張放,宋德宇,汪盛

皮膚節(jié)段性鑲嵌是皮膚科領域一重要的新興概念,可用以解釋諸多皮膚損害的發(fā)生機制[1]。近年來,國內外在皮膚節(jié)段性鑲嵌相關疾病的臨床特征、遺傳機制、代際傳播等領域有了大量進展。

1 皮膚鑲嵌的概念與分類

1.1概念及發(fā)生機制 遺傳學上,鑲嵌多指由單個受精卵發(fā)育而成的個體細胞具有不同的遺傳背景的現象[2]。皮膚是鑲嵌現象呈現最直觀的器官,當皮膚存在兩種或兩種以上遺傳來源不同的細胞群時,呈現出鑲嵌分布的皮損,即為皮膚鑲嵌[3]。由鑲嵌導致的異常表型在很大程度上取決于發(fā)生突變的細胞類型、比例和時間等因素[4]。例如,發(fā)生在胚胎發(fā)育晚期的變異,病變可僅累及皮膚(如表皮痣);若突變發(fā)生更早,可累及皮膚及其他系統(tǒng),引起病情嚴重的表皮痣綜合征甚至致死[5]。

1.2分類 根據皮損分布特點,皮膚鑲嵌主要可分為節(jié)段性鑲嵌(segmental mosaicism)和非節(jié)段鑲嵌(nonsegmental mosaicism)[6]?！肮?jié)段”常用以表示鑲嵌的臨床表型涉及一個或多個獨立的解剖學區(qū)域,反映變異細胞在胚胎發(fā)育期間的增殖與遷移的獨特軌跡[5]。

事實上,非節(jié)段鑲嵌在皮膚科更為常見,可包括以下3類:單點鑲嵌是多數單發(fā)皮膚腫瘤的發(fā)病機制,如單發(fā)性脂溢性角化病、櫻桃狀血管瘤、色素痣等[6];彌散性鑲嵌可見于常染色體顯性遺傳的多發(fā)性腫瘤疾病,如神經纖維瘤病、結節(jié)性硬化癥等[6];越過中線的大斑片鑲嵌較為罕見,如先天性巨痣等[7]。

相較于非節(jié)段鑲嵌,皮膚節(jié)段性鑲嵌由于具有獨特的臨床特征和分子機制,近年來引起了學界廣泛關注,下文將對其重點探討。

2 節(jié)段性皮膚鑲嵌的臨床特征

鑲嵌相關皮膚病并非均沿Blaschko線分布,臨床中觀察到的節(jié)段性鑲嵌模式主要包括以下4類。

2.1沿Blaschko線分布模式 Blaschko線模式最早于1901年由Montgomery與Blaschko等提出,在節(jié)段性鑲嵌中最為經典且常見[6]。Blaschko線代表胚胎發(fā)育過程中外胚層來源細胞遷移途徑,在不同解剖部位走形有所區(qū)別[5,8]。從口角到頸部呈“L”形,頭枕部呈漩渦狀,軀干大致呈“M”形,腹部正中線兩側呈“S”形,四肢大致沿肢體長軸分布(圖1a)。臨床上,各種表皮痣等表皮來源的鑲嵌性損害均可符合Blaschko線分布模式[3,9]。

Blaschko′s lines pattern;Checkerboard pattern;Phylloid pattern;Lateralization pattern

2.2棋盤模式 棋盤模式在皮膚上呈塊狀分布,軀體兩側交替出現,形似跳棋盤,多提示中胚層來源損害(圖1b)。該分布模式在Becker痣、無色素痣、鮮紅斑痣中均有體現[10-11]。

2.3葉狀模式 葉狀模式可見于少數色素性損害,主要呈現不對稱的葉狀、梨形或橢圓形斑片[12](圖1c)。葉狀過度黑素沉著病、鑲嵌型13三體綜合征等疾病可出現葉狀分布色素沉著皮損[13-14]。

2.4單側模式 該模式的皮損分布僅累及單側軀體,常邊界清而不越過中線(圖1d)。典型代表為CHILD綜合征,表現為單側軀體分布的紅色斑塊、鱗屑,還常伴有單側肢體發(fā)育不良等系統(tǒng)表現[15]。

3 節(jié)段性鑲嵌的不同分子機制

3.11型節(jié)段性鑲嵌 1型節(jié)段性鑲嵌指野生型胚胎增殖分化過程中部分細胞發(fā)生突變,產生沿Blaschko線分布或其他鑲嵌模式的皮損,而背景皮膚具有正常的外觀及基因型[6](圖2a)。部分1型節(jié)段性鑲嵌疾病癥狀較輕,有與之對應的常染色體顯性遺傳疾病,如GJA1基因鑲嵌變異引起炎癥性線狀疣狀表皮痣、ATP2A2基因鑲嵌變異引起線狀毛囊角化病、NF1基因鑲嵌變異導致節(jié)段性神經纖維瘤病等[5]。

Type 1 segmental mosaicism; Type 2 segmental mosaicism; Revertant mosaicism

值得注意的是,某些節(jié)段性損害較為嚴重,若累及胚胎所有細胞會導致宮內早期死亡,故臨床上無與之對應的常染色體顯性遺傳疾病。而當突變發(fā)生較遲,僅累及部分組織時,則可以鑲嵌的形式存活[5]。此類型的節(jié)段性損害分子機制在變形綜合征、McCune-Albright綜合征、Sturge-Weber綜合征等疾病中均得以證實[6](表1)。

