【摘要】背景缺血性腦卒中有較高致殘率和致死率，部分患者發(fā)病時(shí)間難以確認(rèn)，對這部分患者的治療較為重要。目的探索基層醫(yī)院在缺少CT灌注情況下，對于發(fā)病時(shí)間不明的急性缺血性腦卒中患者利用磁共振成像（MRI）的彌散加權(quán)成像（DWI）－液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）不匹配指導(dǎo)靜脈溶栓的有效性和安全性。方法回顧性選取2020年3月—2024年2月在杭州市臨安區(qū)第一人民醫(yī)院治療的460例急性缺血性腦卒中患者為研究對象。排除大血管閉塞性病變，選擇最后看起來正常時(shí)間 gt;4.5h 以及發(fā)現(xiàn)癥狀到啟動(dòng)治療 lt;4.5h 的不明發(fā)病時(shí)間急性缺血性腦卒中患者，經(jīng)MRI評估存在DWI/FLAIR不匹配，接受靜脈溶栓治療者納入溶栓組；在明確時(shí)間窗為 4.5h 內(nèi)或不明發(fā)病時(shí)間急性缺血性腦卒中患者存在DWI/FLAIR不匹配可以靜脈溶栓治療而拒絕靜脈溶栓治療者納入對照組。收集臨床結(jié)局指標(biāo)，包括早期神經(jīng)功能、 24h 美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、出血性轉(zhuǎn)化、癥狀性顱內(nèi)出血（sICH）及 90d 改良Rankin量表（mRS）評分、 90d 死亡情況，并記錄阿替普酶過敏反應(yīng)、轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）情況。比較兩組治療的有效性和安全性。采用單變量分析及多因素Logistic回歸模型分析早期神經(jīng)功能改善的影響因素。結(jié)果研究最終納入溶栓組83例，其中男性51例（ 61.4% ），平均年齡（ 70.1±12.4 ）歲；對照組55例，其中男性32例（ 58.2% ），平均年齡（ 70.6±13.4 ）歲。溶栓組患者基線NIHSS評分高于對照組，癥狀識(shí)別－就診時(shí)間長于對照組（ Plt;0.05 ）。溶栓組患者早期神經(jīng)功能改善率［ 50.6% （42/83）］高于對照組[ 23.6% （13/55）]（ Plt;0.05 ）；兩組患者 24h NIHSS評分、出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率、SICH發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）。男性和女性在早期神經(jīng)功能改善方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［溶栓組：男性26例（ 61.9% ）、女性16例（ 38.1% ）， x²=0.008 ， Pgt;0.05 ，對照組：男性6例（ 46.2% ）、女性7例（ 53.8% ）， χ²=1.012 ， Pgt;0.05 ］。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，靜脈溶栓是早期神經(jīng)功能改善的影響因素（ OR=2.891 ， 95%CI=1.319～6.337 ， _P=0.008 ）。調(diào)整變量后結(jié)果顯示，院前通知聯(lián)合靜脈溶栓是早期神經(jīng)功能改善的影響因素（ OR=6.938 ， 95%CI=3.120～15.427 ， Plt;0.001 ）。結(jié)論在輕中度缺血性腦卒中伴無大血管病變的情況下，基層卒中中心利用MRI指導(dǎo)靜脈溶栓可為不明發(fā)病時(shí)間的缺血性腦卒中患者提供短期益處，且實(shí)施院前通知可能更有利于患者早期神經(jīng)功能恢復(fù)。

【關(guān)鍵詞】卒中；醒后卒中；不明發(fā)病時(shí)間卒中；靜脈溶栓；院前通知；磁共振成像；觀察性研究【中圖分類號】R743【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0442

