中圖分類號 R975+.2；R969.3 文獻標(biāo)志碼A 文章編號 1001-0408（2025）13-1635-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.13.14

Clinical evaluation ofcentrallyprocured genericandoriginal esomeprazole for the treatment of acute nonvariceal upper gastrointestinal bleeding

SU Si^1，2 ，HAN Shaowei， ZHUANG Haicail，2，XU Na³ ，LI Ying？，WANG Xiaol，LI Kuan1[1. Dept. of Pharmacy， Shenzhen People’s Hospital（the Second Clinical Medical College，Jinan University；the First Affiliated Hospital，Southern University of Science and Technology），Guangdong Shenzhen 518020，China;2.School of Pharmacy，Guangdong Medical University，Guangdong Dongguan 523808， China； 3. Dept. of Pharmacy， University of Hong Kong-Shenzhen Hospital，Guangdong Shenzhen 518053，China]

ABSTRACTOBJECTIVEToevaluatetheeficacy，safetyandeconomicsof thecentrallyprocured genericversusoriginal esomeprazole inthe treatmentof acutenon-varicealuppergastrointestinal bleeding（ANVUGIB）.METHODSAretrospective colectionofreal-worldclinical data wasconductedfor ANVUGIBpatientswhoreceivedtreatment at ShenzhenPeople'sHospital andUniversityofHongKong-Shenzhen HospitalfromJanuary2018toMarch2024.Patientsweredividedintoimportedoriginal druggroup（original drug group，221cases）andcentrall procured genericdrug group（genericdrug group，75cases）according to thetypesofdrugused.Propensityscore matching（PSM）wasperformedataratioof3：1tocomparetheclinicaleficacy，safety andecoomics betwee thetwogroups.RESULTSTotally241patients wereincludedafterPSM，with17Oin theoriginaldrug group and 71 in the generic drug group. There were no significant differences between the two groups in terms of rebleedingrate，rateofsecond endoscopic intervention，blood transfusion rate，length of hospital stay，mortality due to gastrointestinalbleeding，3O-dayreadmissiondue to rebleeding，and overall survival rate（ （Pgt;0.05） .Theincidence of adverse events among all patients in both groups also showed no statistically significant difference（ ΔPgt;0.05 ）；furthermore，theadverseeventsreportedbytherespectivehospitalstotheNationalCenterforADRMonitoringwerecomparable betwen thetwogroups.AfterPSM，themedian totaldrugcostand high-doseesomeprazolecost inthegenericdruggroup were significantlylowerthanthoseintheoriginal druggroup，whilethe median nursingfeandbedfee weresignificantlyhighr than those in the original drug group （ ?lt;0.05 ）.There was no statistically significant difference between the two groups in terms of mediantotalhospitalizationexpenses，totaltreatmentosts，aboratoryfs，examinationfees，materialcosts，oronsultatiofees ?Pgt;0.05 ）. CONCLUSIONS The clinical efficacy and safety of centrally procured generic esomeprazole in the treatment of ANVUGIB are comparable to those of the original drug，and it is more economical.

KEYWORDSesomeprazole；centrallprocuredgenericdrug；originaldrug；acutenon-varicealuppergastrointestinalbleeding proton pump inhibitor;real-world study；clinic efficacy；safety;economics

急性非靜脈曲張性上消化道出血（acutenon-varicealuppergastrointestinalbleeding，ANVUGIB）是臨床常見的急危重癥之一，占上消化道出血的 80% ＼～90%^[1] 。ANVUGIB是急性上消化道出血的重要類型，具有較高的發(fā)病率和致死率，給患者和醫(yī)療系統(tǒng)造成了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)2。目前，該病以內(nèi)鏡止血和藥物治療為主，后者以質(zhì)子泵抑制劑（protonpump inhibitor，PPI）為首選[3-4。我國相關(guān)指南[、歐洲胃腸道內(nèi)窺鏡學(xué)會指南[4和美國胃腸病學(xué)會指南均推薦：內(nèi)鏡止血后需應(yīng)用大劑量（ ?192mg/d） PPI進行治療，以降低患者再出血風(fēng)險并改善其預(yù)后。艾司奧美拉唑是治療ANVUGIB的常用PPI，也是我國目前唯一獲批大劑量療法的PPI。

