梁江輝，張明杰

（天津大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系，天津300072）

（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷是一種重要的手性藥物中間體，常用于生產(chǎn)抗精神病藥物左旋舒必利、舒托必利及戒毒藥物。因此，（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷的合成方法研究具有很高的實(shí)用價(jià)值。目前，其制備方法主要有以下幾種：（1）以D－酒石酸為拆分試劑對(duì)消旋的1－乙基－2－氨甲基吡咯烷進(jìn)行拆分而得，產(chǎn)率20%［1］。（2）以（S）－2－羥甲基吡咯烷為原料，經(jīng) N－乙?；?、取代、疊氮化和還原制得，總收率49%；該反應(yīng)因用到氯化亞砜、疊氮化鈉、氫化鋁鋰，成本高、容易發(fā)生危險(xiǎn)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)［2］。（3）以L－脯氨酸為原料，經(jīng)過N－乙酰化、酰氯化、氨解、硼氫化鉀－乙酸體系還原合成制得；該反應(yīng)需要將2個(gè)羰基還原為亞甲基，還原劑用量大［3］。

硼氫化鈉作為一種常用還原劑，價(jià)格低廉，化學(xué)性質(zhì)比氫化鋁鋰溫和，若使用時(shí)加入碘，可大大提高其還原能力［4，5］。

作者以L－脯氨酸為原料，經(jīng)N，O－雙乙基化、氨解、NaBH4－I2還原3步反應(yīng)合成（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷，所用試劑價(jià)廉易得，操作簡單且安全性好，是一種適用于工業(yè)生產(chǎn)的好方法。合成路線見圖1。

圖1 （S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷的合成路線Fig．1 The synthetic route of（S）－1－ethyl－2－aminomethylpyrrolidine

1 實(shí)驗(yàn)

1．1 主要試劑與儀器

L－脯氨酸（生化試劑），上海德默醫(yī)藥科技有限公司；其它試劑均為市售分析純。

X－4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀，北京泰克公司；WZZ－2S型數(shù)字自動(dòng)旋光儀；Bruker－400M型核磁共振波譜儀（TMS為內(nèi)標(biāo)），瑞士布魯克公司；Thermo Trace DSQ型氣相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用儀，美國熱電公司；Perkin－Elmer 1600FTIR型傅立葉變換紅外光譜儀（KBr壓片法）。

1．2 合成方法

1．2．1 （S）－1－乙基吡咯烷－2－乙酸乙酯（化合物Ⅱ）［6］

將L－脯氨酸（11．5g，100mmol）、K2CO3（27．6g，200mmol）和 KI（1．66g，10mmol）投 入 DMF（100mL）中，室溫?cái)嚢柘侣渭愉逡彝椋?1．8g，200mmol），滴加完畢，攪拌過夜。抽濾，旋蒸除去溶劑得粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品減壓蒸餾得淡黃色液體，即化合物Ⅱ。

1．2．2 （S）－1－乙基吡咯烷－2－甲酰胺（化合物Ⅲ）［7］

將 （S）－1－乙 基 吡 咯 烷－2－乙 酸 乙 酯 （8．55g，50mmol）和 KI（0．830g，5mmol）投入150mL 氨水中，45℃下反應(yīng)48h。減壓蒸除溶劑，將殘余物溶解在250mL CH2Cl2中并用100mL水洗滌，分液，用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾除去干燥劑，減壓蒸除溶劑得白色固體，即化合物Ⅲ。

1．2．3 （S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷（化合物Ⅰ）［8］

在裝有磁力攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和N2保護(hù)的三口燒瓶中，加入（S）－1－乙基吡咯烷－2－甲酰胺（7．1g，0．05mol）和硼氫化鈉（4．75g，0．125mol）的THF（125mL）混合溶液，冰浴攪拌下慢慢滴加I2（15．875g，0．0625mol）／THF溶液（100mL）。滴加完后回流攪拌反應(yīng)8h，加3mol·L－1HCl溶液（30mL）酸化至pH＝3，再加3mol·L－1NaOH溶液（40mL）堿化至pH＝9，分離有機(jī)層，水層用乙醚萃取，合并有機(jī)層并用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾除去Na2SO4，旋蒸除去溶劑得粗產(chǎn)物。減壓蒸餾得無色液體，即目標(biāo)化合物Ⅰ。

2 結(jié)果與討論

2．1 中間體和目標(biāo)化合物的收率（表1）

表1 中間體和目標(biāo)化合物的收率Tab．1 The yield of the intermediates and the object compound

2．2 中間體和目標(biāo)化合物的表征

（S）－1－乙基吡咯烷－2－乙酸乙酯：MS（EI，70eV），m／z（rel intens）：171（M，1．1%），98（100%），70（11%）。1HNMR（400MHz，CDCl3）［9］，δ：1．10～1．13（t，3H），1．26～1．30（t，3H），1．82～1．95（m，3H），2．11～2．14（m，1H），2．29～2．33（m，1H），2．43～2．48（m，1H），2．71～2．79（m，1H），3．06～3．13（m，1H），3．19～3．23（m，1H），4．17～4．22（q，2H）。

（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷：［α］20D＝－104°（c＝1．00，甲醇）。MS（EI，70eV），m／z（rel intens）：128（M，0．2%），98（100%）。1HNMR（400MHz，CDCl3），δ：1．08～1．10（t，3H），1．43～1．74（m，4H），1．92（m，H），2．15～2．32（m，2H），2．35～2．39（m，1H），2．63～2．65（dd，1H），2．69～2．72（m，1H），2．80～ 2．82（m，1H），3．11～3．14（m，1H）。

2．3 討論

（1）N，O－雙乙基化過程中，以溴乙烷－KI作為乙基化試劑，避免使用價(jià)格昂貴的碘乙烷，大幅降低了生產(chǎn)成本。

（2）氨解過程中加入過量氨水并低溫加熱（45℃），雖然升高溫度可加快反應(yīng)速率，但是溫度過高會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物（S）－1－乙基吡咯烷－2－甲酰胺消旋化，為提高反應(yīng)速率，加入少量KI作催化劑，反應(yīng)速率明顯加快，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，收率逐漸升高。

（3）還原過程中，硼氫化鈉與I2首先生成硼烷［8］，使該合成反應(yīng)的還原過程實(shí)際上是硼烷還原酰胺［11］的無水無氧反應(yīng)，減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生。

3 結(jié)論

以L－脯氨酸為原料，經(jīng) N，O－雙乙基化、氨解、NaBH4－I2還原3步反應(yīng)合成（S）－1－乙基－2－氨甲基吡咯烷。與常規(guī)合成方法相比，該方法操作簡單且安全性好，所用試劑價(jià)廉易得，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

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