中圖分類號R979.5 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）13-1677-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.13.21

Research progress in antibody drug therapy for relapsed/refractory diffse large B-cellymphoma

SUN Yanyan，ZHAO Weichen，HE Chunyuan，XIA Yimiao，ZHOU Wei，ZHEN Yuanyuan，JIANG Junjie，WANG Facai[Dept.of Pharmacy，Lu'an Hospital of Anhui Medical University（Lu'an People’s Hospital），Anhui Lu'an 237005，China]

ABSTRACTDiffselargeB-celymphoma（DLBCL）isahighlyheterogeneousdisease.Although standardfirstlineregimens can cure 550% ofpatients，approximately one-third of them develop relapsed/refractory DLBCL（ .r/r DLBCL）.Consequently， immunotherapy targeting molecular abnormalities has become pivotal for managing r/r DLBCL. The results of this review show that withadvances inunderstanding DLBCLpathogenesisandthetumor immunemicroenvironment，antibody-basedtherapies haveevolvedrapidly，progressing from monoclonalantibodies（e.g.，rituximab，tafasitamab）to bispecificantibodies（e.g.， odronextamab，gloftamab，epcoritamab）andantibody-drugconjugate（e.g.，polatuzumabvedotin，loncastuximabtesirine）.These engineered agents enhance immune cytotoxicity and tumor-specific targeting，providing novel therapeutic options for r/r DLBCL patients.

KEYWORDSrelapsed/refractorydifuselargeB-cellymphoma；monoclonalantibodies；bispecificantibodies；antibody-drug conjugate

彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuselargeB-celllym-phoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin'slymphoma，NHL）的主要亞型，約占NHL的 25%^[1] 。大多數(shù)DLBCL患者在初次治療階段對化療表現(xiàn)出敏感性，經(jīng)標準化的R-CHOP方案（利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿等）治療后，有超過一半的患者治愈，但仍有約1/3的患者面臨疾病復發(fā)或難治的困境，對于這部分患者，即使接受了自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic cell transplantation，auto-HCT），生存數(shù)據(jù)仍不理想2。為了解決這類患者的治療困境，研究人員對靶向CD19、CD20、CD47等靶點的抗體藥物進行了廣泛的探索與嘗試，逐漸開發(fā)出能夠同時靶向2種不同抗原或表位的雙特異性抗體和基于特定結(jié)構(gòu)將小分子細胞毒藥物與抗體連接起來的抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drugconjugate，ADC），這些抗體藥物可通過主動靶向性發(fā)揮增強免疫和細胞毒作用?；诖?，本文對治療復發(fā)/難治性DLBCL（relapsed/refractoryDLBCL， r/r DLBCL）的抗體藥物的作用機制、最新臨床試驗數(shù)據(jù)等進行介紹，以期為r/rDLBCL的治療提供新的思路和方法。

1單克隆抗體

1.1 靶向CD20的單克隆抗體

CD20蛋白是一種非二硫鍵連接的堿性蛋白，屬于MS4A家族，作為人類B細胞表面一個獨特且標志性的靶點，廣泛分布于B細胞（漿細胞除外）發(fā)育與分化全過程的各個階段，因此，其成為B細胞惡性腫瘤的重要治療靶點[。利妥昔單抗是一種靶向CD20的單克隆抗體藥物，于1997年獲美國FDA批準上市，開創(chuàng)了淋巴瘤治療的新策略。為了進一步提升CD20抗體的療效，奧法妥木單抗和奧妥珠單抗相繼被研發(fā)成功，但遺憾的是目前兩藥均未獲批用于治療r/rDLBCL，僅有探索性的臨床研究。