【Abstract】BackgroundIschemic stroke hasa high rate of disabilityand mortality，and for some patients，the onsetime isdificulttoconfim，makingtreatmentforthesepatientsparticularlyimportant.ObjectiveToexploretheeicacy andsafetyof intravenous thrombolysis inpatients withacute ischemic strokeofunknownonset time，guded bythe mismatch betweendiffusion-weightedimaging（DWI）andfluid-attenuated inversionrecovery（FLAIR）onMRI，inprimaryhospitalslacking CTperfusion.MethodsAretrospectiveanalysiswasperformedon46Opatients withacute ischemic stroketreated in theFirst People's HospitalofLin'anDistrict，Hangzhou，from March 2O2O to February2O24.Patients with acute ischemic strokeandunknownonset time，excluding large veseloclusion，wereselected if theirlast known normal time was gt;4.5 hours andthe time fromsymptomonset to treatmentinitiationwaslt;4.5 hours.Those withDWI/FLAIR mismatchonMRIwhoeceived intravenous thrombolysiswereincludedinthethrombolysis group.Thecontrolgroupconsistedofacuteischemic strokepatients， withinaclear time windowof4.5 hoursorwithanunknownonset timehadDWI/FLAIRmismatchpresentandwereeligible for intravenous thrombolysis，butrefusedthetreatment.Clinical outcome measures werecolected，including early neurological improvement，NIHSS scoreat 24 hours，hemorrhagic transformation，symptomatic intracranial hemorrhage（sICH），90- day Modified Rankin Scale（mRS）score，90-day mortality，and recordedoccurrencesof alteplaseallergic reactionsand ICU admisions.Theeficacyandsafetyoftreatment betweenthetwo groupswere compared.Univariateanalysis andmultivariable binaryLgisticregresion modelswereused toanalyze the influencing factorsofearly neurological improvement.ResultsA total of 83 patients were included in the thrombolysis group，51（ 61.4% ）were male，with a mean age of （ 70.1±12.4 ） years. The control group had 55 patients，with 32（ 58.2% ） male and a mean age of （ 70.6±13.4 ）years.The thrombolysis group had a higher baseline NIHSS score and longer symptom recognition-to-admisson time than the control group（ Plt;0.05 ）. The earlyneurological improvementrateinthe thrombolysis group［5O.6%（42/83）]wassignificantlyhigherthanthat inthe control group[23.6%（13/55）]（ Plt;0.05 ）.There were no significant differences between the two groups in NIHSS score at 24 hours，hemorrhagic transformation rate，or symptomatic intracranial hemorrhage rate （ Pgt;0.05 ）.When comparing males andfemales intermsofearlyneurologicalimprovement，nosignificantdiffrences werefound［thrombolysis group：males 26 （61.9 % ），females 16（ 38.1% ）， ， Pgt;0.05 ；control group： males 6（ 46.2% ），females 7（ 53.8% ）， χ²=1.012 ，Pgt;0.05].Multivariate Logistic regresion analysis showed that intravenous thrombolysis was an influencing factor forearly neurological improvement（OR=2.891，95%CI=1.319-6.337，P=0008）.Afteradjusting for variables，theresult indicatedthatpre-hospitalnotificationcombinedwithintravenousthrombolysis wasaninfluencingfactorforearlyneurological improvement（0R=6.938，95%CI=3.120-15.427， P lt;0.001）.Conclusion In case of mild to moderate ischemic stroke withoutlargeveselocusion，primarystrokecentersusingMRItoguideintravenousthrombolysiscanprovideshort-tembeefits forischemicstrokepatientswithunknownonsetime.Additionall，implementingpre-hospitalnotificationmaybemorebeneficial for early neurological recovery in these patients.

【Key Words】Stroke;Wake-up stroke；Unknown onset time stroke; Intraveous thrombolytic；Pre-hospital notification；Magnetic resonance imaging；Observational study

急性缺血性腦卒中（acuteischemicstroke）是致殘和死亡的主要原因之一。超早期使用阿替普酶（重組組織纖溶酶原激活劑，recombinant tissue plasminogenactivator，rt-PA）進(jìn)行靜脈溶栓治療已被證明在發(fā)病4.5h 內(nèi)是有效的。然而，許多急性缺血性腦卒中患者較晚到達(dá)急診室，錯(cuò)過了靜脈溶栓治療時(shí)間窗，這類患者多數(shù)具體發(fā)病的時(shí)間不明。據(jù)報(bào)道， 14%～25% 的急性缺血性腦卒中患者在急診室就診時(shí)癥狀發(fā)作時(shí)間未知，大部分為醒后卒中[1］。此外，失語癥患者和認(rèn)知功能障礙患者可能無法判斷他們的癥狀是何時(shí)開始的。如果發(fā)病時(shí)間未知，則特定的影像學(xué)方法可以幫助確定如何進(jìn)行溶栓治療。一種選擇是基于磁共振成像（MRI）的磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）不匹配概念。研究證明，DWI-FLAIR不匹配模式在癥狀發(fā)作后 4.5h 內(nèi)識(shí)別缺血性病變，特異度為 78% ，陽性預(yù)測值為 83%^[2] 。WAKE-UP研究［3]根據(jù)不匹配模式指導(dǎo)靜脈溶栓，結(jié)果顯示，MRIDWIFLAIR不匹配進(jìn)行rt-PA治療患者的獲益明顯。然而，

