葉晟楨,張雪珥,陳蕊,陳明嶺

皮膚病種類繁多,影響著全球范圍內(nèi)近1/3的人口,多種皮膚疾病如銀屑病、特應性皮炎、皮膚腫瘤已成為全球主要的公共衛(wèi)生問題,也是眾多國家醫(yī)療保險負擔的主要來源之一[1]?，F(xiàn)有的皮膚病診斷模式多以醫(yī)生的視覺判斷為主,受其知識和經(jīng)驗水平差異的影響,診斷結(jié)果可能會出現(xiàn)不一致性,因此皮膚病的客觀化診斷一直是需要攻克的技術(shù)難題。現(xiàn)有的輔助檢查雖然可以提升整體的診斷水平,但皮膚鏡、皮膚CT、皮膚超聲、伍德燈等因不同皮膚病變之間的對比度低,類間或類內(nèi)差異大,視覺相似性高,特異性不強。皮膚病理活檢被視為皮膚病診斷的金標準,但常需要多次多部位取材,并且侵入性的操作存在感染、色素沉著、瘢痕等風險,這使得部分患者難以接受和配合,同時檢查需要借助大型精密儀器和高級技術(shù)人才進行綜合判斷,診斷報告出具時間長,在一定程度上影響患者的治療。人工智能的發(fā)展雖然促進了皮膚病診斷客觀化的發(fā)展,但需要高質(zhì)量的大樣本數(shù)據(jù)對機器進行訓練,而目前皮膚病圖像數(shù)據(jù)不足,質(zhì)量欠佳,訓練數(shù)據(jù)可能出現(xiàn)不可靠性,影響機器的診斷效果,尤其對于深色皮膚的診斷準確性有待提高[2]。此外,人工智能涉及到許多倫理道德問題亟待解決。

多種皮膚病屬于慢性疾病,在傳統(tǒng)的醫(yī)療模式中,患者需要長時間前往醫(yī)院就診,經(jīng)濟花費多,同時醫(yī)生只能靜態(tài)采集就診時的皮損形態(tài)特點,對皮損的動態(tài)變化多參考患者的描述,不準確的描述可能會增加誤診漏診的風險。老齡化的加速,工作時間的增加,為患者到醫(yī)院就診帶來了諸多不便,使得“以醫(yī)院為中心”的醫(yī)療保健模式逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變,人們越來越重視疾病的預防、早期風險的發(fā)現(xiàn)以及遠程的檢測與治療。因此,更加廉價、智能、安全、便攜、靈敏的動態(tài)化皮損診斷與監(jiān)測設(shè)備為醫(yī)療領(lǐng)域所迫切需要。近年來,傳感器憑借其非侵入性、檢測快速、低成本、智能化等優(yōu)點,為實現(xiàn)皮損的實時動態(tài)化監(jiān)測提供了可能,在皮膚病的診斷與監(jiān)測領(lǐng)域展現(xiàn)出了廣闊的應用前景。

1 傳感器的檢測原理與應用優(yōu)勢

1.1傳感器的基本概念及檢測原理 傳感器技術(shù)是當今世界令人矚目的高新技術(shù)之一,眾多國家已把傳感器技術(shù)列為尖端技術(shù),對其發(fā)展倍加重視。高精確度、高靈敏度、智能化、微型化的傳感器設(shè)備推動社會向信息化和網(wǎng)絡化邁進。在傳感器出現(xiàn)之前,人類都是通過自身的感覺器官來探索未知自然界中的各種參數(shù),傳感器的出現(xiàn)極大的拓展了人類對未知領(lǐng)域的探索。作為采集檢測和轉(zhuǎn)換傳遞信息的裝置,傳感器能夠感知外界變化并做出反應,將目標信號按照特定的規(guī)律方式轉(zhuǎn)換成可測量的電信號或其他信號輸出。傳感器一般由敏感元件、轉(zhuǎn)換元件、變換電路和輔助電源4部分組成,敏感元件主要用于感知被測量的指標,并及時輸出與測量指標相關(guān)的物理量信號。轉(zhuǎn)換元件將物理量信號轉(zhuǎn)換為電信號,變換電路在接受電信號后進行相應的處理并輸出,輔助電源主要保證工作開展所需的電力[3]。傳統(tǒng)的傳感器主要以各種剛性材料為敏感元件,存在笨重、硬脆的缺點,無法應用于柔性人機交互與便攜可穿戴智能設(shè)備中。因此,目前傳感器的研究已向柔性材料方向發(fā)展,具備類似于人類皮膚的特性,擁有可延展、可彎曲的柔韌性,可以適應任意載體形狀,利于測量物體表面受力信息、感知目標物體性質(zhì)特征,從本質(zhì)上可以代替并延伸人類的感官,在控制功能和自動檢查方面有著優(yōu)越的效果,同時具有無創(chuàng)性、皮膚刺激性小和易于測量的優(yōu)點[4]。