一項Ⅱ期臨床研究納入了27例高危r/rDLBCL患者，在其auto-HCT前給予奧法妥木單抗聯(lián)合依托泊昔和阿糖胞苷（OVA方案）進行強化鞏固治療，主要終點是動員外周干細胞的能力以及2年無進展生存（progression-freesurvival，PFS）率。27例患者先全部接受RICE（利妥昔單抗聯(lián)合異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）RDAHP（利妥昔單抗聯(lián)合順鉑、阿糖胞苷、地塞米松）等挽救性化療方案治療，其中19例對挽救性治療有反應的患者再接受OVA方案的強化鞏固治療，結(jié)果其干細胞動員取得了100% 成功，2年PFS率為 47% ，最常見的不良事件（ad-verseevents，AEs）是中性粒細胞減少癥 （47%） ，這表明對于高危 r/r DLBCL患者先行OVA治療再行auto-HCT可能是一種有效且安全的方案。然而，該研究樣本量較小，可能存在選擇偏倚，導致結(jié)果存在偶然性，后續(xù)仍需擴大試驗人群以更準確地評估療效。另有一項ORCHARRD（NCT01014208）研究在r/rDLBCL患者中對比了奧法木單抗（O）與利妥昔單抗（R）分別聯(lián)合DHAP方案（順鉑、阿糖胞苷、地塞米松）的療效，有效者序貫auto-HCT。結(jié)果顯示，O-DHAP組與R-DHAP組之間的PFS率、總生存（overallsurvival，OS）率、無事件生存（eventfreesurvival，EFS）率差異無統(tǒng)計學意義：2年PFS率分別為 24% 、 26% 風險比（hazardratio， HR）= 1.12， 95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）（0.89，1.42）， P=0.33 1；2年EFS率分別為 16% / 18% （ HR= 1.10，P=0.35 ）；2年OS率分別為 41% 38% （ HR=0.90 P=0.38） 。該研究表明O-DHAP和R-DHAP作為r/rDLBCL的挽救治療方案在效果上沒有差別；對于早期r/r DLBCL患者而言，以奧法妥木單抗代替利妥昔單抗未能克服治療抵抗。因此，對于這類患者仍需探索其他治療方法。

奧妥珠單抗的顯著優(yōu)勢在于其能與效應免疫細胞表面的FcγRⅢ受體展現(xiàn)出比利妥昔單抗更高的親和力，這一特性強化了抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC）。該藥已獲美國FDA和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）批準用于濾泡性淋巴瘤（follicularlymphoma，F(xiàn)L）的治療[]。但其在治療DLBCL上，無論是療效還是安全性均未優(yōu)于利妥昔單抗。

基于以上臨床研究結(jié)果可以看出，無論是奧法妥木單抗還是奧妥珠單抗均未顯示出較利妥昔單抗更高的生存或安全性優(yōu)勢。因此，研究人員又開發(fā)出以CD19、CD47為靶點的單克隆抗體藥物以尋求更好的治療效果。

1.2靶向CD19的單克隆抗體

CD19是一種在B細胞和濾泡樹突狀細胞上普遍存在的跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族的一員。作為B細胞表面的重要功能性受體，CD19對B細胞的激活、信號傳遞以及增殖調(diào)控等生物學過程具有關鍵性影響；同時，CD19在B細胞淋巴瘤的形成和擴散過程中也發(fā)揮著作用。坦昔妥單抗是一種Fc增強型抗CD19單克隆抗體藥物，已分別于2020年和2021年獲美國FDA和歐洲藥品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）批準與來那度胺（即TL方案）聯(lián)合用于r/rDLBCL且不適合auto-HCT的成人患者。L-MIND（NCT02399085）是一項開放標簽、單臂、全球、多中心的Ⅱ期研究，該研究納入80名既往接受過 1～3 次全身治療的 r/r DLBCL患者，在接受了12個周期的TL方案后繼續(xù)使用坦昔妥單抗單藥治療，直至疾病進展或出現(xiàn)難以耐受的毒性。該研究最終5年的療效和安全性結(jié)果顯示，最佳客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）為 57.5% ，完全緩解（complete response，CR）率為 41.3% ，中位隨訪時間為44.0個月時仍未達到中位緩解持續(xù)時間（mediandura-tionofresponse，mDOR）。此外，接受坦昔妥單抗長期治療的患者耐藥性良好，在5年分析中未觀察到新的安全性問題，且隨著患者從TL方案過渡到坦昔妥單抗單藥治療，所有級別和 ?3 級AEs的發(fā)生率有所降低。這表明TL方案的耐受性良好且具有長期臨床獲益和持久的反應。