艾司奧美拉唑原研藥由英國AstraZeneca公司研發(fā)，集采仿制藥由海南倍特公司生產(chǎn)并于2021年進人國家第五批集采目錄。集采仿制藥雖已通過一致性評價（即具備生物等效性），但上述評價研究僅限于健康受試者。患者與健康受試者在生理病理方面存在差異，這種差異可能影響藥物的藥動學(xué)參數(shù)，進而導(dǎo)致仿制藥的臨床效果與原研藥有所不同-8]。真實世界研究立足于臨床實際環(huán)境，能更好地反映真實的臨床實踐，為藥品在實際使用條件下的有效性和安全性提供可靠證據(jù)，在藥品上市后再評價中具有重要作用。基于此，本研究擬基于大劑量療法對艾司奧美拉唑集采仿制藥與原研藥的臨床療效、安全性及經(jīng)濟性進行比較分析，以期為臨床決策及集采政策實施提供科學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

本研究為真實世界回顧性隊列研究，收集2018年1月一2024年3月在深圳市人民醫(yī)院（研究中心1）香港大學(xué)深圳醫(yī)院（研究中心2）住院且診斷為ANVUGIB的患者的相關(guān)信息進行分析。本研究已通過研究中心1、2倫理委員會批準(zhǔn)（批件號分別為LL-KY-2023087-01、倫[2024]005），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號為ChiCTR2400087647）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納人標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）入院時根據(jù)《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（2018年，杭州）》診斷為ANVUGIB，具體標(biāo)準(zhǔn)為：出現(xiàn)嘔血、黑便和/或鮮血便等癥狀，結(jié)合體征 ?⁺ 內(nèi)鏡檢查未見食管、胃底靜脈曲張，但在上消化道發(fā)現(xiàn)出血病灶；（2）年齡為 18～75 歲；（3）接受大劑量艾司奧美拉唑治療 ?2d 。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）合并消化道惡性腫瘤的患者；（2）混合使用大劑量艾司奧美拉唑原研藥與集采仿制藥的患者；（3）不配合規(guī)范治療的患者。

1.3 治療方法

根據(jù)患者所用艾司奧美拉唑類型，將其分為進口原研藥組和集采仿制藥組（分別簡稱原研組、仿制組）。原研組患者使用原研藥注射用艾司奧美拉唑鈉國藥準(zhǔn)字HJ20160673，AstraZenecaUKLimited，規(guī)格 40mg （按C₁₇H₁₉N₃O₃S 計）；仿制組患者使用集采中標(biāo)的仿制藥注射用艾司奧美拉唑鈉[國藥準(zhǔn)字H20213517，海南倍特藥業(yè)有限公司，規(guī)格 40mg （按 C₁₇H₁₉N₃O₃S 計）]。用法用量均為首劑 80mg 靜脈滴注 30min ，隨后以 8mg/h 維持治療 ?48h 。

1.4考察指標(biāo)

1.4.1人口學(xué)及臨床基線資料

收集兩組患者的年齡、性別、入院前外院治療比例、出血至人院時間、入院時改良Glasgow-Blatchford出血評分（modified Glasgow-Blatchford score，mGBS;具體評分標(biāo)準(zhǔn)見相關(guān)文獻）、消化道出血危險因素、出血部位、合并疾病、消化道出血史、入院前 24h 使用PPI的比例、內(nèi)鏡治療方案等基本資料。

1.4.2 有效性指標(biāo)

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)為進一步出血率，次要結(jié)局指標(biāo)為住院期間因消化道出血死亡率、累計生存率、二次內(nèi)鏡治療率、住院時間、30d內(nèi)因出血再次就診率及輸血率。其中，進一步出血包括未能控制出血和/或早期再出血一未能控制出血指入院后 24h 內(nèi)出血未能得到有效控制；早期再出血指入院后 24h 內(nèi)出血得到控制，但在接下來的4d內(nèi)再次發(fā)生出血[1]。輸血包括輸注紅細胞懸液、血小板、血漿或冷沉淀。