rt-PA治療患者的嚴(yán)重腦實(shí)質(zhì)出血也更常見。另外，考慮到基層醫(yī)院是許多急性缺血性腦卒中患者的首診之地，會(huì)碰到許多首診不明發(fā)病時(shí)間的急性缺血性腦卒中患者，對于這部分患者既往多采取的是放棄靜脈溶栓策略，或轉(zhuǎn)上級醫(yī)院進(jìn)行多模式CT評估，但存在部分急性缺血性腦卒中患者在轉(zhuǎn)院途中加重或轉(zhuǎn)上級醫(yī)院時(shí)已錯(cuò)過靜脈溶栓治療時(shí)間窗。盡管多模式CT在急診腦卒中患者應(yīng)用更加方便和常用，但大部分基層醫(yī)院缺乏多模式CT的技術(shù)，相反，目前大部分基層醫(yī)院擁有MRI設(shè)備及掌握相關(guān)技術(shù)。

因此，本研究旨在探索在基層醫(yī)院因缺少CT灌注情況下，對于發(fā)病時(shí)間不明的急性缺血性腦卒中患者利用MRI的DWI/FLAIR不匹配指導(dǎo)靜脈溶栓的有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性選取2020年3月—2024年2月在杭州市臨安區(qū)第一人民醫(yī)院治療的460例急性缺血性腦卒中患者為研究對象。患者均經(jīng)過顱腦CT平掃篩查，排除顱內(nèi)出血，選擇最后看起來正常時(shí)間 gt;4.5h 以及發(fā)現(xiàn)癥狀到啟動(dòng)治療 lt;4.5h 的不明發(fā)病時(shí)間急性缺血性腦卒中患者，經(jīng)MRI評估存在DWI/FLAIR不匹配，接受靜脈溶栓治療者納入溶栓組；在明確時(shí)間窗為 4.5h 內(nèi)或不明發(fā)病時(shí)間急性缺血性腦卒中患者存在DWI/FLAIR不匹配可以靜脈溶栓治療而拒絕靜脈溶栓治療者納入對照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 ?18 歲；（2）醒后卒中或由其他原因（如失語或意識(shí)障礙的患者沒有目擊者）導(dǎo)致發(fā)病時(shí)間不明的腦卒中；（3）存在神經(jīng)功能缺損的體征；（4）顱腦CT平掃顯示無顱內(nèi)出血，且未見早期腦梗死的低密度改變或大面積腦梗死的影像改變；（5）最后1次已知無癥狀距離開始治療 gt;4.5h ，預(yù)計(jì)經(jīng)MRI篩查后，癥狀識(shí)別時(shí)間距離開始治療時(shí)間（靜脈溶栓） lt;4.5h ；（6）急性缺血性腦卒中患者M(jìn)RI成像顯示“DWI-FLAIR不匹配”模式。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在 靜脈溶栓治療的禁忌證；（2）合并大血管閉塞擬行橋接或直接機(jī)械取栓；（3）MRI質(zhì)量差，無法根據(jù)研究方案進(jìn)行解釋；（4）FLAIR顯示存在明顯的實(shí)質(zhì)高信號，對應(yīng)于急性DWI病變。本研究已通過杭州市臨安區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（倫理號：202323），患者或其家屬簽署了診療知情同意書。

1.2 院內(nèi)診治流程

所有急性缺血性腦卒中患者開通綠色通道，配備1名腦卒中小組神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生跟隨患者行檢查，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生及影像醫(yī)師負(fù)責(zé)閱片。所有患者達(dá)到急診行心電監(jiān)護(hù)、測血壓、末梢血糖檢測及抽血、心電圖檢查、留置肘正中靜脈置管。使用時(shí)間追蹤質(zhì)控管理，記錄各節(jié)點(diǎn)時(shí)間，包括急診入院時(shí)間、完成顱腦CT平掃時(shí)間、完成顱腦MRI時(shí)間、靜脈溶栓時(shí)間。明確發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)患者顱腦CT平掃檢查后予溶栓治療，不明發(fā)病時(shí)間卒中患者在顱腦CT平掃檢查后立即安排顱腦MRI檢查[掃描序列包括FLAIR、DWI、磁共振血管造影（MRA）]，由腦卒中小組醫(yī)生和1名護(hù)士護(hù)送急性缺血性腦卒中患者行上述檢查，腦卒中小組醫(yī)師在行檢查同時(shí)與患者家屬溝通溶栓事宜，對于MRI檢查結(jié)束判斷為DWI/FLAIR不匹配，簽署知情同意，推注rt-PA。靜脈溶栓結(jié)束 24h 再次進(jìn)行顱腦CT平掃。