1.2傳感器技術(shù)為醫(yī)學領(lǐng)域的發(fā)展提供動力 隨著傳感器技術(shù)的日趨成熟,人們對其重視程度也越來越高,將其廣泛應用于各個領(lǐng)域。其中,傳感器技術(shù)在醫(yī)學領(lǐng)域中的應用為疾病的診斷、治療及預防提供了新的動力。作為各種醫(yī)療設(shè)備核心組件不可缺少的部分,醫(yī)用傳感器的應用降低了人工成本和錯誤發(fā)生率,提高了自動化程度和精確度,是促進醫(yī)學發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)之一。在疾病的診斷方面,光學傳感器可用于遠程評估血流中二氧化碳濃度[5];光纖傳感器用于檢測體內(nèi)氧氣和pH值[6];DNA適體納米孔傳感器可以直接檢測SARS-CoV-2病毒[7];基于微機電系統(tǒng)的傳感器能有效診斷和治療新冠肺炎和其他流行性疾病[8];基于CRISPR/Cas9系統(tǒng)的新型MSPQC M.TB傳感器能準確快速的檢測由結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病[9];基于MXene的酶傳感器用于膽固醇的高靈敏度和選擇性檢測[10];血清中的葡萄糖可以由非酶電化學傳感器檢測[11];X線可視化滑膜液二氧化碳傳感器可以進行人工髖關(guān)節(jié)感染的早期檢測[12];一種利用集成光學微環(huán)諧振器的新型微懸臂傳感器可用于人體癌癥的早期檢測[13];基于磁傳感器陣列的無線膠囊內(nèi)窺鏡可以實現(xiàn)多點同時跟蹤[14]。在疾病的防治方面,侵入性傳感器的遠程監(jiān)測有望在心力衰竭患者的護理中發(fā)揮強大作用[15];慣性測量單元傳感器可以評估橈骨遠端骨折手術(shù)治療后的患者上肢運動范圍,并與年齡和骨折類型的分層分析進行比較,同時進行成本效益分析[16];鞋墊力傳感器的承重檢測為骨盆脆性骨折的治療提供了新的見解[17];傳感器技術(shù)還改進了帕金森病的診斷和治療監(jiān)測,并逐步改變帕金森疾病的護理方法[18]。

1.3傳感器技術(shù)在皮膚病領(lǐng)域的應用優(yōu)勢 皮膚病學是以視覺判斷為主導的學科,需要客觀化診斷指標的進一步支持,傳感器因其便捷靈敏,測量不受時間和空間的限制,在皮膚病診斷與監(jiān)測領(lǐng)域的應用也取得了初步成功。傳感器可以持續(xù)監(jiān)測和實時更新皮損情況,評估皮膚特性,如濕度、溫度、pH值等,皮膚科醫(yī)生可以通過傳感器采集的動態(tài)數(shù)據(jù)做出更好的決策和判斷,及時提供個性化治療。在遠程醫(yī)療中,醫(yī)生也能通過傳感器的數(shù)據(jù)了解病情變化,方便進行遠程檢測、管理和治療。同時,傳感器的應用還避免了很多非必要的侵入性檢查,節(jié)約大量醫(yī)療資源。此外,傳感器所監(jiān)測的大數(shù)據(jù)具有連續(xù)性和實時性,可以收集到疾病全過程的詳細資料,有利于疾病的全面研究[19]。