1.4.3 安全性指標(biāo)

（1）通過查閱入組患者的醫(yī)療記錄，包括病程記錄、實驗室檢查結(jié)果及影像學(xué)資料等，收集兩組患者不良反應(yīng)（以注射部位反應(yīng)、過敏性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)為主）的發(fā)生情況。（2）為進一步評估艾司奧美拉唑的安全性，本研究擴大了檢索范圍，收集了研究中心1、2于2019年1月一2024年5月上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的所有與艾司奧美拉唑相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。

1.4.4 經(jīng)濟性指標(biāo)

根據(jù)有效性、安全性評價結(jié)果，本研究選擇最小成本分析法進行經(jīng)濟學(xué)評價。本研究只納人了衛(wèi)生系統(tǒng)內(nèi)的直接醫(yī)療成本，即總住院費。總住院費可細化為總藥費、總治療費、護理費、檢驗費、床位費、檢查費、材料費及診金，總治療費包括住院期間的手術(shù)費、輸氧費、輸血費、麻醉費、透析費、高壓氧費等治療費用。同時，本研究著重比較了總藥費和大劑量艾司奧美拉唑費用。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

為減少匹配過程中的樣本損失并提高統(tǒng)計效能，本研究設(shè)定匹配比例為3：1、卡鉗值為 0.2^[12] ，使用R4.3.0軟件進行傾向性評分匹配（propensity scorematching，PSM）。

使用SPSS25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以 表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以 M（P_²⁵，P_⁷⁵） 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用 χ² 檢驗。采用二元Logistics回歸模型對兩組患者的進一步出血率、二次內(nèi)鏡治療率、輸血率進行單因素及多因素分析；采用廣義線性回歸（負二項回歸）模型對住院時間進行單因素及多因素分析；多因素分析納入的變量包括在單因素分析中 Plt; 0.05的變量，以及可能影響治療結(jié)局的臨床相關(guān)混雜因素（具體變量見后文）。采用Kaplan-Meier法比較兩組患者的累計生存率，并以Log-rank檢驗計算 P 值。所有假設(shè)檢驗均為雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn) α=0.05 。

2 結(jié)果

2.1兩組患者的人口學(xué)及臨床基線特征

本研究共篩選2018年1月 -2024 年3月因ANVUGIB人院并使用大劑量艾司奧美拉唑（ ?2d 的患者396例；排除上消化道出血合并消化道惡性腫瘤、原研藥與仿制藥混合使用等情況的患者后，最終共納入296例患者，其中原研藥組221例、仿制藥組75例（圖1）。PSM前，兩組患者的心率、白蛋白水平、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio，INR）凝血酶原時間（prothrombintime，PT）和尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（ （Plt;0.05） ）。經(jīng)PSM后，共納入241例患者，原藥組170例、仿制組71例，兩組患者除白蛋白水平、INR、PT外，其余指標(biāo)組間比較的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （Pgt;0.05 ）。結(jié)果見表1。

2.2 有效性評價

2.2.1 主要結(jié)局指標(biāo)

PSM后，共有21例患者發(fā)生了進一步出血，其中原研組13例 （7.6%） ）、仿制組8例 （11.3% ）。二元Logistics單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者的進一步出血率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[優(yōu)勢比（oddsratio， OR）=1.534，95% 置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）為 0.606～3.879， P= 0.366]。本研究將合并腎衰竭/腎功能不全、白蛋白、PT共3個混雜因素納入二元Logistics回歸模型進行多因素分析，結(jié)果顯示，兩組患者的進一步出血率比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義 （OR=1.625，95%CI 為 0.577～4.574，P= 0.358）。結(jié)果見表2。

2.2.2 次要結(jié)局指標(biāo)

