秦淑輝 肖文良 蘇瑞瑛 呂秀華

在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)中應(yīng)用普通肝素(un fractionated heparin，UFH)進(jìn)行抗凝治療一直是最為廣泛應(yīng)用的治療手段，但 UFH存在著自身局限，如半衰期短，生物利用率低、抗凝效果個(gè)體差異大，致血小板減少癥發(fā)病率高，同時(shí)由于其抗凝效果的不可預(yù)見性在使用時(shí)須監(jiān)測(cè)活化凝血時(shí)間(ACT)。近年來，低分子肝素(LMWH)既保留了普通肝素抗血栓形成的特點(diǎn)，又減少上述缺點(diǎn)，其血漿半衰期長(zhǎng)、生物利用度高、促血小板聚集作用弱，無(wú)須監(jiān)測(cè)出凝血時(shí)間，因此，人們逐漸在 PCI治療中應(yīng)用 LMWH[1]。然而在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)PCI治療中應(yīng)用LMWH替代UFH的國(guó)外專家推薦意見中 LMWH治療至少 2 d以上，術(shù)后不能即刻拔管限制了這種替代。本文旨在觀察經(jīng)動(dòng)脈鞘管注射依諾肝素(enoxaparir)在PCI術(shù)中抗凝治療的安全性和有效性，并與UFH進(jìn)行了對(duì)比研究，對(duì)PCI術(shù)中新的抗凝策略進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2008年 5月至 2010年 1月因患各種類型冠心病在我院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病并確定施行PCI的患者 286例，男 163例，女 123例;平均年齡(56±11)歲。隨機(jī)分為 2組，試驗(yàn)組 193例患者于股動(dòng)脈穿刺并置入鞘管后經(jīng)動(dòng)脈鞘管注射依諾肝素，根據(jù)注入劑量不同，隨機(jī)分為 2個(gè)亞組，A亞組 96例為 0.75mg/kg;B亞組 97例為 1.0mg/kg;對(duì)照組 93例。3組年齡、性別比、體重指數(shù)、危險(xiǎn)因素(吸煙、高血壓、糖尿病、心肌梗死史、脂代謝異常)等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)穩(wěn)定型心絞痛(SA)、不穩(wěn)定型心絞痛(UA)，患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影后適合行 PCI者;(2)陳舊性心肌梗死者需行PCI者;(3)術(shù)前 12h內(nèi)未應(yīng)用依諾肝素。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性心肌梗死(AMI);(2)血肌酐≥133μmol/L;(3)存在抗凝治療禁忌證，活動(dòng)性內(nèi)臟出血，消化性潰瘍活動(dòng)期，控制欠佳的高血壓收縮壓≥180 mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥110mm Hg，近半年內(nèi)出現(xiàn)急性腦梗死，曾發(fā)生腦出血，血液系統(tǒng)疾患，近 6個(gè)月內(nèi)有外科手術(shù)史，血液透析治療中，對(duì)肝素過敏。

1.3 試劑 抗 Xa因子試劑盒為意大利 Chromogenix公司生產(chǎn)，依諾肝素由賽諾菲-安萬(wàn)特公司生產(chǎn)，商品名克賽;UFH由徐州萬(wàn)邦生化制藥有限公司生產(chǎn)。

1.4 PCI成功判定標(biāo)準(zhǔn) 靶血管的前向血流達(dá)心肌梗死溶栓治療研究(TIMI)Ⅲ級(jí);靶病變殘余狹窄＜10%;PCI過程中無(wú)心臟事件發(fā)生，包括死亡、心臟壓塞、AMI、心源性休克、急診冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)等。

1.5 方法 2組入院后均口服阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、他汀類藥物，試驗(yàn)組測(cè)定抗 χa因子活性，定義 0.5～1.8 kU/L為有效抗凝[2]，術(shù)后即刻拔除動(dòng)脈鞘管，記錄徒手壓迫時(shí)間，對(duì)照組按8 000～10 000 U動(dòng)脈推注 UFH，測(cè)定 ACT并定義術(shù)中 300～350 s為有效抗凝，術(shù)后 4h測(cè)定 ACT＜180 s拔除動(dòng)脈鞘管，記錄徒手壓迫時(shí)間。術(shù)后隨訪觀察7 d、30 d主、次要終點(diǎn)結(jié)果。