2 傳感器技術(shù)在皮膚病診斷與監(jiān)測領(lǐng)域的應用

2.1皮膚生理指標監(jiān)測

2.1.1皮膚屏障功能 皮膚是人體最大的器官,其屏障功能至關(guān)重要,對外可阻擋外界物理、化學、機械、生物等因素對皮膚的損傷,對內(nèi)能防止水分及營養(yǎng)物質(zhì)的丟失[20]。正常的皮膚含水量為20% ～35%,當皮膚含水量降至10%以下時,屏障功能即受損。皮膚屏障受損是問題皮膚的主要特征,也是多種皮膚疾病的關(guān)鍵誘因和典型伴隨癥狀,如皮膚瘙癢癥、特應性皮炎、銀屑病、痤瘡、慢性濕疹等的出現(xiàn)與屏障功能的下降密切相關(guān)[21]。角質(zhì)層是皮膚屏障的最外層,其吸收水分維持皮膚水化的能力,即皮膚的水合作用,角質(zhì)層的含水量能充分反映屏障功能。Matsukawa等[22]使用納米網(wǎng)電極監(jiān)測皮膚的水合水平,其有優(yōu)異的生物相容性,可以在不抑制經(jīng)表皮水分流失的情況下測量角質(zhì)層的含水量。當前的皮膚病診斷工具通常僅能探測到皮膚表層15 μm左右,美國西北大學[23]推出了一種柔軟、無電池、無創(chuàng)、可重復使用的皮膚水合傳感器,該傳感器可黏附在大部分體表,能測量皮膚深度1 mm的含水量,并將數(shù)據(jù)無線傳輸?shù)饺魏谓鼒鐾ㄐ偶嫒莸闹悄苁謾C,有很高的測量精度和分辨率。該設(shè)備對特應性皮炎、銀屑病、蕁麻疹、皮膚干燥癥和玫瑰痤瘡患者進行了初步研究,取得了滿意診斷效果。Niu等[24]通過使用石英增強電導光譜開發(fā)了一種高性能的柔性電容式濕度傳感器,能夠?qū)崟r提取各種生理信號,包括皮膚非接觸式感測、尿布潤濕過程、皮膚濕度和呼吸,這在許多疾病的預防和診斷中顯示出巨大的潛在價值。Liu等[25]研發(fā)的傳感器集成在柔性基板上作為可穿戴設(shè)備,能夠?qū)崟r監(jiān)測呼吸和皮膚水合等生理狀況。目前大部分濕度檢測器僅限于處理可感知的汗液,無法監(jiān)測到蒸汽狀態(tài)的無感知汗液。無感知汗液速率和流失有助于評估皮膚屏障功能和神經(jīng)系統(tǒng)活動,反映潛在的健康狀況,例如特應性皮炎、傷口愈合、慢性心理壓力、焦慮或疼痛等。Liu等[26]開發(fā)了在所有天氣條件下可以連續(xù)實時監(jiān)測的高性能可穿戴無感汗液傳感器,用于評價皮膚溫度調(diào)節(jié)和屏障功能、情緒健康評估、疾病診斷和監(jiān)測情緒或味覺刺激。傳統(tǒng)薄膜基材會導致設(shè)備和生物組織之間的汗液或氣體積聚,從而對長期濕度測量產(chǎn)生負面影響。Jeong等[27]使用多種生物相容性材料,開發(fā)了一種可以長時間監(jiān)測皮膚濕度的透氣納米網(wǎng)濕度傳感器,該傳感器具有良好的氣體和汗液滲透性,可以長時間精確監(jiān)測物體的濕度水平,且不會在長期監(jiān)測期間對其產(chǎn)生影響。