由于因消化道出血死亡率和 30d 內(nèi)因出血再次就診率較低，為保證統(tǒng)計效能，僅使用 χ² 檢驗進行單因素分析。結(jié)果顯示，PSM后，兩組共2例患者在住院期間因消化道出血死亡，其中原研組1例（ 0.6% ）、仿制組1例1 1.4% ，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P=0.503 ；兩組患者30d內(nèi)因出血再次就診率比較的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義 P=0.323 。結(jié)果見表3。

采用二元Logistic單因素分析比較兩組患者的二次內(nèi)鏡治療率、輸血率，結(jié)果顯示，上述參數(shù)組間比較的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ （Pgt;0.05） ）。本研究將內(nèi)鏡下活動性出血這一混雜因素納入二元Logistic回歸模型進行多因素分析，再次比較兩組患者的二次內(nèi)鏡治療率，結(jié)果顯示，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義 （OR=1.181，95%CI 為 0.334～ 4.170，P=0.796 ；將休克、心率、血紅蛋白、白蛋白、PT、BUN共6個混雜因素納人二元Logistic回歸模型進行多因素分析，再次比較兩組患者的輸血率，結(jié)果顯示，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（ OR=0.563 ， 95%CI 為 0.248～1.278 P=0.170 。結(jié)果見表3。

廣義線性回歸（負二項回歸）單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者的住院時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ ?Pgt;0.05）。本研究將年齡、白蛋白、PT、INR、活動性出血共5個混雜因素納入廣義線性回歸（負二項回歸）模型進行多因素分析，結(jié)果顯示，兩組患者住院時間比較的差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（ OR=1.194 ， 95%CI 為 0.856～1.666 P=0.295 。結(jié)果見表3。

PSM前后，兩組患者的累計生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。結(jié)果見圖2。

2.3 安全性評價

在納入真實世界回顧性研究的296例患者中，仿制組中1例患者 （1.3% ）發(fā)生了蕁麻疹，而原研組患者未見任何不良反應(yīng)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P=0.295 。

本研究還分析了研究中心1、2于2019年1月－2024年5月上報至國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的相關(guān)信息，結(jié)果顯示，兩個研究中心共上報14例次與艾司奧美拉唑相關(guān)的不良反應(yīng)報告，仿制藥與原研藥各7例次。其中，仿制藥致嚴重不良反應(yīng)包括藥物超敏反應(yīng)綜合征、肌酸磷酸激酶升高、血壓升高，原研藥致嚴重不良反應(yīng)包括肝功能異常、皮疹、水腫、發(fā)熱、皮膚瘀斑等；兩藥致一般不良反應(yīng)主要包括皮疹、腹脹等。

2.4 經(jīng)濟性評價

PSM后，仿制組患者的中位總住院費雖比原研組高（9284.38元vs.8230.13元），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ （Pgt;0.05 。為探究兩組總住院費差異不明顯的原因，進一步的比較結(jié)果顯示，仿制組患者的中位總藥費、大劑量艾司奧美拉唑費用均顯著低于原研組（583.80元vs.2164.04元，41.58元vs.1201.44元； Plt;0.05 ，中位護理費和床位費均顯著高于原研組（732.00元vs.185.00元，300.00元vs.240.00元； Plt;0.05 ；而兩組其余費用類別（總治療費、檢驗費、檢查費、材料費及診金）比較的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。結(jié)果見表4。

3 討論

艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S異構(gòu)體，與其他PPI相比，其抑制胃酸分泌的效果更為顯著。作為我國目前唯一獲批用于大劑量療法的PPI，艾司奧美拉唑被廣泛應(yīng)用于降低急性上消化道出血患者內(nèi)鏡止血治療后再出血的風(fēng)險[。本研究通過回顧性分析真實世界數(shù)據(jù)，納入296例ANVUGIB患者，比較大劑量艾司奧美拉唑仿制藥與原研藥的治療效果。結(jié)果顯示，PSM后，兩組患者的主要結(jié)局指標(biāo)及次要結(jié)局指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示集采艾司奧美拉唑與原研藥的臨床有效性一致。此外，PSM前后，兩組患者的累計生存率經(jīng)Log-rank檢驗比較，差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，提示使用集采艾司奧美拉唑和原研藥的患者在生存方面的獲益相當(dāng)。