1.3靶向CD47的單克隆抗體

CD47是一種高度糖基化的細胞表面跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員，幾乎在所有的細胞上表達，且廣泛高表達于多種血液腫瘤；CD47通過與巨噬細胞上的信號調(diào)節(jié)蛋白 ∝ （signal-regulatory protein α ， SIRPα ）結(jié)合發(fā)出“別吞我”信號，從而使腫瘤細胞能夠躲避巨噬細胞和其他吞噬細胞的免疫攻擊[1]。因此，通過阻斷CD47與SIRPα的結(jié)合，可有效觸發(fā)并加速機體對腫瘤細胞的吞噬過程，但CD47抗體目前尚未獲批用于 r/r DLBCL。莫洛利單抗是靶向CD47的人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4， 單克隆抗體藥物，在2022年美國血液學學會年會上公布的一項Ib期臨床試驗（NCT02953509）初步結(jié)果表明，莫洛利單抗聯(lián)合利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑的治療方案在33例 r/r DLBCL患者中產(chǎn)生了深度、持久的反應，其主要終點ORR達 51.5% ，較為常見的AEs是貧血（ 60.6% ）、血小板減少癥（ 42.4% 和中性粒細胞減少癥（ 18.2% ）[]。但該藥顯著的血液毒性和療效不確定性導致其在臨床研究中受限——2022年1月美國FDA由于可疑意外嚴重不良反應（主要涉及嚴重的血液學毒性，尤其是貧血相關事件）決定暫停部分莫洛利單抗的臨床研究，后雖然解除了部分臨床研究的暫停規(guī)定，但由于該藥首個Ⅲ期研究（ENHANCE研究）的療效不足，未達到預期治療效果，該藥生產(chǎn)企業(yè)在2023年7月宣布終止該研究，并在2024年2月宣布徹底停止該藥治療血液腫瘤的開發(fā)[12]。莫洛利單抗的研發(fā)受阻，為CD47靶點藥物的開發(fā)帶來了不利的沖擊。

基于以上臨床研究結(jié)果可以看出，僅依靠ADCC與抗體依賴性細胞介導的吞噬作用等免疫效應來殺傷腫瘤細胞，作用機制較為單一。因此，研究人員又開發(fā)出雙特異性抗體、ADC等新一代抗體類藥物。

2 雙特異性抗體

2.1 靶向CD20/CD3的雙抗

雙特異性T細胞接合器（bispecificTcellengager，BiTE）是一種基于生物工程的抗體分子，可同時靶向腫瘤抗原和效應T細胞表面分子。莫妥珠單抗是一種完全人源化的靶向 CD20/CD3 的IgG1BiTE[1，2024年已獲NMPA批準用于治療FL，對于 r/r DLBCL的治療正在臨床研究中。一項納入88例 r/r DLBCL患者的I/Ⅱ期單組擴展隊列研究（NCT02500407）初步確定了莫妥珠單抗單藥治療 r/r DLBCL患者的療效和安全性[14]。該研究結(jié)果顯示，受試患者的OS率和CR率分別為 42.0% 和23.9% ，中位PFS時間為3.2個月， 26.1% 的患者發(fā)生了細胞因子釋放綜合征（cytokinerelease syndrome，CRS），這也是其最常見的AEs之一，主要為 1～2 級。該研究結(jié)果表明，莫妥珠單抗在 r/r DLBCL患者中表現(xiàn)出顯著的療效和可管理的安全性特征。另有一項莫妥珠單抗聯(lián)合靶向CD79b的維泊妥珠單抗的 Ib/I 期臨床試驗（NCT03671018），該研究人組了120名r/r侵襲性大B細胞淋巴瘤（largeB-cell lymphoma，LBCL）患者，其中包括75名r/rDLBCL患者[15]。研究發(fā)現(xiàn)，98名患者在劑量擴展期間達到主要終點，即最佳總反應（bestoverallre-sponse，BOR）率;中位隨訪時間為23.9個月的結(jié)果顯示，患者BOR率和CR率分別為 59.2% ） 45.9% ，最常見的3級或更高級別AEs是中性粒細胞減少癥 25.0% 和疲勞0 6.7% 。雖然這些數(shù)據(jù)表明莫妥珠單抗聯(lián)合維泊妥珠單抗治療r/rDLBCL具有潛在價值，但仍然需要更加成熟的臨床數(shù)據(jù)驗證。

