【中圖分類號(hào)】R735.35【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0379

Interpretation of the Updated NCCN Clinical Practice Guidelines for Colon Cancer（2024.V4）

UniversityofTraditional ChineseMedicineChina *Corresponding author：CHEN Min，Deputy chief physician ofTCM；E-mail：cm@cdutcm.edu.cn

【Abstract】The 2024.V4of the NCCN Clinical Practice Guidelines forColon Cancer provides important updates on pathologicaltestingofsystemictherapyforcoloncancer，doseofhemoradiotherapy，andtreatmentandmanagementofmetastatic coloncancer.Firstly，theguidelines emphasizetheimportanceof genomictestinginthesystemic treatmentofmetastaticcolon cancer.Secondly，thedoseofchemoradiotherapyandtargetedtherapeutictargetsoflocallyadvancedcoloncancerweremodified. Finall，thenewdrugrepitinibforthesecond-linetreatmentofmetastaticcoloncancerprovidesanewoptionforpatientswith positiveneurotrophic tyrosinereceptorkinase（NTRK）genefusion.Intermsofpatientmanagement，theimportanceof general practicetopatients'qualityoflifeandpsychologicalsupportwasemphasized.Throughtheinterpretationoftheabovecontent，this paperisexpected toprovidereferencesforthediagnosis，treatmentand prognosisofcoloncancer，ensure thatpatientsreceive timely specialized treatment，and provide references for the precision treatment of colon cancer.

【Key words】 Colon cancer；NCCN；Treatment；Guideline；Reptinib

結(jié)腸癌（coloncancer）以左半結(jié)腸和乙狀結(jié)腸最多見，為胃腸道常見的惡性腫瘤之一[1]。目前全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例約193萬例，死亡高達(dá)93萬例[2]。發(fā)達(dá)國家得益于篩查項(xiàng)目的普及，5年生存率普遍在 60% 以上[3]。據(jù) 2024年癌癥報(bào)告調(diào)查顯示，2022年我國結(jié)直腸癌發(fā)病率與死亡率均位居前5位，城鄉(xiāng)地區(qū)的發(fā)病率與死亡率有明顯差異，反映醫(yī)療資源分布和群眾健康意識(shí)缺乏，我國結(jié)直腸癌預(yù)防和控制工作面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)［4]。本文就2024年V4版《NCCN結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南》（以下簡稱《指南》）中更新要點(diǎn)做簡要解讀，主要從生物標(biāo)志物檢測、轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌（metastaticcoloncancer，mCC）治療以及生存預(yù)后等方面進(jìn)行闡述?？傮w上，《指南》的更新為結(jié)腸癌的綜合管理提供了更科學(xué)和全面的指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)了全科醫(yī)生在結(jié)腸癌篩查、診斷和預(yù)后中的重要性。

1全身療法生物標(biāo)志物檢測

mCC的檢測包括大鼠肉瘤癌基因（RAS）、B-Raf原癌基因（BRAF）突變、人類表皮生長因子受體2（HER-2）擴(kuò)增、錯(cuò)配修復(fù)或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MMR/MSI）狀態(tài)等生物標(biāo)志物[5］（表1），目前新增檢測DNA聚合酶ε與DNA聚合酶δ（POLE/POLD1）突變、轉(zhuǎn)染重排基因（RET）和神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合等《指南》推薦的罕見生物標(biāo)志物。臨床治療過程中，醫(yī)生可根據(jù)基因突變、染色體畸變和蛋白質(zhì)表達(dá)等分析結(jié)果，制訂患者的治療方案。

1.1鼠類肉瘤病毒癌基因（KRAS）和神經(jīng)母細(xì)胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）突變