1.3影像學(xué)的掃描和篩選方法

采用美國GE16排螺旋CT行顱腦CT平掃，參數(shù)如下：頭顱軸位掃描，螺距 1.375：1 ，間隔 10mm 120kV ， 130mA 。采用1.5TMRI掃描儀（荷蘭飛利浦）。

掃描序列包括：彌散加權(quán)成像（DWI）、時(shí)間飛躍法三維血管成像（3D-TOFMRA）、T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列。具體成像參數(shù)如下：軸位FLAIR序列的參數(shù)為重復(fù)時(shí)間（TR） 7000ms ，回波時(shí)間（TE）145ms ，矩陣 256×192 ，視野 240mm×240mm ；軸位DWI序列的參數(shù)為TI AA6200ms ，TE 126ms ，矩陣96×128 ，視野 240mm×240mm ， ；所有掃描序列層厚 5.0mm ，層間距 1.5mm ，根據(jù) Δb=1000 s/mm² DWI圖像，由系統(tǒng)自帶軟件得出ADC圖像。MRA采用3D-TOF-MRA序列：重復(fù)時(shí)間 27ms FA 20^° ，層厚 1.4mm ，BWTH25。圖像分析：DWI-FLAIR不匹配定義為DWI高信號病變，F(xiàn)LAIR序列上沒有相應(yīng)的信號改變，由1名影像科醫(yī)師和1名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師獨(dú)立分析圖像。

1.4靜脈溶栓藥物及使用方法

靜脈溶栓治療中使用的藥物為阿替普酶（德國勃林格殷格翰制藥公司，商品名為愛通立，批準(zhǔn)文號：S20160055，規(guī)格為 50mg/ 瓶、 25mg/ 瓶），用法：0.9mg/kg ，靜脈注射，總劑量 ?90mg ， 10% 劑量在 1min 內(nèi)靜脈推注完畢，剩余 90% 劑量在 60min 靜脈微泵注射完畢[4]

1.5基線觀察指標(biāo)及相關(guān)定義

收集患者基線資料，包括：年齡、性別、BMI、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥、心房顫動(dòng)、吸煙史、既往腦梗死/短暫性腦缺血發(fā)作（transientischemicattack，TIA）史、既往抗血小板/抗凝藥物使用史、入院收縮壓、入院舒張壓、住院天數(shù)、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）［5]評分、入院血糖、病因分型、最后正常-就診時(shí)間、癥狀識(shí)別－就診時(shí)間、人院-CT完成時(shí)間、人院-MRI完成時(shí)間、入院-靜脈溶栓時(shí)間、院前通知。

相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及指標(biāo)定義：（1）糖尿病史：空腹血糖?7.0mmol/L 或糖負(fù)荷后 2h 血糖 ?11.1mmol/L ，或者自報(bào)在本研究前已經(jīng)被確診為糖尿病，使用降血糖藥物或者注射胰島素治療。（2）高血壓史：自報(bào)在本研究前已經(jīng)被確診為高血壓，正服降血壓藥物治療，或2次血壓 ?140/90mmHg （ 1mmHg=0.133kPa ）；血壓測量使用校正后的歐姆龍電子血壓計(jì)（HEM-752FUZZY，大連，中國）受試者靜坐 5min ，測量非優(yōu)勢臂。（3）高脂血癥：總膽固醇 gt;5.70μmol/L ，或三酰甘油 gt;2.02 μmol/L 。（4）吸煙史：在過去的6個(gè)月中每天至少吸1支煙或者每周至少吸7支煙。（5）病因分型參照TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)[6]。（6）院前通知：即通過“120”等急救轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)到院，使院內(nèi)各相關(guān)部門就位。