格菲妥單抗是另一種人源化的靶向CD20/CD3的BiTE，已被NMPA、美國FDA、EMA批準用于治療 r/r DLBCL成人患者，其也是我國首個獲批的雙抗藥物。在一項納入155名 r/r DLBCL患者的Ⅱ期臨床試驗（NCT03075696）中，經(jīng)格菲妥單抗單藥治療后，患者在中位隨訪時間為12.6個月時的CR率為 39% 9% 的患者因AEs而停藥，最常見的AEs是CRS[。STARGLO研究（NCT04408638）是一項全球、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗，旨在對比格菲妥單抗聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑（Glofit-GemOx）與利妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱、奧沙利鉑（R-GemOx）在治療 r/r DLBCL患者中的療效和安全性]。中位隨訪時間為20.7個月的結(jié)果顯示，Glofit-GemOx組患者的中位OS時間達25.5個月，是R-GemOx組（12.9個月）的2倍 Δ[HR=0.62，95%CI（0.43～0.88） P=0.006] ；中位PFS時間為13.8個月，較R-GemOx組（3.6個月）延長近3倍；CR率為 58.5% ，遠超R-GemOx組的 25.3% ;CRS發(fā)生率低于R-GemOx組，且3級及以上AEs可控。由此表明，Glofit-GemOx的OS優(yōu)勢具有臨床意義。此外，有小樣本臨床研究表明，格菲妥單抗單藥治療在 r/r DLBCL中國人群中展現(xiàn)出高CR率，并且安全可控[18]。

奧尼妥單抗作為IgG4型CD20/CD3BiTE，已于2024年獲EMA批準用于治療 r/r FL和DLBCL[19]。ELM-2研究（NCT03888105）納入了127例r/rDLBCL患者，在29.9個月的隨訪中，患者主要終點ORR為 52.0% ，CR率為 31.5% ;mDOR和CR時間分別為 10.2，17.9 個月；隨著奧尼妥單抗劑量的增加，CRS（ 53.3% 是最常見的AEs，未見免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性綜合征報道[20]。2023年美國血液學學會年會上更新的數(shù)據(jù)表明，奧尼妥單抗對 r/r DLBCL患者具有持久性緩解作用，患者的ORR和CR率分別為 52%.31% ，中位CR持續(xù)時間為17.9個月[21]。

艾可瑞妥單抗是一種皮下給藥的CD20/CD3BiTE，目前已獲FDA和EMA批準用于 r/r DLBCL和FL成人患者。一項EPCORENHL-1臨床研究（NCT03625037）共納入了157名 r/r LBCL患者（包括139名 r/r DLBCL患者），中位隨訪時間為10.7個月的結(jié)果顯示，患者ORR為 63.1% 、CR率為 38.9% ，較為常見的AEs是CRSC 49.7% ）、發(fā)熱（ 23.6% 和疲勞（ 22.9% ），表明艾可瑞妥單抗治療 r/r LBCL有效且安全性可控[22]。此外，更新的臨床數(shù)據(jù)披露了 r/r LBCL患者隨訪超過2年的長期療效和安全性結(jié)果——中位隨訪時間為25.1個月時，157名r/rLBCL患者的ORR為 63.1% ，CR率為 40.1% ，PFS率和OS率分別為 27.8%.44.6%^[23] 。在119例可評估的微小殘留?。╩inimalresidualdisease，MRD）患者中， 45.4% 的患者MRD陰性，這與較長的PFS期和OS期有關；該方案較為常見的AEs是CRS（ 51.0% ）、發(fā)熱 （24.8% ）、疲勞（24.2%） 、中性粒細胞減少癥 （23.6% 。以上結(jié)果強調(diào)了艾可瑞妥單抗治療r/rLBCL的長期獲益。