表1 部分1型節(jié)段性鑲嵌疾病致病基因及臨床特點

3.22型節(jié)段性鑲嵌 2型節(jié)段性鑲嵌起源于已有一個等位基因攜帶變異的雜合子胚胎,當合子后變異發(fā)生于野生型等位基因(多為雜合性丟失),可導致明顯的節(jié)段性表型疊加在普通的非節(jié)段性表型上,形成節(jié)段性鑲嵌損害[16-17]。即胚胎本身已經攜帶遺傳突變,此時第二次突變事件發(fā)生,產生更嚴重表型的片段[18](圖2b)。家族性良性天皰瘡、汗孔角化癥和Cowden綜合征的2型節(jié)段性鑲嵌機制已在分子水平上得到證實[6](表2)。

表2 部分2型節(jié)段性鑲嵌疾病致病基因及臨床特點

3.3多基因皮膚疾病的節(jié)段鑲嵌 許多皮膚病,尤其是多數炎癥性皮膚病具有多基因背景[19]。一般來說,多基因疾病的病變多呈對稱、彌漫分布,但偶可見到病變呈節(jié)段性分布,如線狀銀屑病、線狀白癜風及線狀扁平苔蘚等[17]。目前認為,“n+1”效應是節(jié)段性多基因疾病分子機制之一,即在受影響個體的所有細胞中,易感基因的數量為n,而在節(jié)段性損害中,這一數量可能為n+1[6]。

3.4回復鑲嵌 回復鑲嵌指發(fā)生突變的基因經過第二次突變又重新恢復為正常的基因型和表現型的現象。當其發(fā)生于某些常染色體遺傳性皮膚病中時,表現為異常的皮膚背景上出現一處或多處正常表型的皮膚。這一現象在大皰性表皮松解癥、雪花狀魚鱗病中被觀察到[17]。回復突變鑲嵌是一種獨特的細胞或組織“自愈”現象。故通過研究發(fā)生回復鑲嵌的細胞或個體,有望為開發(fā)基因編輯等治療手段提供線索[20](圖2c)。

3.5表觀鑲嵌 表觀鑲嵌又稱功能性鑲嵌,是部分細胞基因表達改變的結果。其機制包括萊昂化作用、DNA甲基化與組蛋白修飾等過程,而不涉及DNA序列或染色體改變[5]。色素失禁癥為X連鎖顯性遺傳疾病,男性多致死,女性患者所表現的鑲嵌性皮損即是X染色體隨機失活(萊昂化作用)所致[21]。

4 節(jié)段性鑲嵌性損害的診治策略及遺傳咨詢

4.1診斷 對于節(jié)段性鑲嵌疾病需進行全面的病史詢問和體格檢查。采集病史應重點詢問其出生時的基本情況、病情變化、家族史、父母妊娠史和流產史。查體時,除關注皮損的形態(tài)和分布之外,還應留意潛在的系統(tǒng)受累。

組織學檢查有助于探索病變性質,但確定病因需完善基因檢測。然而,節(jié)段性鑲嵌疾病攜帶變異的細胞豐度通常較低,故常規(guī)外周血基因檢測往往難以發(fā)現致病基因。此時,提取受累皮膚組織的DNA進行檢測常具有更大的診斷價值。

4.2遺傳咨詢 當鑲嵌性突變在累及體細胞的同時還累及了性腺,則稱體細胞生殖細胞鑲嵌[22]。尤其重要的是,一旦鑲嵌累及性腺,攜帶致病基因的配子將有一定概率形成合子,使致病基因遺傳給子代[23]。此時,子代往往表現出更嚴重更廣泛的臨床表型。

近年來,部分節(jié)段性鑲嵌疾病的代際傳播風險已得到重視。有研究報道局限的線狀表皮痣男性患者皮損及精液中攜帶有KRT10基因變異,可致后代出現嚴重的先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病[24]。之后,在節(jié)段性神經纖維瘤病、男性色素失禁癥等患者中也有類似發(fā)現(表3)。故對于節(jié)段性鑲嵌損害,臨床醫(yī)生需重視其遺傳風險,并科學、謹慎地提供遺傳咨詢建議。

表3 皮膚節(jié)段性鑲嵌代際傳播相關病例

4.3治療 節(jié)段性鑲嵌疾病多與先天遺傳變異相關,故往往無法根治。炎癥性皮損可予抗炎治療;角化相關節(jié)段損害可對癥使用角質剝脫劑;血管來源疾病可嘗試激光或光動力治療;針對部分較為局限的增生性損害,可嘗試外科治療或物理治療等。隨著對此類節(jié)段性疾病分子機制認識深入,已有報道部分從分子水平的靶向治療方式取得可喜的療效。

如Atzmony等[31]發(fā)現,線狀汗孔角化癥與甲羥戊酸通路上的4個致病基因相關,針對性外用2%洛伐他汀/2%膽固醇軟膏有助于改善皮損。還有研究[32]發(fā)現,雷帕霉素可靶向治療部分節(jié)段性的血管畸形,但其療效和安全性還需進一步評估。故加強對分子機制的認識,將有望推動更多節(jié)段性鑲嵌疾病得到精準治療。

5 結語

綜上所述,節(jié)段性鑲嵌相關皮膚病是一類由基因組鑲嵌變異或表觀鑲嵌引起的皮損呈節(jié)段分布的疾病。節(jié)段性鑲嵌涉及一大組疾病,并與復雜的遺傳背景及環(huán)境因素相關,本文的總結回顧難免掛一漏萬。充分認識節(jié)段性鑲嵌損害的臨床特點、分類與分子機制,將有助于皮膚科醫(yī)師進行精準診治。