摘要：目的 探討美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）對卒中后抑郁（PSD）的預(yù)測價值。方法 選取180例腦卒中患者，并在發(fā)病3個月時根據(jù)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）將患者分為卒中后抑郁（PSD）組（HAMD≥8分）80例和卒中后非抑郁（NPSD）組（HAMD＜8分）100例。比較2組患者基線資料、NIHSS評分、血清BDNF和IL-6水平；Logistic回歸分析PSD的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評估NIHSS評分、血清BDNF和IL-6對PSD的預(yù)測價值。結(jié)果 與NPSD組比較，PSD組低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血清BDNF降低，NIHSS評分、血清IL-6升高（P＜0.05）。NIHSS評分、血清IL-6升高是PSD的危險因素，血清BDNF升高是PSD的保護(hù)因素（P＜0.05）。NIHSS評分、BDNF、IL-6及三者聯(lián)合預(yù)測PSD的曲線下面積（AUC）分別為0.762、0.746、0.796、0.839，聯(lián)合預(yù)測的敏感度為86.0%，特異度為95.0%。結(jié)論 與NPSD患者相比，PSD患者的NIHSS評分及血清IL-6水平升高，血清BDNF水平降低，三者聯(lián)合對PSD有較高的預(yù)測價值。

關(guān)鍵詞：卒中；抑郁；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；白細(xì)胞介素6；ROC曲線；NIHSS評分

中圖分類號：R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240005

The predictive value of NIHSS score combined with serum BDNF and IL-6 for"post-stroke depression

JIAO Aiju1， REN Baolong1， ZHANG Chunhua1， LI Wenrui1， ZHAO Weijing2△

1 Department of Neurology， Gansu Wuwei Tumour Hospital （Gansu Province Wuwei Academy of Medical Sciences），Wuwei 733000， China; 2 Ward Ⅱ， Department of Neurology， Gansu Province Hospital"△Corresponding Author E-mail： 29347170@qq.com

Abstract： Objective To investigate the predictive value of National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score， serum brain-derived neurotrophic factor （BDNF） and interleukin-6 （IL-6） in post-stroke depression （PSD）. Methods A total of 180 patients with stroke were selected and divided into the PSD group （n=80， HAMD≥8 points） and the non-PSD （NPSD） group （n=100， HAMD＜8 points）， according to HAMD score at 3 months after stroke. The basic information， NIHSS score，serum BDNF and IL-6 were compared between the two groups. The influencing factors of PSD were analyzed by Logistic regression method. Receiver operating characteristic （ROC） curves were plotted to evaluate the predictive value of NIHSS score， serum BDNF and IL-6 for PSD. Results Compared with the NPSD grope， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and serum BDNF level were significantly lower， NIHSS score and serum IL-6 level were significantly increased in the PSD group （P＜0.05）. Results of Logistic regression analysis showed that increased NIHSS score and serum IL-6 were risk factors for PSD， and increased serum BDNF was the protective factor in patents with PSD （P＜0.05）. The area under curve （AUC） of NIHSS score， serum BDNF and IL-6 and their combination prediction of PSD were 0.762， 0.746， 0.796 and 0.839， respectively. The sensitivity of the combined prediction was 86.0% and a specificity was 95.0%. Conclusion Compared with NPSD patients， the NIHSS score and serum IL-6 level are increased， and the serum BDNF level is decreased in patients with PSD. The combination of all three has a high predictive value for patients of PSD.

Key words： stroke; depression; brain-derived neurotrophic factor; interleukin-6; ROC curve; NIHSS score

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，常發(fā)生在腦血管障礙基礎(chǔ)上，表現(xiàn)為一系列抑郁癥狀和情緒障礙，國內(nèi)發(fā)生率為25%～50%，但得到診斷和治療的患者卻很少，抑郁不僅加劇腦卒中患者的神經(jīng)功能紊亂，阻礙神經(jīng)功能康復(fù)，還會增加腦卒中的復(fù)發(fā)率和再次入院概率，降低患者生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1-2］。因此，及早識別并找到預(yù)測PSD的有效方法顯得尤為重要。有研究表明，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和白細(xì)胞介素（IL）-6在認(rèn)知活動中起著重要作用，兩者表達(dá)水平與抑郁癥狀密切相關(guān)［2-3］。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分是常用的評估卒中嚴(yán)重程度的量表。本研究旨在探討NIHSS評分、血清BDNF、血清IL-6和三者聯(lián)合對PSD的預(yù)測價值，進(jìn)而對PSD患者進(jìn)行早期干預(yù)和治療，改善預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取甘肅省武威腫瘤醫(yī)院（武威醫(yī)學(xué)科學(xué)院）2021年10月—2023年3月收治的腦卒中患者180例?；颊甙l(fā)病3個月時，根據(jù)漢密爾頓抑郁量表（HAMD）將患者分為卒中后抑郁（PSD）組（HAMD≥8分）80例和卒中后非抑郁（NPSD）組（HAMD＜8分）100例。本研究通過甘肅省武威腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫審號：2021-倫理審查-10），所有患者自愿參與并簽署知情同意書。