KRAS/NRAS突變通過持續(xù)激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致結(jié)腸癌發(fā)生。其中常見突變包括G12C（第12位甘氨酸突變?yōu)榘腚装彼幔?、G12V（第12位甘氨酸突變?yōu)榘彼幔┖虶12D（第12位甘氨酸突變?yōu)樘於彼幔┑阮愋?。目前KRAS/NRAS突變型患者通常不能從抗表皮生長因子受體（EGFR）單抗藥物治療中獲益[6］，通常需要接受化療或靶向治療。而對于 KRAS/NRAS野生型的結(jié)腸癌患者，使用EGFR抑制劑如西妥昔單抗治療會(huì)取得較好的效果。其中KRASG12C突變發(fā)生率為 3%～4% ，化療作為傳統(tǒng)的癌癥治療手段，對KRASG12C突變型結(jié)腸癌的治療效果不明顯。根據(jù)KRYSTAL-1試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，使用阿達(dá)格拉西布加西妥昔單抗的治療方案治療KRASG12C突變型結(jié)腸癌患者，客觀緩解率為 34.0% ，疾病控制率為 85.1% ，相比標(biāo)準(zhǔn)治療的客觀緩解率為 6.1% ，阿達(dá)格拉西布聯(lián)合治療顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期[7]。KRASG12C 抑制劑與EGFR抑制劑的聯(lián)合使用可能為KRASG12C突變型結(jié)腸癌提供新的策略和希望。因此，《指南》建議醫(yī)者應(yīng)在早期階段確定RAS狀態(tài)，根據(jù)RAS基因狀態(tài)制訂個(gè)性化的治療方案。在臨床治療中可增加KRASG12C突變的檢測，以確保在疾病進(jìn)展時(shí)能夠及時(shí)采取行動(dòng)。同時(shí)醫(yī)者也可將RAS基因狀態(tài)作為預(yù)測西妥昔單抗或帕尼單抗療效的生物標(biāo)志物。

1.2 BRAF突變

BRAF基因突變類型包括V600E（第600個(gè)氨基酸由氨酸突變?yōu)楣劝彼幔?、V600K（第600個(gè)氨基酸由纈氨酸突變?yōu)橘嚢彼幔600R（第600個(gè)氨基酸由氨酸突變?yōu)榫彼幔?、Ⅱ類突變、Ⅲ類突變等，最常見的突變類型為BRAFV6OOE，約占所有BRAF突變的80% ?！吨改稀穼＜倚〗M強(qiáng)調(diào)對于Ⅳ期結(jié)腸癌患者，醫(yī)者應(yīng)對腫瘤組織進(jìn)行BRAF基因分型以選取合適的治療方案。BRAF野生型患者通常對常規(guī)化療反應(yīng)較好，化療方案通常包括FOLFOX（亞葉酸 + 氟尿嘧啶 + 奧沙利鉑）或FOLFIRI（伊立替康 + 左亞葉酸鈣 + 氟尿嘧啶）等藥物［8]。對于BRAFⅢ類突變與野生型BRAF結(jié)腸癌患者，在一線治療中使用抗EGFR單抗可使總生存期明顯提高。而BRAFV60OE突變型mCC患者對于抗EGFR單抗治療的效果較差，據(jù)BEACONCRC研究顯示，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者使用三聯(lián)合治療方案雖總生存期與二聯(lián)方案一致，但細(xì)胞毒性更高，會(huì)使患者生活質(zhì)量下降[9]?；诖耍瑢＜倚〗M目前推薦臨床醫(yī)生使用二聯(lián)（BRAF抑制劑聯(lián)合抗EGFR單抗）治療BRAFV600E突變型 患者。同時(shí)，如果腫瘤被確定為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性和錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）型和BRAFV60OE突變型，則應(yīng)首選使用檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行一線治療，例如程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑（帕博利珠單抗或納武利尤單抗）。相較于傳統(tǒng)化療的有限療效，醫(yī)者根據(jù)BRAF基因突變分型采取個(gè)性化免疫或靶向治療，可達(dá)到較好的治療效果。隨著對BRAF突變型結(jié)腸癌機(jī)制的進(jìn)一步了解，相信未來會(huì)有更多創(chuàng)新藥物和治療方法出現(xiàn)，為患者提供更多的治療選擇。