1.6 臨床結(jié)局指標(biāo)及相關(guān)定義

收集臨床結(jié)局指標(biāo)，包括早期神經(jīng)功能、 24h

NIHSS評分、出血性轉(zhuǎn)化、癥狀性顱內(nèi)出血及90d改良Rankin 量表（Modified Rankin Scale， mRS ）[7]評分、90d 死亡情況。早期神經(jīng)功能改善： 24h NIHSS評分較基線NIHSS評分降低 ?4 分或癥狀完全緩解。出血性轉(zhuǎn)化包括出血性梗死（hemorrhagicinfarctiom，HI）和腦實(shí)質(zhì)血腫（parenchymal hemorrhage，PH）。 HI^[3] ：溶栓后 24h 復(fù)查顱腦CT平掃提示梗死灶邊緣少量滲血或梗死范圍內(nèi)片狀出血灶，但無占位效應(yīng)。 PH^[3] ：有血腫，伴有占位效應(yīng)。癥狀性顱內(nèi)出血：參照SITS-MOST標(biāo)準(zhǔn)[8]，癥狀性顱內(nèi)出血定義為在溶栓治療后 22～36h 出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)隔部位的PH2型出血，導(dǎo)致神經(jīng)功能的惡化，且NIHSS評分升高 ?4 分或?qū)е滤劳?；PH2型出血定義為顱內(nèi)血腫體積 gt; 梗死體積的 30% ，且伴有占位效應(yīng)或遠(yuǎn)隔部位出血。記錄阿替普酶過敏反應(yīng)、轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS25.0及 R4.3.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布。正態(tài)分布的連續(xù)變量以（ ）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本Φ_t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用Pearson χ² 檢驗(yàn)，但在樣本量較小的情況下，使用連續(xù)性修正 χ² 檢驗(yàn)或Fisher's精確概率法檢驗(yàn)。單因素分析中 P?0.10 的變量或根據(jù)臨床情況作為自變量納入多因素Logisic回歸模型進(jìn)行分析，探討早期神經(jīng)功能改善的獨(dú)立影響因素，以優(yōu)勢比（oddsratio，OR）及其 95% 可信區(qū)間（confidentialinterval， CI ）表示。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

460例急性缺血性腦卒中患者中87例為大血管閉塞性病變，32例入急診室明確發(fā)病時(shí)間超過 4.5h ，6例MRI質(zhì)量差無法進(jìn)行分析，余下335例急性缺血性腦卒中患者中280例給予靜脈溶栓治療，其中79例存在DWI/FLAIR不匹配、4例DWI/FLAIR部分不匹配，遂納入溶栓組（ n=83 ）；55例患者因家屬或相對禁忌證等原因放棄靜脈溶栓治療遂納入對照組（ n=55 ），其中9例DWI/FLAIR不匹配。

溶栓組中醒后卒中79例，4例存在認(rèn)知障礙難以追溯發(fā)病時(shí)間。兩組患者年齡、性別、BMI、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥、心房顫動(dòng)、吸煙史、既往腦梗死/TIA史、既往抗血小板/抗凝藥物使用史、入院收縮壓、入院舒張壓、住院天數(shù)、入院血糖、TOAST分型、入院-CT完成時(shí)間、院前通知情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；溶栓組患者基線NIHSS評分高于對照組，癥狀識(shí)別－就診時(shí)間長于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.2溶栓組和對照組患者臨床結(jié)局比較

溶栓組患者早期神經(jīng)功能改善率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ）；兩組患者 24hNIHSS 評分、出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見表2。男性和女性在早期神經(jīng)功能改善方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［溶栓組：男性26例（ 61.9% ）、女性16例（ 38.1% ），x²=0.008 ， Pgt;0.05 ；對照組：男性6例（ 46.2% ）、女性7例（ 53.8% ）， x²=1.012 Pgt;0.05 ]。

溶栓組患者中3例發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血，其中1例為病灶側(cè)大腦半球大量出血，發(fā)生腦疝而死亡；1例為雙側(cè)大腦半球及蛛網(wǎng)膜下腔的出血，死亡；1例為梗死灶體積 30% 的出血。溶栓組1例對阿替普酶過敏患者表現(xiàn)為口唇、咽喉部的水腫，予激素治療后好轉(zhuǎn)。對照組1例患者因誤吸轉(zhuǎn)入ICU治療后好轉(zhuǎn)。

6例患者失去長期隨訪，其中溶栓組2例，對照組4例；兩組患者 90dmRS 評分0＼～1分者所占比例、 90d 死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ），見表2。溶栓組3例死亡患者中，2例患者因前文提到大面積腦出血死于腦疝，1例患者在卒中后52d因肺部感染導(dǎo)致呼吸衰竭死亡；對照組中1例患者在卒中后34d死于心肌梗死并心功能衰竭。