1.2 PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入、排除標(biāo)準(zhǔn) PSD診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國專家共識》［4］中PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入選時間均為發(fā)病至入院2周之內(nèi)。（2）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］和《中國腦出血診治指南2019》［6］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）首次發(fā)病，NIHSS評分≤15分，簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examiniation，MMSE）＞27分。（4）4周內(nèi)未接受過抗抑郁相關(guān)治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦卒中前有精神病病史。（2）合并肺部、泌尿及其他系統(tǒng)嚴(yán)重感染者。（3）喪偶、離異患者。

1.3 方法

1.3.1 一般臨床資料收集 記錄患者的基線資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高血壓病、糖尿病、卒中部位、入院時NIHSS評分、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）等。

1.3.2 HAMD評分 采用24項(xiàng)版本的HAMD，在卒中后3個月時由神經(jīng)內(nèi)科2名主治醫(yī)師采用交談與觀察的方式獨(dú)立進(jìn)行評分，取兩者平均分。評定標(biāo)準(zhǔn)：0為無，1為輕度，2為中度，3為重度，4為極重度?？偡殖^35分可能為嚴(yán)重抑郁，超過20分可確診為抑郁；小于8分為沒有抑郁癥狀。

1.3.3 NIHSS評分 NIHSS評分范圍為0～42分，用于評估卒中嚴(yán)重程度，分?jǐn)?shù)越高，神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重。

1.3.4 血清BDNF和IL-6水平測定 所有患者入院次日空腹采集靜脈血5 mL，靜置1～2 h后以3 000 r/min離心10 min，用移液管吸取血清，-70 ℃保存，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測定血清BDNF和IL-6水平。BDNF檢測試劑盒購自南京建成生物工程研究所有限公司，IL-6檢測試劑盒購自北京熱景生物技術(shù)有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 26.0，繪圖采用Graphpad prism 8.0。計(jì)量資料以[x] ±s或M（P25，P75）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法。采用Logistic回歸模型（Enter法）分析PSD的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析NIHSS評分、血清BDNF和IL-6及三者聯(lián)合對PSD的預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基本資料比較 與NPSD組相比，PSD組LDL-C降低（P＜0.05），其余指標(biāo)2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2組NIHSS評分、血清BDNF、IL-6比較 與NPSD組相比，PSD組NIHSS評分、血清IL-6升高（P＜0.05），血清BDNF降低（P＜0.01）。見表2。

2.3 PSD的影響因素分析 以3個月后是否發(fā)生PSD為因變量（否=0，是=1），將NIHSS評分、血清BDNF、IL-6、LDL-C納入二分類多因素Logistic回歸模型。結(jié)果顯示NIHSS評分、IL-6升高為發(fā)生PSD的危險因素，血清BDNF升高為發(fā)生PSD的保護(hù)因素（P＜0.05），見表3。

2.4 NIHSS評分聯(lián)合血清BDNF、IL-6對PSD的預(yù)測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，NIHSS評分、BDNF、IL-6對PSD有一定預(yù)測價值，三者聯(lián)合預(yù)測價值更高，見表4、圖1。

3 討論

PSD的發(fā)病與生理、心理及社會因素密切相關(guān)，生理因素，如腦卒中對與情緒相關(guān)的腦回路的損害、炎性細(xì)胞因子水平增高、神經(jīng)性營養(yǎng)因子缺乏、氧化應(yīng)激等；心理及社會因素，如既往精神病史、家庭支持、社會疏遠(yuǎn)等均會增加抑郁的發(fā)病率［7］。PSD病理生理過程涉及缺血引起的神經(jīng)生物學(xué)功能障礙和復(fù)雜的社會心理變化［8］，目前仍缺乏特異度和敏感度較高的診斷PSD的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，與NPSD組相比，PSD組的NIHSS評分、血清IL-6水平更高，血清BDNF水平更低，說明卒中的嚴(yán)重程度、血清促炎細(xì)胞因子IL-6和BDNF的表達(dá)參與了PSD的病理生理過程［3，9-10］。