1.3NTRK融合

NTRK融合發(fā)生率較低，通常在KRAS、NRAS和BRAF野生型結(jié)腸癌中檢測出。TRK抑制劑是NTRK基因融合陽性mCRC患者的一線靶向治療選擇。目前常用TRK抑制劑為拉羅替尼和恩曲替尼，其中拉羅替尼用于治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，而恩曲替尼獲用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)實(shí)體瘤患者。在TRK抑制劑有效性研究中發(fā)現(xiàn)，拉羅替尼在55例晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的總體緩解率（ORR）為 75% ，恩曲替尼在54例NTRK基因融合的患者中ORR為 57%^[10] 。對于NTRK融合 患者，拉羅替尼更能顯示出高疾病控制率和良好的安全性特征[1]。此外，第二代NTRK抑制劑新藥瑞普替尼和他雷替尼，不僅能夠抑制NTRK，還能抑制 c-ROS 肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS1），這些新藥的問世，為攜帶NTRK融合基因的患者群體帶來了更多樣化的治療選項(xiàng)，預(yù)示著未來針對NTRK融合基因?qū)⒂懈嗟闹委煼桨浮?/p>

2 結(jié)腸癌治療

結(jié)腸癌治療原則由腫瘤分化浸潤深度、患者健康狀況、組織檢測結(jié)果以及基因特征等因素綜合決定［12］。目前對于非mCC，手術(shù)治療仍是主流治療方法，可協(xié)助放化療減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。而mCC的治療更為復(fù)雜，包括手術(shù)切除、放化療、新輔助治療、免疫治療、靶向治療（圖1）。治療過程中多學(xué)科團(tuán)隊(duì)要加強(qiáng)合作，通過整合多學(xué)科的專業(yè)知識(shí)和技能[13]，為患者提供精準(zhǔn)全面的醫(yī)療服務(wù)，有利于優(yōu)化醫(yī)療資源配置。

2.1 放射與化學(xué)治療

IV期結(jié)腸癌主要包括局部治療（如切除、消融、立體定向放療等）和全身治療（化療、靶向治療、免疫治療）。《指南》更新了不可切除的T4期非mCC化療藥物的使用療程，并對放療靶區(qū)和劑量給出了新的推薦。通過新輔助治療來降低腫瘤的體積和侵襲性，將原本不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可切除狀態(tài)，為患者提供更多生存機(jī)會(huì)。氟嘧啶類藥物的治療方案已調(diào)整為在每周的開始連續(xù)5d或7d內(nèi)進(jìn)行給藥，整個(gè)療程持續(xù)5周。這是由于化療劑量控制不當(dāng)，會(huì)對結(jié)腸周圍鄰近器官產(chǎn)生影響，損傷小腸神經(jīng)，影響膀胱排尿功能，損傷未絕經(jīng)女性的卵巢功能[14]?；谒幬锏乃幋鷦?dòng)力學(xué)特性，5-氟尿嘧啶（5-FU） 225mg/m² 靜脈滴注 24h 的用法可增強(qiáng)藥物與癌細(xì)胞接觸時(shí)間，相較于口服藥物不適合胃腸道梗阻或吸收不良的患者[15]，靜脈滴注提高療效的同時(shí)，可減少血液學(xué)毒性。

專家小組建議醫(yī)者在評估治療方案療效和安全性時(shí)，不僅要考慮組成藥物，而且還要考慮藥物劑量、給藥時(shí)間和給藥方法，以及手術(shù)治愈的可能性和患者的表現(xiàn)狀態(tài)。浙江省腫瘤醫(yī)院朱驥教授團(tuán)隊(duì)揭示直腸癌新輔助放化療的毒性會(huì)影響患者后續(xù)治療[16]，需要限制新輔助放化療療法的臨床應(yīng)用。此外，《指南》建議小腸放射劑量控制在 50Gy ，可以有效地保護(hù)小腸等正常組織[17]，降低患者發(fā)生放療相關(guān)腸炎和腸袋形成的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床治療領(lǐng)域，醫(yī)生必須綜合考量患者的年齡、基礎(chǔ)健康狀況、遺傳特征等多個(gè)因素，以實(shí)現(xiàn)對放化療藥物劑量的精準(zhǔn)調(diào)整。這種個(gè)性化的治療方案旨在確?；颊吣軌虬踩亟邮苤委煟瑫r(shí)最大限度地提高治療效果，減少藥物可能引起的毒副作用。