2.1.2皮膚表面pH值 皮膚表面pH值監(jiān)測在預防醫(yī)學、疾病診斷和患者護理中具有重要意義。角質(zhì)層的生理pH值為4.1～5.8,雖然在不同的種族、解剖部位和生長發(fā)育期,皮膚表面的pH值會有一定的變化,但酸性環(huán)境始終是健康成人最佳的皮膚狀態(tài),具有保護功能,被稱之為“酸性地幔”[28]。目前,常見的皮膚疾病如特應性皮炎、接觸性皮炎、魚鱗病、玫瑰痤瘡、痤瘡、銀屑病、敏感性皮膚、皮膚真菌感染、脂溢性皮炎、皮膚瘙癢癥、濕疹、尿布皮炎、慢性皮膚潰瘍等,均可表現(xiàn)為皮膚pH值的升高,通常與疾病嚴重程度呈正比[29]。局部酸化治療可以使pH值正常化,有助于修復皮膚屏障,減少炎癥,促進疾病好轉(zhuǎn)。Patel等[30]將可穿戴傳感器與無線數(shù)據(jù)傳輸技術(shù)相結(jié)合,研發(fā)出能對皮膚創(chuàng)面進行實時監(jiān)測和治療的可穿戴電子設(shè)備,在監(jiān)測創(chuàng)面pH值的同時,還能反映溫度、葡萄糖、尿酸等指標,可以幫助醫(yī)生診斷和識別早期皮膚潰瘍的形成。Choi等[31]發(fā)現(xiàn)皮炎和真菌感染、劇烈運動、中暑等均可使皮膚pH變?yōu)槿鯄A性,需要對皮膚狀態(tài)進行連續(xù)監(jiān)測以防止其惡化,因此研發(fā)了基于紡織品的pH傳感器,具有高靈活性和機械穩(wěn)定性,可以在重復彎曲循環(huán)后保持其pH感測能力。長期的皮膚健康監(jiān)測需要高柔韌性、生物相容性、可生物降解性、舒適性和透氣性,傳統(tǒng)材料在柔性傳感器方面受到限制。Hou等[32]將微水合和pH傳感器集成在復合絲素膜上,用于實時健康監(jiān)測,具有較好的柔韌性、透氣性和較低的剛度,在細胞實驗中,該傳感器具有良好的生物相容性,可以預防長時間穿戴所引起的過敏反應。Wang等[33]開發(fā)了靈活且高度集成的傳感裝置,用于實時監(jiān)測汗液Na+濃度、pH值、皮膚阻抗和溫度,可以有效預防銀屑病等多種皮膚疾病。

2.2皮膚疾病診斷與監(jiān)測

2.2.1結(jié)締組織病 硬皮病是一種以皮膚硬化及內(nèi)臟器官組織纖維化為主要特征的結(jié)締組織病,分為局限性和系統(tǒng)性兩型,其中局限性硬皮病又稱為硬斑病。硬皮病的起病與進展均較為隱匿,尤其是線狀硬皮病,以前額、四肢及肋間多見,長時間的漏診誤診直接導致頭皮凹陷,關(guān)節(jié)攣縮和較高的致畸致殘率。同時,大部分系統(tǒng)性硬皮病患者在早期以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)癥狀,并沒有明顯的皮膚硬化,但在此過程中,患者的微血管和內(nèi)臟器官都在緩慢的進展,如果沒有早期診斷和干預,重要臟器就會發(fā)生不可逆的損傷。皮膚的僵硬程度是診斷硬皮病的關(guān)鍵所在,但目前皮膚硬度的評估缺乏客觀標準,磁共振、B超等大型設(shè)備用于硬皮病的診斷均存在一定的局限性。應變傳感是一種基于感受并測量物體受力變形所產(chǎn)生的應變的傳感方式[34]。由于力的相互作用,給皮膚一個壓力時,不同硬度的皮膚變形和反饋的力也不同,如健康皮膚比病變皮膚更容易變形。由此,復旦大學Liu等[35]研發(fā)了一種低成本、便攜、可拉伸、易貼合的皮膚硬度檢測傳感器,為硬皮病的診斷開辟了新的途徑。醫(yī)生將傳感器安裝在患者皮膚上,在外力作用下隨被觸摸的材料一起變形,能發(fā)現(xiàn)患者皮膚某些部位的明顯硬化,用于定量評估皮膚的硬度和彈性。團隊比較和評估了健康人和系統(tǒng)性硬皮病患者的皮膚硬度,結(jié)果表明,傳感器輸出較大的系統(tǒng)性硬皮病患者皮膚出現(xiàn)了明顯硬化,與現(xiàn)有商用硬度計的檢測結(jié)果一致。皮膚硬度檢測傳感器為硬皮病患者提供了診斷的客觀指標,也可以作為治療過程中內(nèi)臟纖維化改善情況的評估方式,便于后續(xù)調(diào)整治療及長期隨訪。