一項(xiàng)納入50項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，PSD的主要預(yù)測因素是殘疾、卒中嚴(yán)重程度、卒中前抑郁癥、認(rèn)知障礙和焦慮［11］。本研究結(jié)果顯示，PSD組的NIHSS評分高于NPSD組，說明其卒中的程度更重，Logistic回歸分析顯示，NIHSS評分升高為PSD患者的危險因素；ROC曲線分析顯示，AUC達(dá)到0.762，說明對PSD有一定的診斷價值，故提示在臨床中需更加重視患者的NIHSS評分，對于NIHSS評分大于4.5分者應(yīng)進(jìn)行抑郁相關(guān)量表的篩查。其機(jī)制可能與前額葉和邊緣或紋狀體腦區(qū)域之間的生物胺能纖維束破壞有關(guān)，尤其是左半球影響情緒調(diào)節(jié)的額葉-皮質(zhì)下區(qū)（前額葉皮質(zhì)、基底核和丘腦）的病變［1］。

BDNF是一種神經(jīng)營養(yǎng)細(xì)胞因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用。BDNF的合成和釋放受神經(jīng)元活性的調(diào)節(jié)，這與BDNF作為大腦活動中依賴性神經(jīng)元可塑性的主要介質(zhì)的作用一致［12］。BDNF通過與其同源酪氨酸激酶受體TrkB結(jié)合而發(fā)揮作用，TrkB受體是一種典型的酪氨酸激酶，樹突釋放成熟的BDNF并激活TrkB受體，可修復(fù)受損神經(jīng)并防止神經(jīng)元受損和死亡，維持神經(jīng)元的存活、生長及調(diào)節(jié)突觸可塑性［13］。多項(xiàng)研究表明，血清BDNF在認(rèn)知活動中起著重要作用，腦卒中引起的低氧環(huán)境可下調(diào)其表達(dá)，且在PSD患者更低；PSD大鼠海馬CA1區(qū)環(huán)腺苷酸應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（cyclic AMP response element-binding protein，CREB）表達(dá)降低可同時降低對BDNF的促進(jìn)作用，從而使BDNF對LIM區(qū)域激酶1的抑制作用減弱，導(dǎo)致樹突棘生長受到抑制，進(jìn)而影響神經(jīng)功能，CREB/BDNF通路蛋白的表達(dá)增加，可以抗PSD［14-15］。

IL-6是一種經(jīng)典的細(xì)胞因子，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、機(jī)體免疫反應(yīng)和炎癥等方面發(fā)揮著巨大作用。IL-6來源于小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的免疫細(xì)胞，腦卒中后，近缺血皮質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞會從靜止?fàn)顟B(tài)（M0型）變?yōu)榧せ顮顟B(tài)（M1型），經(jīng)典激活的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞通過脂多糖、γ干擾素及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的誘導(dǎo)，分泌IL-6和其他促炎因子，增加了大腦皮質(zhì)炎性因子IL-6的表達(dá)，加速對神經(jīng)組織的炎癥反應(yīng)損害，同時活化核因子（NF）-κB途徑，激活核內(nèi)基因并在NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核之后產(chǎn)生相應(yīng)的mRNA，促進(jìn)更多炎性細(xì)胞因子的合成和釋放，引起一系列炎癥反應(yīng)［16-17］，抑制細(xì)胞體軸突分支的生長。

本研究結(jié)果顯示，與NPSD組相比，PSD組患者的血清IL-6更高、BDNF更低，提示二者參與了PSD的病理生理過程，并發(fā)揮重要的作用。ROC曲線分析顯示，NIHSS評分、BDNF、IL-6均對PSD有一定的預(yù)測價值，三者聯(lián)合的預(yù)測價值更高。但本研究為單中心研究，仍需擴(kuò)大樣本量，根據(jù)卒中的部位進(jìn)行分組，分別分析三者的變化及與卒中部位的相關(guān)性。

參考文獻(xiàn)

［1］ VILLA R F，F(xiàn)ERRARI F，MORETTI A. Post-stroke depression：mechanisms and pharmacological treatment［J］. Pharmacol Ther，2018，184：131-144. doi：10.1016/j.pharmthera.2017.11.005.

［2］ LIAO W，CHEN D，WU J，et al. Risk factors for post-stroke depression in patients with mild and moderate strokes［J］. Medicine （Baltimore），2023，102（26）：e34157. doi：10.1097/MD.0000000000034157.

［3］ MU Y，WANG Z，ZHOU J，et al. Correlations of post-stroke depression with inflammatory response factors［J］. Iran J Public Health，2018，47（7）：988-993.