2.2 mCC治療

在一線序貫治療上， 患者初始治療以全身治療為主，根據(jù)生物標(biāo)志物分型選取相應(yīng)的化療（FOLFIRI或FOLFOX方案）與靶向藥物治療。另外，可通過調(diào)整藥物使用順序與強(qiáng)度，減少患者毒副作用與提高療效[18］。在Ⅲ期C-cubed實(shí)驗(yàn)中，序貫治療組中位總生存期為27.5個(gè)月，聯(lián)合療法為27.0個(gè)月，在療效上兩者并無顯著差異[19]。專家小組認(rèn)為選擇序貫或聯(lián)合療法通常取決于患者的具體病情、分子特征和治療反應(yīng)，兩種療法在療效上并無較大差別。臨床治療上，醫(yī)者應(yīng)及時(shí)評估患者病情反應(yīng)。如果病情穩(wěn)定或有所緩解，可考慮維持現(xiàn)有方案。同時(shí)對于再治療患者，需要區(qū)分病情是否有惡化進(jìn)展，對于病情平穩(wěn)患者可采取原方案治療，病情進(jìn)展患者則需重新建立治療方案。

隨著腫瘤生物學(xué)和分子標(biāo)志物的逐漸發(fā)展， 的靶向治療取得顯著進(jìn)展。常用靶向藥物為抗EGFR、抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、HER-2靶向治療以及KRAS 抑制劑等［20]。V4版《指南》新增 二線及后線治療藥物瑞普替尼，其作用機(jī)制通過與腫瘤細(xì)胞內(nèi)的特定激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制激酶磷酸化活性減少腫瘤細(xì)胞增殖。自前美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)瑞普替尼用于治療NTRK基因融合陽性實(shí)體瘤患者。根據(jù)TRIDENT-1研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在TRK抑制劑初治患者群體中，確認(rèn)的客觀緩解率（cORR）達(dá)到了 58% ：在12個(gè)月的隨訪期間，持續(xù)緩解率（DOR）維持在86% 。對于曾經(jīng)接受過TRK抑制劑治療的患者，也有明確緩解效果［21]。瑞普替尼對結(jié)腸癌治療效果的研究尚處于早期階段，但在晚期實(shí)體瘤患者治療獲益前提下，目前主要適用于在標(biāo)準(zhǔn)療法中表現(xiàn)不佳或產(chǎn)生耐藥性的mCC患者。同時(shí)瑞普替尼具有較好的顱內(nèi)活性，對于有腦轉(zhuǎn)移的患者可作為有效的治療選擇。

在臨床治療中，NTRK融合的結(jié)腸癌發(fā)病率較低，約為 0.7%^[22] 。因此治療范圍較為局限，主要根據(jù)基因檢測來確定患者腫瘤是否具有相應(yīng)的基因融合。同時(shí)醫(yī)者需要注意的是瑞普替尼并不是治愈性治療，其主要目標(biāo)是控制疾病進(jìn)展并改善患者的生活質(zhì)量，常見的毒副作用包括脫發(fā)、疲勞、惡心和腹瀉等，應(yīng)嚴(yán)格遵循《指南》推薦治療方案與劑量，建議首次每日口服 160mg 并持續(xù)14d的療程。

2.3 全科醫(yī)學(xué)的介入

我國目前全科醫(yī)學(xué)建設(shè)在教育培訓(xùn)、隊(duì)伍建設(shè)、人才發(fā)展等方面均取得了積極進(jìn)展，特別是基層醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)能力得到了充實(shí)［23」。根據(jù)《指南》更新的診斷治療內(nèi)容，全科醫(yī)生可對結(jié)腸癌患者的診治提供綜合性服務(wù)，在整個(gè)治療過程中提供持續(xù)的關(guān)懷和支持。特別是在結(jié)腸癌預(yù)后中，全科醫(yī)生需密切監(jiān)測患者的身體狀況和癌癥復(fù)發(fā)跡象，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，提高患者生存率。在術(shù)后隨訪中，全科醫(yī)生負(fù)責(zé)監(jiān)測患者的恢復(fù)情況，并提供必要的支持和干預(yù)措施，如調(diào)整健康生活方式、管理術(shù)后并發(fā)癥以及提供心理支持和姑息治療，幫助患者理解治療過程，增強(qiáng)患者對治療的依從性。同時(shí)，全科醫(yī)生能夠?yàn)榛颊咛峁┍匾纳鐣?huì)資源和支持網(wǎng)絡(luò)，如癌癥支持團(tuán)體與慈善機(jī)構(gòu)等，幫助患者獲得更廣泛的支持。全科醫(yī)學(xué)的以上作用共同構(gòu)成了對結(jié)腸癌患者全面關(guān)懷的框架，可幫助改善患者預(yù)后。