1.6 監(jiān)測(cè)指標(biāo) (1)設(shè)定評(píng)判依諾肝素安全性的主要終點(diǎn)為:與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組PCI手術(shù) 7 d內(nèi)的嚴(yán)重出血事件以及輕度出血事件的發(fā)生率;出血程度的分類按照 TIMI試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，大出血:指大量出血或出血危及生命，如腦出血，或出血使血紅蛋白下降大于 50 g/L(或紅細(xì)胞壓積下降幅度大于 15%);輕度出血事件包括鼻衄、瘀斑、血腫、肉眼血尿或臨床無(wú)癥狀但血紅蛋白下降，穿刺部位血腫定義為血腫直徑大于 5 cm。(2)評(píng)判依諾肝素有效性的主要終點(diǎn)為:試驗(yàn)組在PCI手術(shù)過程中抗凝效果的達(dá)標(biāo)率。(3)評(píng)判依諾肝素有效性的次要終點(diǎn)為 30 d內(nèi)的全因病死率、非致命性心肌梗死以及緊急靶血管血運(yùn)重建的發(fā)生率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用 SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以 ˉx±s表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組患者抗Xa因子活性值 試驗(yàn)組 2亞組應(yīng)用依諾肝素 5min及術(shù)后抗Xa因子活性值比較見表 1。

表 1 試驗(yàn)組 2亞組各階段的抗 Xa因子活性值比較kU/L，ˉx±s

2.2 對(duì)照組患者 ACT值 對(duì)照組 93例，UFH動(dòng)推后 10、60、120、240min時(shí)的 ACT值分別為(352±34)s、(312±32)s、(258±39)s、(175±24)s。術(shù)中有效抗凝達(dá)標(biāo)率為 20.4%(19/93)，未達(dá)標(biāo)的例占 79.6%(74/93)，其中 78.5%(73/93)為抗凝不足，UFH動(dòng)脈推注 10m in后 ACT為(270±27)s。

2.3 有效抗凝的比較 試驗(yàn)組 2亞組藥物間根據(jù)規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)范圍，A組有效抗凝達(dá)標(biāo)率為 95.8%(92/96)，B組有效抗凝達(dá)標(biāo)率為 100%(97/97)，對(duì)照組為 20.4%(19/93)，2試驗(yàn)亞組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.4 迷走反應(yīng)發(fā)生及平均壓迫出血時(shí)間比較 試驗(yàn)組均于術(shù)后即刻拔除鞘管，無(wú) 1例迷走反應(yīng)發(fā)生，股動(dòng)脈穿刺局部平均壓迫止血時(shí)間 A亞組為(28±8)min，B亞組為(29±8)min;穿刺局部發(fā)生血腫 A亞組為 8例，B亞組 18例，UFH對(duì)照組于PCI術(shù)后 4h左右拔除鞘管，7例出現(xiàn)迷走反應(yīng)，股動(dòng)脈穿刺局部平均壓迫止血時(shí)間為(30±8)min;穿刺局部發(fā)生血腫 20例，試驗(yàn)組術(shù)后即刻拔管與對(duì)照組比較，未發(fā)現(xiàn)壓迫止血時(shí)間明顯延長(zhǎng)的情況，而對(duì)照組出現(xiàn)迷走反應(yīng)率明顯增加，與試驗(yàn)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對(duì)照組穿刺部位血腫發(fā)生率與 A亞組比較也明顯增加(P＜0.05)。見表 2。

2.5 安全性評(píng)價(jià)比較 隨訪 7 d在安全性評(píng)價(jià)上試驗(yàn)組嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率比對(duì)照組下降，分別為 1.04%(1/96)、2.06%(2/97)和 2.15%(2/93)，輕度出血事件發(fā)生率分別為6.3%(6/96)、7.2%(7/97)和 7.5%(7/93)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。見表 2。

2.630 d后測(cè)定結(jié)果 在試驗(yàn)組，30 d的全因死亡、非致命性心梗以及緊急靶血管血運(yùn)重建聯(lián)合事件的發(fā)生率分別為3.1%(3/96)和 4.1%(4/97)，也低于對(duì)照組 4.3%(4/93)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表 2。