［4］ 王少石，周新雨，朱春燕. 卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國專家共識［J］. 中國卒中雜志，2016，11（8）：685-693. WANG S S，ZHOU X Y，ZHU C Y. Chinese expert consensus on the clinical practice of poststroke depression［J］. Chinese Journal of Stroke，2016，11（8）：685-693. doi：10.3969/j.issn.1673-5765.2016.08.015.

［5］ 彭斌，劉鳴，崔麗英.中國急性缺血性腦卒中診治指南2018［J］. 中華神經(jīng)科雜志，2018，51（9）：666-682. PENG B，LIU M，CUI L Y. Guidelines for the diagnosis and treatment of acute ischemic stroke in China 2018［J］.Chinese Journal of Neurology，2018，51（9）：666-682. doi：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2018.09.004.

［6］ 朱遂強(qiáng)，劉鳴，崔麗英. 中國腦出血診治指南（2019）［J］. 中華神經(jīng)科雜志，2019，52（12）：994-1005. ZHU S Q，LIU M，CUI L Y. Guidelines for the diagnosis and treatment of intracerebral hemorrhage in China（2019）［J］. Chinese Journal of Neurology，2019，52（12）：994-1005. doi：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2019.12.003.

［7］ ZHANG Y，YANG Y，LI H，et al. Investigating the potential mechanisms and therapeutic targets of inflammatory cytokines in post-stroke depression［J］. Mol Neurobiol，2024，61（1）：132-147. doi：10.1007/s12035-023-03563-w.

［8］ 王利群，尹苗苗，李雅晴，等. 虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)結(jié)合小組模式訓(xùn)練對腦卒中后抑郁患者康復(fù)療效研究［J］. 中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2022，22（11）：948-955. WANG L Q，YIN M M，LI Y Q，et al. Study on the efficacy of virtual reality technology combined with group model training in depressed patients after stroke［J］. Chinese Journal of Modern Neurological Diseases，2022，22（11）：948-955. doi：10.3969/j.issn.1672-6731.2022.11.006.

［9］ LUO S，LIU F，LIAO Q，et al. Nomogram model for predicting the risk of post-stroke depression based on clinical characteristics and DNA methylation［J］. PeerJ，2023，11：e16240. doi：10.7717/peerj.16240.

［10］ LEVADA O A，TROYAN A S. Poststroke depression biomarkers：a narrative review［J］. Front Neurol，2018，9：577. doi：10.3389/fneur.2018.00577.

［11］ AYERBE L，AYIS S，WOLFE C D，et al. Natural history，predictors and outcomes of depression after stroke：systematic review and meta-analysis［J］. Br J Psychiatry，2013，202（1）：14-21. doi：10.1192/bjp.bp.111.107664.

［12］ SUN N，CUI W Q，MIN X M，et al. A new perspective on hippocampal synaptic plasticity and post-stroke depression［J］. Eur J Neurosci，2023，58（4）：2961-2984. doi：10.1111/ejn.16093.

［13］ CASTRéN E，MONTEGGIA L M. Brain-derived neurotrophic factor signaling in depression and antidepressant action［J］. Biol Psychiatry，2021，90（2）：128-136. doi：10.1016/j.biopsych.2021.05.008.

［14］ COLUCCI-D'AMATO L，SPERANZA L，VOLPICELLI F. Neurotrophic factor BDNF，physiological functions and therapeutic potential in depression，neurodegeneration and brain cancer［J］. Int J Mol Sci，2020，21（20）：7777. doi：10.3390/ijms21207777.

［15］ 李靜，韓永凱，蘇靜，等. miR-134調(diào)控CREB/BDNF通路參與腦卒中后抑郁的作用機(jī)制研究［J］. 天津醫(yī)藥，2021，49（1）：16-21. LI J，HAN Y K，SU J，et al. Study of the mechanism of miR-134 regulating CREB / BDNF pathway involved in post-stroke depression ［J］. Tianjin Med J，2021，49（1）：16-21. doi：10.11958/20201952.

［16］ COLLMANN F M，PIJNENBURG R，HAMZEI-TAJ S，et al. Individual in vivo profiles of microglia polarization after stroke，represented by the genes iNOS and Ym1［J］. Front Immunol，2019，10：1236. doi：10.3389/fimmu.2019.01236.

［17］ 顏南，伍彥龍，唐曉慧，等. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可減輕腦卒中缺血周圍皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活引起的腦損傷［J］. 中國組織工程研究，2022，26（24）：3790-3795. YAN N，WU Y L，TANG X H，et al. MSCs attenuate brain damage caused by hyperactivation of microglia in the periischemic cortex in stroke［J］. China Tissue Engineering Research，2022，26（24）：3790-3795. doi：10.12307/2022.555.

（2023-12-28收稿 2024-03-29修回）

（本文編輯 李國琪）