠心肌細(xì)胞特異性PPAR-γ敲除也會導(dǎo)致心室收縮功能障礙和心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累[24]。在PPAR-γ過表達(dá)小鼠中，心肌PPAR-α敲除反而保護(hù)了心臟功能。這表明PPAR-γ 在心臟致病機制中的復(fù)雜作用，維持PPAR-γ 在合適的水平可能有利于改善心臟功能。

3 與PPAR相關(guān)的藥物在DCM的中作用

現(xiàn)有藥物中，PPAR-α 激動劑相關(guān)藥物包括降脂藥和降糖藥，前者包括貝特類和選擇性PPAR-α 調(diào)節(jié)劑培馬貝特，后者包括二甲雙胍和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。PPAR-γ 激動劑相關(guān)藥物包括噻唑烷二酮類降糖藥。糖尿病人群的隨機對照試驗結(jié)果顯示，使用非諾貝特沒有明顯改善心力衰竭結(jié)局和全因死亡率[25]。由于傳統(tǒng)的貝特類藥物對心血管死亡率和全因死亡率的中性結(jié)果，目前《中國2 型糖尿病防治指南(2020 年版)》將其列為治療糖尿病合并心血管疾病二線藥物[26]。培馬貝特為新型選擇性PPAR-α 調(diào)節(jié)劑，比傳統(tǒng)貝特類藥物降低三酰甘油活性的作用[27]。另外，培馬貝特可顯著降低2 型糖尿病患者早期血糖和胰島素水平[28]。近期研究結(jié)果顯示，盡管培馬貝特降低了糖尿病患者三酰甘油、極低密度脂蛋白膽固醇的水平，但經(jīng)培馬貝特治療后心血管事件發(fā)生率并沒有降低[29]。

研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用部分是通過PPAR-α 途徑介導(dǎo)的，雖然二甲雙胍能改善心肌耗氧量，降低心力衰竭標(biāo)志物的表達(dá)水平[30]，但二甲雙胍對糖尿病患者心血管事件的發(fā)生是中性作用。二甲雙胍在DCM 患者中的有效性和安全性目前尚無定論，需要更多的臨床試驗進(jìn)行評估。GLP-1受體激動劑是一類新型降糖藥物，研究表明，在糖尿病小鼠中GLP-1 受體激動劑通過PPAR-α途徑改善DCM 的心臟脂毒性[31]。然而，針對糖尿病患者心血管事件結(jié)局的大型對照試驗表明，GLP-1 受體激動劑沒有降低糖尿病患者心力衰竭住院風(fēng)險[32]。因此，糖尿病合并心力衰竭患者的治療指南中并未將GLP-1 受體激動劑作為首選[26]。

噻唑烷二酮類降糖藥是PPAR-γ 激動劑，羅格列酮由于增加了糖尿病患者心力衰竭住院和心血管死亡的風(fēng)險，而在歐洲停止生產(chǎn)和銷售，但吡格列酮卻被發(fā)現(xiàn)有心臟保護(hù)作用[33]。這可能與藥物對PPAR-γ 調(diào)節(jié)的程度不同有關(guān)。

4 小結(jié)

PPAR 調(diào)節(jié)多個器官的代謝穩(wěn)態(tài)和功能，包括肝臟、脂肪組織、腸道、骨骼肌、血管和心臟。PPAR 通過調(diào)節(jié)能量代謝、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等影響心臟功能。吡格列酮的心臟保護(hù)作用提示DCM 患者PPAR 維持在合適的水平十分關(guān)鍵。針對PPAR 不同亞型的雙調(diào)節(jié)劑或多調(diào)節(jié)劑對改善DCM 患者的心臟功能可能起重要作用。