李佳丹，趙振博，陳光輝解放軍總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，北京 00853；山東省淄博市張店區(qū)人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，山東淄博 55000

家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)是一種由低密度脂蛋白受體基因突變引起的常染色體單基因遺傳病，臨床上較為罕見。其雜合子和純合子都會發(fā)病，雜合子發(fā)病率為1/500，純合子較為罕見僅為1/100萬[1]?，F(xiàn)將我院診治的1例家族性高膽固醇血癥合并多處動脈粥樣硬化病例報告如下。

病例資料

1 病史 患者男，21歲，主因“發(fā)現(xiàn)黃色瘤10余年，勞累后胸悶8年，頭痛4個月”，于2012年4月16日入解放軍總醫(yī)院?；颊?0余年臀部、肘、膝關(guān)節(jié)及指間、足跟等處瘤樣結(jié)節(jié)，后肘、臀部結(jié)節(jié)增大至雞蛋樣大小，手術(shù)切除病理為黃色瘤，手術(shù)部位術(shù)后又長出瘤樣結(jié)節(jié)。自2004年出現(xiàn)勞累后胸悶氣短伴乏力，無胸痛，偶有頭暈及視物模糊，休息3~5 min可自行緩解，不能正常上體育課，一般日?；顒訜o明顯受限，未就診。2011年12月19日19時左右突發(fā)煩躁，坐立不安，頸部僵硬，癥狀持續(xù)2 h好轉(zhuǎn)，連續(xù)兩晚發(fā)作，并出現(xiàn)快走時胸悶氣短較前加重，自覺體力較前下降。2012年1月31日，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，生化結(jié)果TC 16.35 mmol/L，LDL-C 14.64 mmol/L，TG 1.70 mmol/L，頸部血管超聲示右側(cè)頸動脈中度狹窄，左側(cè)頸動脈中度狹窄，心臟超聲示主動脈瓣中度狹窄合并關(guān)閉不全，腹部超聲示脂肪肝，膽囊結(jié)石，雙腎結(jié)石，給予調(diào)脂(辛伐他汀及依折麥布)改善腦供血治療后，癥狀有所好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服辛伐他汀15 mg，1/晚；依折麥布10 mg，1/d治療，癥狀無明顯變化。無吸煙飲酒史。家族中其母膽固醇高7.8 mmol/L，其姐患高脂血癥(具體不詳)，患有黃色瘤。

2 查體 血壓145/50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心率83/min，律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)可聞及收縮期吹風(fēng)樣雜音，主動脈瓣區(qū)最著，4/6級，腹部及雙側(cè)腹股溝區(qū)可聞及3/6級收縮期吹風(fēng)樣雜音，雙側(cè)指、趾間及近端指關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、臀部、跟腱可見多發(fā)大小不等結(jié)節(jié)(圖1、2、3)，瘤樣或扁平樣，黃色或褐色，雙側(cè)肘關(guān)節(jié)可見手術(shù)疤痕。

3 輔助檢查 血生化結(jié)果TC 13.78 mmol/L，HDL-C 0.82 mmol/L，TG 1.45 mmol/L，LDL-C 10.18 mmol/L；心電圖示竇性心律，86/min，左室高電壓，V1-V3導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良。

4 功能學(xué)檢查 心臟超聲結(jié)果示主動脈瓣中度狹窄AV Vmax=3.6 m/s△P=51 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)主動脈瓣環(huán)徑16(18~26) mm竇內(nèi)徑20(26~40) mm竇上徑16(25~40) mm，左室肥厚室間隔15(8~11) mm左室后壁13(8~11) mm，三尖瓣、主動脈瓣輕度反流，肺動脈壓輕度升高；腹部血管超聲結(jié)果示腹主動脈增厚并斑塊形成致狹窄，雙腎動脈流速偏高，考慮主動脈狹窄所致。冠脈CT結(jié)果示右冠脈開口處可見鈣化斑塊形成，致管腔輕度狹窄，近中段可見非鈣化斑塊形成，致管腔重度狹窄，遠(yuǎn)段血管未見明顯管腔狹窄。左主干、回旋支及對角支血管走行自然。左冠前降支中段管壁增厚，可見散在鈣化及非鈣化斑塊形成，管腔評估受限，估測局部管腔重度狹窄，遠(yuǎn)段造影劑充盈差。第一對角支近段可見非鈣化斑塊形成，致管腔中度狹窄?；匦Ч鼙谇饭饣?，近段可見鈣化斑塊形成，致管腔輕度狹窄。心室未見擴(kuò)大，心肌密度未見明顯異常。主動脈壁可見散在鈣化斑塊。

圖1 指間黃色瘤Fig.1 Interphalangeal xanthoma

圖2 跟腱黃色瘤Fig.2 Achilles tendon xanthoma

圖3 膝部黃色瘤Fig.3 Knee xanthoma

圖4 前降支中遠(yuǎn)段狹窄Fig.4 Midium-proximal stenosis of anterior descending branch

圖5 右冠中段狹窄Fig.5 Middle right coronary stenosis

圖6 腹主動脈節(jié)段性狹窄伴瘤樣擴(kuò)張F(tuán)ig.6 Segmental abdominal aorta stenosis accompanying tumor-like dilatation