2.2.2紅斑鱗屑性皮膚病 銀屑病是一種常見的紅斑鱗屑性皮膚病,附有銀白色鱗屑的紅色丘疹和斑塊是其典型特征,肥厚的斑塊使得皮損處皮膚彈性和水潤度降低,因此比附近的皮膚更為僵硬,Song等[36]利用微型電磁系統(tǒng),結(jié)合振動致動器與柔性應力感應器,設(shè)計出一套簡單而微型的機電感應器件,能夠?qū)崟r、精確、快速地對深層組織的僵硬程度進行評估,可測量至皮膚下8 mm的深度,其硬連線傳感器的厚度為2.5 mm,接觸面積2 cm2,在有毛發(fā)或無毛發(fā)的皮膚上均能良好運作,該傳感器設(shè)備除了可以準確定位銀屑病外,還可以識別皮膚腫瘤及表面?zhèn)诘幕謴颓闆r。

2.2.3皮膚惡性腫瘤 黑素瘤多見于背部及小腿,呈棕褐色或黑褐色,直徑約1.5～2.5 cm,其轉(zhuǎn)移快,病死率高。麥克馬斯特大學團隊開發(fā)出一款黑素瘤早期檢測裝置sKan,是一種精確而價格低廉的溫度傳感器,可以幫助有高危病變或患有黑素瘤的患者自行檢測病情。溫度是人體和外界環(huán)境交互的重要信息,精確的皮膚溫度可以提供有關(guān)認知狀態(tài)、心血管健康、惡性腫瘤和許多其他重要的生理方面的信息,溫度傳感即通過感受溫度并轉(zhuǎn)換成電信號輸出所需的傳感方式。腫瘤細胞的代謝率高于正常細胞,因此釋放出更多的熱量,在施加熱沖擊之后,腫瘤組織會比非腫瘤組織更快重新獲得熱量,而腫瘤細胞生長或者不斷分裂時,這一區(qū)域的血流就會變快,血流量的增加也使得皮膚溫度增加。因此,在使用sKan前先將疑似病變區(qū)域用冰袋冷卻,然后將熱敏電阻溫度傳感器貼在皮膚上,隨著皮膚溫度升高,如果黑素瘤細胞存在,它會比周圍的皮膚溫度升高得更快,然后記錄觀察部位在冷卻后恢復到常溫所需的時間,通過綜合分析結(jié)果來判斷是否存在黑素瘤[37]。

2.2.4皮膚潰瘍 糖尿病足潰瘍由于其愈合緩慢、復發(fā)率高、有截肢甚至死亡的潛在風險,給患者和醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重的負擔,治療方法以清理潰瘍面、減輕潰瘍壓力為主,但由于患者的足部感覺能力減弱,通常有效性較低。Heck等[38]研發(fā)了一種柔軟靈活的無線壓力傳感器集成智能繃帶系統(tǒng),用于連續(xù)監(jiān)測足部壓力,并提醒用戶在超過壓力的情況下進行處理。該壓力傳感器有快速響應和防水性能,可以通過藍牙將數(shù)據(jù)無線傳輸?shù)街悄苁謾C上,顯示和監(jiān)測所測量的壓力,并可選擇預設(shè)的壓力閾值,當超過閾值時,將會立即進行通知。壓力性損傷是由于骨性突起受到長時間的壓力而導致皮膚或皮下組織的局限性損傷,會隨著皮膚溫度和水化水平的升高而加重。這些壓力性損傷通常發(fā)生在長期臥床或使用輪椅的患者。Cho等[39]引入了免電池、無線、多模態(tài)傳感器和可移動系統(tǒng),用于連續(xù)測量皮膚表面的壓力、溫度和水合作用。該可移動系統(tǒng)能夠在整個身體覆蓋范圍內(nèi)收集數(shù)據(jù),并與安裝在輪椅使用者皮膚墊接口上的多個無線設(shè)備進行數(shù)據(jù)通信。該裝置的實驗評估和數(shù)值模擬以及對輪椅患者的臨床試驗,證明了該傳感器系統(tǒng)的可行性和穩(wěn)定性。Kim等[40]開發(fā)了一種用于監(jiān)測褥瘡風險的無線多功能織物傳感器,主要應用于有褥瘡風險患者的監(jiān)測,使患者和護理人員能夠及時收到早期褥瘡潰瘍預警。其中大部分傳感器和互連線都是在織物上制造的,以便在潰瘍區(qū)域釋放氣體和水分時依然保持充分的透氣性,避免潰瘍惡化。該多功能織物傳感器克服了無線、連續(xù)、柔軟、無創(chuàng)和一次性使用等問題,成功測量了施加在皮膚和組織上的溫度、壓力以及阻抗的關(guān)鍵變化,有望快速檢測褥瘡施壓狀況下的皮膚和組織異常情況。