2.3靜脈溶栓對早期神經(jīng)功能的影響

單因素分析顯示，早期神經(jīng)功能改善和無改善患者年齡、性別、BMI、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥、心房顫動(dòng)、吸煙史、既往腦梗死/TIA史、既往抗血小板/抗凝藥物使用史、入院收縮壓、入院舒張壓、住院天數(shù)、入院血糖、TOAST分型、院前通知比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0.05 ）；早期神經(jīng)功能改善患者靜脈溶栓所占比例、基線NIHSS評分高于早期神經(jīng)功能無改善患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt;0.05 ），見表3。

以早期神經(jīng)功能改善為因變量（賦值：是 ⁼¹ ，否=0 ），將單因素中 P?0.1 的變量（靜脈溶栓賦值：有⁼¹ ，無 =0 ；基線NIHSS評分賦值：實(shí)測值；高血壓史賦值：有 ⁼¹ ，無 =0 院前通知賦值：有 ⁼¹ ，無 =0 ）分別納入多因素Logistic回歸分析。模型1：納人自變量高血壓史、基線NIHSS評分、靜脈溶栓后結(jié)果顯示，靜脈血栓是早期神經(jīng)功能改善影響因素（ Plt;0.05 ）。模型2：納入自變量高血壓史、基線NIHSS評分、靜脈溶栓、院前通知后結(jié)果顯示，靜脈溶栓是早期神經(jīng)功能改善的影響因素（ OR=2.891 ， 95%CI=1.319～6.337 P=0.008 ）。模型3：納入自變量高血壓史、基線NIHSS評分、院前通知聯(lián)合靜脈溶栓后結(jié)果顯示，院前通知聯(lián)合靜脈溶栓是早期神經(jīng)功能改善的影響因素（ OR=6.93895%CI=3.120＼～15.427， Plt;0.001 ），見表4。

3討論

發(fā)病時(shí)間不明的急性缺血性腦卒中在臨床中比較常見，因研究方法和規(guī)模不同，不同文獻(xiàn)中發(fā)病時(shí)間不明的缺血性腦卒中占所有缺血性腦卒中的比例不同，MORADIYA等［9在全球范圍內(nèi)收集17398例缺血性腦卒中患者的資料進(jìn)行分析顯示，醒后卒中占所有卒中的 29.6% ，這也是迄今為止樣本量最大的流行病學(xué)資料。NAGAI等[10]報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性研究提示，醒后卒中占缺血性腦卒中的 20% 。國內(nèi)基本上以回顧性研究為主[1I-12]，不明發(fā)病時(shí)間卒中占缺血性腦卒中比例12%～24.5% 。目前國內(nèi)及國外研究對不明發(fā)病時(shí)間的缺血性腦卒中治療的有效性及安全性仍有爭議，國內(nèi)研究［11-12]均以選擇明確發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)行靜脈溶栓作為對照，本研究以急診可進(jìn)行靜脈溶栓但未行溶栓治療的作為對照，在真實(shí)世界中，探索在基層卒中中心利用影像學(xué)指導(dǎo)不明發(fā)病時(shí)間的缺血性腦卒中行靜脈溶栓治療的有效性和安全性。