圖7 右側(cè)頸動脈狹窄Fig.7 Right carotid artery stenosis

5 冠脈造影+全腦造影+腹主動脈造影術(shù) 4月18日行冠脈造影+全腦造影+腹主動脈造影術(shù)，圖4、5、6、7顯示前降支中遠(yuǎn)段彌漫性狹窄95%，第一對角支中段彌漫性狹窄95%，回旋支全程內(nèi)膜不光滑、斑塊，右冠中段彌漫性狹窄85%，左側(cè)頸總動脈節(jié)段性狹窄伴潰瘍75%，遠(yuǎn)段分叉前延伸至頸內(nèi)動脈，左側(cè)頸外動脈血流緩慢，右側(cè)頸總動脈節(jié)段性狹窄80%，右側(cè)椎動脈近段節(jié)段性狹窄70%，腹主動脈節(jié)段性狹窄伴瘤樣擴(kuò)張30%。

6 治療 給予阿司匹林抗凝、阿托伐他汀及依折麥布聯(lián)合降脂、改善腦循環(huán)等治療后，于4月25日行右冠及前降支PCI術(shù)，術(shù)后給予阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合抗凝。

7 出院診斷 家族性高膽固醇血癥，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，穩(wěn)定性心絞痛外周動脈粥樣硬化，頸動脈粥樣硬化，椎動脈粥樣硬化，腹主動脈粥樣硬化伴瘤樣擴(kuò)張，主動脈瓣中度狹窄伴關(guān)閉不全；黃色瘤；脂肪肝；膽囊結(jié)石；腎結(jié)石。出院后繼續(xù)口服藥物，11 d后復(fù)查血脂TC 12.87 mmol/L，LDL-C 9.35 mmol/L，HDL-C 0.92 mmol/L，病情好轉(zhuǎn)。

討 論

1973年，美國的Goldstein和Brown首先闡明了FH的發(fā)病機(jī)制，證實(shí)了其分子病理基礎(chǔ)為低密度脂蛋白受體(lowdensity lipoprotein receptor，LDLR)基因突變所導(dǎo)致的細(xì)胞表面LDLR數(shù)量減少或缺失，或LDLR功能缺失，導(dǎo)致體內(nèi)低密度脂蛋白代謝障礙，血漿中TC和LDL-C水平升高，過量的LDL-C在吞噬細(xì)胞和其他細(xì)胞中沉積，形成黃色瘤和粥樣斑塊，最終導(dǎo)致早發(fā)冠心病[2]。FH是早發(fā)冠心病重要的危險因素之一，其心血管疾病的臨床表現(xiàn)很嚴(yán)重，且多樣性，會造成嚴(yán)重的臨床后果[3]。尤其是男性，可在性成熟前因動脈粥樣硬化和早發(fā)性心臟疾病死亡。FH從遺傳學(xué)上可分為純合子和雜合子，我國臨床診斷FH標(biāo)準(zhǔn)：成人血清TC＞7.8 mmol/L(16歲以下兒童TC＞6.7 mmol/L)或成人LDL-C＞4.9 mmol/L，及患者或親屬有黃色瘤者診斷為FH；其中TC＞16 mmol/L并有黃色瘤者診斷為純合子FH，未達(dá)純合子標(biāo)準(zhǔn)者診斷為雜合子FH[4]。純合子FH癥狀嚴(yán)重，膽固醇水平極度增高，一般在20歲以前已有明顯的冠心病癥狀，大多數(shù)在青少年時發(fā)生廣泛的動脈硬化甚至導(dǎo)致心肌梗死而死亡[5]。FH的臨床表現(xiàn)為：高膽固醇血癥、特征性黃色瘤、早發(fā)性心血管疾病、呈常染色體顯性遺傳。FH患者以較早發(fā)生動脈硬化為特征，累及部位較特殊，當(dāng)黃色瘤侵及升主動脈及主動脈瓣時便出現(xiàn)主動脈瓣或(和)瓣上狹窄[6]。該病目前的治療有飲食治療、藥物治療、血漿置換或肝移植[7]。有關(guān)藥物治療，大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)應(yīng)用他汀類藥物可有效降低低密度脂蛋白以達(dá)到降低心血管疾病的發(fā)病率及死亡率的作用[8]?；颊咭唤?jīng)確診為FH，成年人初始階段應(yīng)接受他汀類強(qiáng)降脂治療，使LDL-C較基線下降≥50%，在必要的情況下，可使他汀類藥物增加到最大耐受劑量[9]。有關(guān)洗脫LDL，也已有研究證實(shí)是唯一可以使脂蛋(a)持續(xù)下降超過50%的治療方案，而且對于純合子FH也是一個較好的選擇[10]。而患者的一級親屬應(yīng)早期尋求醫(yī)學(xué)建議，并檢測動脈粥樣硬化的危險因素[11]。隨著基因技術(shù)的發(fā)展，DNA檢測對于早期判斷FH有很大的幫助，以便早期給予生活指導(dǎo)及降脂治療，從而延緩長期以來心血管病的進(jìn)展[12]。

本例特點(diǎn)：1)患者膽固醇極高TC 16.35 mmol/L，LDL-C 14.64mmol/L；2)多發(fā)黃色瘤；3)青年期早發(fā)冠心病和多發(fā)的血管粥樣硬化病變；4)家族中其母親為高脂血癥，其姐姐為高脂血癥伴有黃色瘤，以上特點(diǎn)符合純合子FH的診斷。該患者合并廣泛及嚴(yán)重的動脈粥樣硬化、主動脈瓣上狹窄，病變累及雙側(cè)頸動脈、椎動脈、多支冠狀動脈、主動脈、下肢動脈，在幼年時期出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管病體征，臨床上實(shí)屬罕見。

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