3 傳感器技術(shù)在皮膚病診斷與監(jiān)測領(lǐng)域的發(fā)展趨勢

傳感器技術(shù)與皮膚醫(yī)學領(lǐng)域的緊密結(jié)合,為新興的預防和個性化醫(yī)療服務的發(fā)展帶來了更多機遇,促使醫(yī)療模式逐漸向智能化、網(wǎng)絡化和復合化等方向轉(zhuǎn)變。但總體而言,傳感器在皮膚病診斷與監(jiān)測領(lǐng)域的應用仍然處于起步階段,還面臨著諸多挑戰(zhàn)。首先,現(xiàn)有的傳感器以單功能為主,但皮膚病具有多特征性,很難從單一特點去評估皮膚病的嚴重程度和改善情況。同時,皮膚病共病的監(jiān)測和解決也是難點,如銀屑病患者可能同時患有心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)疾病或代謝紊亂等,皮膚病與共病之間相互影響,加重病情。其次,電力是電子設(shè)備最重要的問題之一,雖然柔性儲能器件取得了很大進展,但需要頻繁充電或更換,如何研發(fā)出低功耗甚至自供電的多功能傳感器是需要攻克的技術(shù)難題[41]。此外,從生理舒適性角度而言,應用于皮膚表面的器件需要提供一個能夠不影響皮膚透氣透濕的微環(huán)境,但由于材料限制,目前的傳感器設(shè)備通常透水透氣性欠佳,長期穿戴可能會影響人體皮膚與外界環(huán)境的交互,汗液的聚集會對皮膚造成壓力,引起不適感,甚至會進一步產(chǎn)生過敏、皮炎、代謝紊亂等問題。另外,傳感器在獲取數(shù)據(jù)的精準性和對復雜疾病的科學識別上,仍存在較大的難度,而傳感器作為能夠?qū)崟r監(jiān)測人體健康數(shù)據(jù)的裝置,其監(jiān)測獲取的數(shù)據(jù)是用戶的隱秘信息,但由于當前行業(yè)缺乏統(tǒng)一安全標準,加上用戶在數(shù)據(jù)安全意識上的缺失,使得用戶數(shù)據(jù)安全難以得到有效保障,這也是亟待解決的問題[42]。

綜上所述,傳感器技術(shù)還需要朝向多功能化發(fā)展,使患者在購買一種設(shè)備的情況下可以監(jiān)測多種疾病情況,制定人性化的健康管理方案,同時需要大力開發(fā)對空氣和水分具有良好通透性和抗菌自潔能力的新材料。從長遠來看,醫(yī)院、數(shù)據(jù)、設(shè)備三者的共存與互聯(lián),才能完全體現(xiàn)出大數(shù)據(jù)與傳感器技術(shù)相結(jié)合的優(yōu)勢。傳感器能靈敏、實時地監(jiān)測健康數(shù)據(jù),但這些數(shù)據(jù)需要對接到醫(yī)療信息系統(tǒng)中進行深層解讀,進而得到更加有效、專業(yè)的分析。因此,傳感器技術(shù)還需要進一步解決數(shù)據(jù)采集、處理、傳送和計算機分析等問題。在未來,研發(fā)自供電、多功能、全柔性化、微型化、集成化和智能化的傳感器是必然的發(fā)展趨勢。