既往多項(xiàng)卒中研究以 90dmRS0～1 分作為良好功能結(jié)局指標(biāo)[3，14]，本研究采用溶栓后 24h NIHSS評分較基線NIHSS評分降低4分及以上或完全緩解作為評價(jià)指標(biāo)，NIHSS評分為疾病嚴(yán)重程度的評價(jià)指標(biāo)，得分變化2分或更多提示患者的臨床狀態(tài)出現(xiàn)重要變化，本研究認(rèn)為評價(jià)靜脈溶栓的實(shí)際治療效果可能更好地反映在NIHSS評分中，而不僅僅是 90dmRS 評分，后者更依賴于各種其他因素，比如后期并發(fā)癥的治療水平、多種藥物的使用情況、康復(fù)治療的質(zhì)量和可獲得性以及家庭提供的支持和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等因素影響。值得注意的是，不同研究采用不同的早期神經(jīng)系統(tǒng)改善評價(jià)指標(biāo)。在美國國家神經(jīng)疾病和卒中重組組織纖溶酶原激活劑卒中研究試驗(yàn)（NINDS）中［15］，采用在治療后 24h 癥狀完全緩解或NIHSS評分較基線降低4分或以上，本研究采用與NINDS試驗(yàn)相似的評價(jià)指標(biāo)。此外，多項(xiàng)研究［16-18]支持使用溶栓后短期 NIHSS 評分變化作為結(jié)局，認(rèn)為其與90dmRS評分的功能結(jié)局相關(guān)。JANTASRI等[16]研究證明，溶栓后 24h NIHSS評分的2分差異可預(yù)測3個(gè)月的功能結(jié)局。在另一項(xiàng)研究中，早期神經(jīng)系統(tǒng)改善定義為溶栓后的絕對評分低于4分或更低，是3個(gè)月預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)測因子［17]。ANNUS等[19]研究亦是一項(xiàng)真實(shí)世界評估DWI-FLAIR指導(dǎo)靜脈溶栓的研究，該項(xiàng)研究的中位住院時(shí)間為 5d ，以出院時(shí)NIHSS評分替代 24h NIHSS評分，以出院NIHSS評分的降低作為溶栓短期有效的評價(jià)指標(biāo)。

本研究以NIHSS評分作為評價(jià)指標(biāo)，溶栓組和對照組神經(jīng)功能改善率分別為 50.6% 和 23.6% ，且改善率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與ANNUS等［19］研究結(jié)果類似，提示本研究的實(shí)際數(shù)據(jù)支持利用顱腦MRI的DWI-FLAIR不匹配概念指導(dǎo)無大血管閉塞性急性缺血性腦卒中的rt-PA靜脈溶栓治療。本研究亦對兩組患者進(jìn)行了隨訪，以 90dmRS 評分0＼～1分作為功能結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行比較，分別為 56.8% （46/81）和 41.2% （21/51），兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而WAKE-UP研究［3］以 90dmRS 評分0＼～1分作為結(jié)局，溶栓組和對照組分別為 53.3% 和41.8% ，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，本研究與WAKE-UP研究結(jié)果不同的原因可能是本研究樣本量較少。其次，本研究為真實(shí)世界研究，存在選擇偏倚，對照組未予溶栓一部分原因與癥狀相對較輕有關(guān)，導(dǎo)致 mRS 評分0＼～1分的患者比例相對較高。

在安全性結(jié)果方面，本研究與WAKE-UP研究［3]的溶栓組NIHSS評分的中位數(shù)均為6。本研究中癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為 3.6% ，與WAKE-UP研究［3］中癥狀性顱內(nèi)出血（PH2型）發(fā)生率為 4.0% 類似。國內(nèi)另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示患者癥狀性顱內(nèi)出血率為 5.9%^[20] ，其采用的標(biāo)準(zhǔn)為ECASSI標(biāo)準(zhǔn)。另外，本研究溶栓組出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率為 10.8% ，低于國內(nèi)其他研究，其出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率為 27.8%^[20] ，其原因可能與本研究溶栓組基線NIHSS評分較低有關(guān)。在一項(xiàng)溶栓試驗(yàn)的薈萃分析中，嚴(yán)重顱內(nèi)出血的發(fā)生率為 5.2% [21]。另外，本研究雖然提示溶栓組出血性轉(zhuǎn)化率高于對照組（ 10.8% 與 5.5% ），但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因本研究以未溶栓作為對照，根據(jù)1995年NINDS研究[15］中溶栓組有 6.4% 的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率約為 15% ，死亡率約為 17% ，均高于安慰劑組，該研究首次證實(shí)了缺血性腦卒中發(fā)作后 ³h 內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療的有效性及安全性。本研究溶栓組癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率及出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生率低于NINDS研究[15]，且與對照組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，溶栓組死亡3例，其中1例死因?yàn)閮?nèi)科其他疾病，因此本研究認(rèn)為，利用MRI指導(dǎo)的靜脈溶栓治療是相對安全的。

雖然本研究并未如WAKE-UP研究［3]那樣將年齡 gt;80 歲以及既往卒中患者排除在外，在本研究接受 治療的患者中， 90d 死亡率為 3.7% ，與WAKE-UP研究[]的 4.1% 接近，ANNUS等［19]研究顯示 90d 死亡率為 10% ，以上差異可能與本研究溶栓前患者相對較低的基線血糖及基線收縮壓等因素有關(guān)。