表 2 隨訪 7 d、30 d的主、次要終點(diǎn)事件

3 討論

UFH是經(jīng)典的凝血酶抑制劑，常規(guī)用于 PCI，以減少動(dòng)脈損傷部位及介入治療器械上的血栓形成[3]。由于UFH自身結(jié)構(gòu)及成分上的缺陷，在臨床使用上有許多的局限性，如半衰期短，生物利用度低，能非特異性地與細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)合，從而導(dǎo)致其劑量與抗凝關(guān)系的不確定，致血小板減少癥發(fā)病率高和易被血小板 4因子中和等缺點(diǎn)，因此臨床需要監(jiān)測(cè) ACT以調(diào)整劑量，PCI每超過 1h需追加 UFH，且 PCI術(shù)后 4～6h才能拔除股動(dòng)脈鞘管，臥床時(shí)間長(zhǎng)，增加了迷走反應(yīng)及周圍血管并發(fā)癥的發(fā)生率。LMWH是肝素分子經(jīng)化學(xué)或酶降解的片段，分子量在4 000～6 000，依諾肝素具有抗Ⅹa因子活性強(qiáng)，抑制 vWF因子釋放[4]和更有效釋放組織因子旁路抑制因子，抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶的活性較低，抑制體內(nèi)、外血栓和動(dòng)靜脈血栓的形成，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，抗血栓形成的作用強(qiáng)，極少致凝血障礙或明顯出血傾向等優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，皮下注射依諾肝素用于行PCI的急性冠脈綜合征患者是安全有效的[5-7]。同時(shí)也有研究對(duì)行 PCI的急性冠脈綜合征患者術(shù)中經(jīng)靜脈應(yīng)用依諾肝素同時(shí)合用或不合用血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的可能性進(jìn)行了探索[8，9]。以上研究結(jié)果顯示，PCI中單次靜脈應(yīng)用依諾肝素可以達(dá)到有效的抗凝效果，并且無(wú)需抗凝指標(biāo)檢測(cè)和劑量調(diào)整。單次靜脈應(yīng)用依諾肝素應(yīng)該比多次皮下注射的方案更安全[10]。

本研究的結(jié)果表明，經(jīng)動(dòng)脈鞘管注射依諾肝素在PCI術(shù)中的應(yīng)用是安全可行的，2種劑量的依諾肝素均達(dá)到了有效的抗凝水平，并且不需任何劑量調(diào)整，所有患者均可于術(shù)后即刻拔除鞘管，減少了患者臥床時(shí)間，迷走反應(yīng)和周圍血管并發(fā)癥低。而且術(shù)后無(wú)需監(jiān)測(cè) ACT值，因此總成本與應(yīng)用UFH相當(dāng)或更低。本研究中心血管事件的發(fā)生率低，因此，經(jīng)動(dòng)脈鞘管注射依諾肝素可能適用于中國(guó)人群中行PCI治療的患者。

抗凝應(yīng)用的根本問題就是找到抗凝與出血的平衡點(diǎn)，其合理劑量的選擇應(yīng)由抗凝強(qiáng)度能否達(dá)到理想的范圍和抗凝強(qiáng)度在理想范圍內(nèi)持續(xù)的時(shí)間決定。對(duì)依諾肝素而言，最適合的抗Ⅹa因子水平并無(wú)定論。NICE-1研究于 PCI時(shí)予靜脈注射1mg/kg依諾肝素，發(fā)現(xiàn)抗Ⅹa因子峰值平均值為2.1 kU/L，抗凝強(qiáng)度超出理想范圍較多，劑量較大[8];NICE-4研究則于 PCI中予靜脈注射 0.75mg/kg依諾肝素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗Ⅹa因子峰值平均值 1.5 kU/L[8]。Choussat等[9]則嘗試于PCI術(shù)中予靜脈注射 0.5mg/kg依諾肝素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗Ⅹa因子峰值平均值為0.9 kU/L。而這 3個(gè)研究出血事件發(fā)生率分別為 6.1%，7.0%和 1.6%。STEE-PLE試驗(yàn)的結(jié)果表明，0.75 mg/kg和0.5mg/kg 2組不同劑量的依諾肝素間安全性與有效性無(wú)明顯差異，而且在與 GPⅡa/Ⅲb受體拮抗劑合用時(shí)均不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[11]。本研究中，0.75mg/kg組和 1.0mg/kg組抗Ⅹa因子峰值平均值分別為 1.27 kU/L和 1.43 kU/L，2組的出血事件發(fā)生率分別為 7.3%和 9.3%。本研究結(jié)果揭示 0.75mg/kg可能更安全有效，是比較理想的劑量。

本試驗(yàn)的結(jié)果顯示，2組根據(jù)有效抗凝達(dá)標(biāo)率的比較有顯著性差異，提示依諾肝素在PCI術(shù)中作為抗凝藥物的應(yīng)用優(yōu)于UFH。LMWH組根據(jù)體重調(diào)整劑量，抗凝效果更確切，而且術(shù)后無(wú)需監(jiān)測(cè) ACT值，因此總成本與應(yīng)用UFH相當(dāng)或更低，而且可直接拔除動(dòng)脈鞘管，縮短了拔管時(shí)間，而股動(dòng)脈穿刺局部血腫、迷走反應(yīng)和周圍血管并發(fā)癥明顯低于UFH者。

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