2.2 靶向CD19/CD3的雙抗

貝林妥歐單抗是全球首個獲批的CD19/CD3BiTE藥物，為人源化IgG1雙特異性抗體，其一端結(jié)合B細胞表面的CD19，另一端結(jié)合T細胞表面的CD3，以此激活T細胞對B細胞的毒性作用[24]。美國FDA于2014年12月批準貝林妥歐單抗治療急性淋巴細胞白血病。一項Ⅱ期研究（NCT01741792）評估了 r/r DLBCL患者通過連續(xù)輸注貝林妥歐單抗的療效，結(jié)果顯示，21例患者接受貝林妥歐單抗治療1個周期后的ORR為 43% ，其中 19% 患者達CR，較為常見的AEs是震顫（ 48% ）發(fā)熱（ 44% ）、疲勞（ 26% 和水腫（ 26% ）[25]。這表明貝林妥歐單抗單藥治療r/rDLBCL患者具有潛在療效，但其臨床獲益仍需通過大規(guī)模I期隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrials，RCTs進一步驗證。

3 ADC藥物

3.1 靶向CD19的ADC

泰朗妥昔單抗是一種靶向CD19的ADC，與表達CD19的腫瘤細胞結(jié)合后通過內(nèi)吞作用進人細胞內(nèi)，在溶酶體降解過程中釋放吡咯并苯二氮罩（PBD）二聚體載荷SG3199。該細胞毒素可選擇性嵌入DNA小溝，形成不可逆的DNA鏈間交聯(lián)，從而阻斷DNA復制并最終觸發(fā)腫瘤細胞凋亡[2]。該藥先后被美國FDA、EMA、NMPA批準用于 r/r DLBCL，獲批主要得益于Ⅱ期臨床試驗（NCT03589469）的積極成果——該研究納入145名r/r DLBCL患者（包括雙打擊、三打擊、轉(zhuǎn)化或原發(fā)性難治性DLBCL患者），接受至少1劑泰朗妥昔單抗治療[27]。結(jié)果顯示，患者的ORR為 48.3% ，較為常見的3級或更高級別AEs是中性粒細胞減少癥（ 26% 、血小板減少癥0 18% ）和 γ? -谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高 （17% ）。該研究驗證了泰朗妥昔單抗具有很強的抗腫瘤活性，并且安全性可控，可為 r/r DLBCL患者提供新的治療選擇。

3.2 靶向CD22的ADC

CD22是一種幾乎在所有急性B細胞白血?。˙cell-acutelymphoblasticleukemia，B-ALL）患者的癌細胞上表達的細胞表面抗原[2]。奧加伊妥珠單抗是由細胞毒載荷卡奇霉素衍生物及腙接頭連接而成的人源化抗CD22IgG4 單抗，于2017年8月被美國FDA批準用于治療復發(fā)/難治性前體B-ALL。雖然奧加伊妥珠單抗在治療r/rB細胞非霍奇金淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin lym-phoma，B-NHL）的早期臨床試驗中顯示出抗腫瘤活性，但在后續(xù)驗證性的Ⅲ期臨床研究中未獲得陽性結(jié)果——一項納入338例r/rB-NHL患者（包括309例r/rDLBCL患者）的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，奧加伊妥珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗對比化療聯(lián)合利妥昔單抗，在OS率和PFS率上無顯著差異[29]。Ⅱ期ROMULUS研究（NCT01232556）3探討了靶向CD22的ADC藥物匹那妥珠單抗或維泊妥珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗在r/rNHL（包括81例r/rDLBCL和42例FL）患者中的療效及安全性。結(jié)果顯示，在接受治療的81例 r/r DLBCL患者中，42例接受匹那妥珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗治療，其中25例達到了客觀緩解，11例達到了CR；在接受維泊妥珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗治療的39例患者中，21例達到了客觀緩解，8例達到了CR。考慮到維泊妥珠單抗的緩解持續(xù)時間比匹那妥珠單抗更長，且無論是5級AEs還是嚴重AEs，維泊妥珠單抗組的發(fā)生率均低于匹那妥珠單抗組，因此該研究的申辦者決定選擇維泊妥珠單抗用于NHL的后續(xù)研發(fā)。