本研究中溶栓組和對照組在基線NIHSS評分上有差異，溶栓組中位NIHSS評分較對照組高。有研究表明，獨(dú)立影響醒后卒中溶栓后短期及3個(gè)月神經(jīng)功能結(jié)局轉(zhuǎn)歸的因素是基線 NIHSS評分［22］，然而，本研究提示基線NIHSS評分并不是神經(jīng)功能預(yù)后良好的獨(dú)立影響因素，一方面與上述研究選擇的對照不同有關(guān)，上述研究以明確發(fā)病時(shí)間卒中患者為對照組；另一方面，上述研究以醒后卒中組患者中神經(jīng)功能良好結(jié)局人群為預(yù)測因素分析。本研究以兩組總?cè)巳旱纳窠?jīng)功能良好結(jié)局為觀察指標(biāo)，多因素分析結(jié)果提示早期神經(jīng)功能改善和靜脈溶栓之間的顯著關(guān)聯(lián)。值得注意的是，在模型2中將院前通知納人分析，結(jié)果顯示院前通知并不是神經(jīng)功能預(yù)后良好的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，這與國內(nèi)一項(xiàng)研究[23]類似，院前轉(zhuǎn)運(yùn)方式與早期神經(jīng)功能改善無關(guān)，但本研究將院前通知聯(lián)合靜脈溶栓納入模型發(fā)現(xiàn)兩者交互后即院前通知聯(lián)合靜脈溶栓模式對不明發(fā)病時(shí)間卒中的救治可能更有優(yōu)勢。這得益于本院卒中流程的建設(shè)，院前通知通過120急救車的預(yù)通知，使院內(nèi)各相關(guān)部門就位，進(jìn)而減少院內(nèi)延誤的時(shí)間，同時(shí)本研究采用時(shí)間追蹤質(zhì)控管理，記錄各節(jié)點(diǎn)時(shí)間，完成MRI檢查后行靜脈溶栓患者DNT中位時(shí)間仍控制在 60min 內(nèi)。

女性與男性在血管危險(xiǎn)因素、卒中亞型和預(yù)后方面存在差異［24］。研究發(fā)現(xiàn)，女性患卒中相關(guān)并發(fā)癥的可能性更大，住院死亡率更高，自發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)改善率更低[24]。然而，本研究結(jié)果顯示，男性和女性在神經(jīng)功能改善方面無差異，KENT等[25]也報(bào)道了性別在預(yù)后方面無差異。

另外，本研究雖然排除了DWI-FLAIR部分不匹配患者進(jìn)入溶栓組，但事后分析時(shí)發(fā)現(xiàn)溶栓組有4例DWI-FLAIR部分不匹配的溶栓患者，此4例預(yù)后良好，但考慮病例數(shù)少，因此，無法得出rt-PA治療這種影像模式患者的安全性和有效性結(jié)論。但JAKUBICEK等［26]報(bào)道，27例失配的溶栓患者與37例因FLAIR陽性而未接受rt-PA治療患者相比，rt-PA的有效作用在兩組中相似，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率并不高。

本研究尚存在局限性，首先，本研究為回顧性觀察性研究，因?qū)φ战M不溶栓的患者相對臨床癥狀較輕，存在混雜因素造成的偏倚。其次，本研究的患者多為輕中度缺血性腦卒中患者，外推性欠佳。

綜上，在輕中度缺血性腦卒中伴無大血管病變的情況下，基層卒中中心利用MRI指導(dǎo)靜脈溶栓為不明發(fā)病時(shí)間的缺血性腦卒中患者提供了短期益處，且實(shí)施院前通知可能更有利于早期神經(jīng)功能恢復(fù)。

作者貢獻(xiàn)：談毅負(fù)責(zé)提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，研究的實(shí)施，制定病例報(bào)告表，撰寫論文，對文章負(fù)責(zé)；祝麗紅根據(jù)制定的病例報(bào)告表進(jìn)行數(shù)據(jù)登記，定期將收集到的病例資料數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫；尹增維對錄入資料進(jìn)行核對和整理，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；侯舒喃負(fù)責(zé)影像判讀及質(zhì)量控制，與臨床溝通相關(guān)事項(xiàng)；俞厚明負(fù)責(zé)急診溶栓流程管理、NIHSS評分、mRS評分評估的培訓(xùn)及質(zhì)量控制、校正，與影像科溝通負(fù)責(zé)影像質(zhì)控。

本文無利益沖突。

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