3 結(jié)腸癌預(yù)后

早期合理的治療方案以及術(shù)后的監(jiān)測和管理是改善預(yù)后的關(guān)鍵?！吨改稀诽岢鼋】档纳罘绞接兄诮Y(jié)腸癌的預(yù)后?；颊呖蛇x擇定期鍛煉、選擇新鮮水果蔬菜以及控制紅肉和加工肉的攝人［24］。定量體育鍛煉能促進(jìn)白介素（IL）-6釋放到血液中，幫助修復(fù)受損細(xì)胞的DNA，從而降低罹患腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，在一項(xiàng)對結(jié)直腸癌I～Ⅱ期患者術(shù)后進(jìn)行飲食干預(yù)的隨機(jī)對照試驗(yàn)中[25]，干預(yù)組患者的增長體重與脂肪量均低于對照組，健康飲食更有利于結(jié)直腸癌幸存者的治療恢復(fù)。在我國，中醫(yī)針灸推拿和中草藥的作用也不可忽視，通過刺激特定的穴位調(diào)節(jié)身體的氣血流動(dòng)和內(nèi)在平衡，可提高結(jié)腸癌患者的術(shù)后生活質(zhì)量。有研究表明，通過對40例根治性手術(shù)后的 期結(jié)腸癌幸存者進(jìn)行中醫(yī)聯(lián)合團(tuán)體心理治療干預(yù)，能有效調(diào)節(jié)患者腦腸軸向的腸道菌群［26］。中醫(yī)藥可以與西醫(yī)治療手段相結(jié)合，形成綜合治療方案，減少西醫(yī)治療的不良反應(yīng)，以提高治療效果和改善預(yù)后。同時(shí)，可促進(jìn)相關(guān)科研單位進(jìn)行相關(guān)臨床試驗(yàn)，提高結(jié)腸癌臨床綜合治療效果。

4小結(jié)

2024年V4版《指南》相較于V1版，著重強(qiáng)調(diào)了針對 的以生物標(biāo)志物為導(dǎo)向療法，通過病理檢測確定結(jié)腸癌分型，實(shí)施新輔助治療、免疫治療、靶向治療、姑息治療等。新增RAS、NTRK、POLE/POLD1等罕見標(biāo)志物檢測，更有益于結(jié)腸癌患者個(gè)性化診治。同時(shí)，更新了放化療劑量與靶向治療藥物，利于臨床醫(yī)生在治療上的精細(xì)化管理，減少因治療給患者帶來的毒副作用。目前生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的個(gè)性化治療正在逐漸改變結(jié)腸癌的治療格局，生物標(biāo)志物的研究涉及基因組學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域，研究人員可跨學(xué)科合作，根據(jù)我國目前情況，探索與驗(yàn)證適合國內(nèi)患者的結(jié)腸癌標(biāo)志物，幫助新藥的研發(fā)與療效評估。臨床醫(yī)生通過標(biāo)志物能夠更快地適應(yīng)新療法的應(yīng)用，從而在臨床實(shí)踐中為患者提供最前沿的治療方案，共同促進(jìn)我國結(jié)腸癌的精準(zhǔn)化治療。

作者貢獻(xiàn)：夏雨菡負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與論文撰寫；卓肖、曹沁涵負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料的收集與整理；廖星雨負(fù)責(zé)原始指南翻譯；羅國樑負(fù)責(zé)論文修訂；唐太春負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；陳敏對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

夏雨菡D https：//orcid.org/0009-0002-1906-7128

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（收稿日期：2024-07-16；修回日期：2024-09-18）（本文編輯：賈萌萌）