安全性方面，本研究結(jié)果顯示，使用艾司奧美拉唑仿制藥與原研藥的患者發(fā)生不良反應(yīng)的概率無明顯差異，這與國家指導(dǎo)的仿制藥大型真實世界研究結(jié)論基本一致[13-14]。在本真實世界研究中，本課題組僅在仿制藥組發(fā)現(xiàn)1例一般不良反應(yīng)（蕁麻疹），而未在原研藥組觀察到不良反應(yīng)，表明兩藥在治療ANVUGIB方面均具有良好的安全性。為進一步評估艾司奧美拉唑的安全性，本研究進一步擴大數(shù)據(jù)檢索范圍，分析了兩家研究中心近6年上報至國家不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的全部相關(guān)不良反應(yīng)（共14例次）。這些不良反應(yīng)以皮疹、發(fā)熱、肝功能異常為主，均與藥品說明書所載一致。另外，筆者還查閱了國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心艾司奧美拉唑的相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果也顯示，仿制藥與原研藥在不良反應(yīng)數(shù)量和類型上較為相似（由于未獲得該中心所有上報醫(yī)院的倫理豁免，故具體數(shù)值尚無法公開）。值得注意的是，長期或高劑量使用PPI可能引發(fā)一系列潛在的不良反應(yīng)，包括骨質(zhì)疏松、低鎂血癥、難辨梭狀芽孢桿菌感染及腫瘤等[15-16]，但本研究并未發(fā)現(xiàn)上述嚴重不良反應(yīng)，這可能與研究周期較短有關(guān)，未來仍需進一步延長隨訪時間以全面評估該藥的安全性。

在經(jīng)濟性方面，相較于原研藥，艾司奧美拉唑仿制藥具有明顯的經(jīng)濟性優(yōu)勢，其中位大劑量艾司奧美拉唑費用和總藥費均顯著低于原研藥。盡管集采政策實施后，原研艾司奧美拉唑的價格有所下降，但仍處于較高水平，加之劑量較大，患者的經(jīng)濟負擔(dān)依然較重。值得注意的是，本研究并未發(fā)現(xiàn)艾司奧美拉唑仿制藥在總住院費方面的明顯優(yōu)勢。費用明細分析顯示，兩藥的經(jīng)濟學(xué)差異除藥費外，還涉及護理費和床位費。筆者分析可能原因如下：（1）仿制組患者的中位住院時間相對較長，導(dǎo)致護理費及床位費增加；（2）仿制組部分患者來自研究中心2，不同機構(gòu)護理標(biāo)準(zhǔn)的差異可能對護理費的統(tǒng)計造成影響。護理費及床位費的增加，與仿制組較低的藥品費用形成了反向抵消效應(yīng)，這可能是兩組患者總體醫(yī)療成本的差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義的主要原因。未來需進一步探索仿制藥在降低整體醫(yī)療費用方面的潛力，以更好地減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究采用PSM控制混雜因素，盡管匹配后兩組患者的白蛋白、PT、INR仍存在一定差異，但上述指標(biāo)的差異可能與抗凝藥、抗血小板藥的使用無關(guān)；與此同時，本研究已將白蛋白、PT、INR作為混雜因素納入多因素分析中進行校正。因此，上述指標(biāo)的基線差異不會對研究結(jié)果產(chǎn)生明顯影響。其次，本研究周期較短，未能對藥物的長期安全性進行評估。最后，由于艾司奧美拉唑仿制藥進入集采的時間較短，仿制組患者的樣本量相對較小，且研究中心2僅能提供仿制藥的使用數(shù)據(jù)，故在一定程度上限制了本研究的統(tǒng)計效能和研究結(jié)果的外推性。

綜上所述，集采仿制艾司奧美拉唑用于ANVUGIB的臨床療效和安全性與原研藥相當(dāng)，且經(jīng)濟性更優(yōu)。

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（收稿日期：2025-02-07修回日期：2025-05-21）