3.3 靶向CD79b的ADC

CD79是由CD79a（Igα）和CD79b（Igβ）兩條肽鏈組成的異源二聚體，其參與B細胞表面受體的信號轉(zhuǎn)導[31]。CD79b在超過 95% DLBCL病例中表達[32]。維泊妥珠單抗是由高細胞毒性的單甲基auristatinE偶聯(lián)到CD79b抗體的ADC，近年來在多國獲批上市，用于治療 r/r DLBCL成人患者?；谌蚍秶鷥?nèi)的Ⅲ期POLARIX研究（NCT03274492）結(jié)果，Pola-R-CHP方案（維泊妥珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松）成為近20年來初診DLBCL治療的突破性進展，該方案相較于傳統(tǒng)的R-CHOP方案，顯著優(yōu)化了患者的預后情況[3]。一項多中心隨機 Ib/I 期臨床試驗——GO29365研究（NCT02257567）探索了維泊妥珠單抗聯(lián)合苯達莫司汀、利妥昔單抗（Pola-BR）在不適合移植的r/rDLBCL患者中的療效[34。結(jié)果表明，與BR方案（苯達莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗）相比，Pola-BR方案顯著改善了r/rDLBCL患者的生存情況，使患者CR率達 40.0% ，且進一步延長了患者的OS時間和PFS時間。基于該研究結(jié)果，2019年美國FDA加速批準了Pola-BR用于治療r/rDLBCL成人患者。2022年美國血液學學會公布的GO29365研究終期5年的隨訪分析結(jié)果顯示，Pola-BR方案可為r/rDLBCL患者帶來OS持久獲益，且無新增不良反應報道[35。此外，除了Pola-BR方案，維泊妥珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗、吉西他濱和奧沙利鉑（Pola-R-GemOx）治療 r/r DLBCL也具有良好療效。一項Ⅲ期臨床試驗POLARGO研究（NCT04182204）的初步結(jié)果表明，Pola-R-GemOx方案治療 r/r DLBCL患者的ORR和CR率分別為 40%27% ，血小板和中性粒細胞減少癥是最常見的AEs，但未發(fā)生5級或?qū)е峦Ｋ幍腁Es[36]。

4結(jié)語

r/r DLBCL的治療一直是臨床面對的棘手問題。近年來隨著研究者在抗體藥物結(jié)構(gòu)上的創(chuàng)新，增強了其免疫殺傷力和靶向細胞毒性。近年來已被批準上市的單抗藥物坦昔妥單抗，雙抗藥物奧尼妥單抗、格菲妥單抗、艾可瑞妥單抗，ADC藥物維泊妥珠單抗、泰朗妥昔單抗等均對r/rDLBCL患者人群顯示出較高的ORR和CR率，為患者提供了更多選擇。然而，抗體藥物在臨床應用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如治療安全性、患者耐受性等。目前正在進行的多項大規(guī)模、多中心臨床試驗正在探索這些藥物的聯(lián)合化療方式、最佳使用劑量以及如何減少治療相關毒性，以提高患者的耐受性和長期生存率。綜上所述，抗體藥物在r/rDLBCL治療中展現(xiàn)出巨大潛力，但仍需進一步研究和臨床驗證，以優(yōu)化治療策略，為患者帶來更好的預后。

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（收稿日期：2025-01-06修回日期：2025-05-22） （編輯：唐曉蓮）