摘要：多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡婦女常見的生殖和內(nèi)分泌疾病之一，機(jī)制未明，但胰島素抵抗、高雄激素血癥、肥胖是其重要的病理生理基礎(chǔ)。葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）是一種參與調(diào)控胰島素分泌的胃腸激素，與胰島素抵抗、高雄激素血癥、肥胖等PCOS的特征性改變具有相關(guān)性，可能通過影響下丘腦-垂體-卵巢軸的功能促進(jìn)PCOS的發(fā)生與發(fā)展，提示GIP與PCOS相關(guān)。就GIP與PCOS相關(guān)性的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征；肥胖癥；胰島素抵抗；葡萄糖依賴性促胰島素多肽；高雄激素血癥；下丘腦-垂體-卵巢軸

中圖分類號(hào)：R711.75，R588.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20240051

Advances in the study of the correlation between incretin hormone GIP and

polycystic ovary syndrome

FAN Zhehua1， LIU Jianrong2△

1 The Fifth Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， China;

2 Reproductive Medical Center， Shanxi Provincial People’s Hospital

△Corresponding Author E-mail： liujianrong3@sina.com

Abstract： Polycystic ovary syndrome （PCOS） is one of the most common reproductive and endocrine disorders in women of childbearing age， and the pathogenesis is unknown. Insulin resistance， hyperandrogenism and obesity are important pathophysiological basis. Glucose-dependent insulinotropic peptide （GIP） is a gastrointestinal hormone involved in the regulation of insulin secretion. Literature studies have shown that GIP is correlated with insulin resistance， hyperandrogenism， obesity and other characteristic changes of PCOS， and it may contribute to the onset and progression of PCOS by affecting the function of hypothalamic-pituitary-ovarian axis， suggesting that GIP is associated with PCOS. This paper reviews the research progress of the correlation between GIP and PCOS.

Key words：polycystic ovary syndrome; obesity; insulin resistance; glucose-dependent insulinotropic polypeptide; hyperandrogenism; hypothalamic-pituitary-ovarian axis

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見的代謝和內(nèi)分泌疾病，全球患病率為6%～20%［1］，發(fā)病年齡有降低的趨勢(shì)［2］。PCOS患者常表現(xiàn)為排卵障礙/月經(jīng)不規(guī)律、高雄激素血癥（hyperandrogenism）及卵巢多囊樣改變，以及胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、高胰島素血癥、肥胖、糖脂代謝紊亂等代謝異常。葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）是一種腸促胰島素，可以增加葡萄糖依賴性胰島素的釋放和脂肪的生成，并具有骨保護(hù)［3-4］和神經(jīng)保護(hù)［5］的特性。目前，GIP與PCOS的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未明確，本文就兩者相關(guān)性的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 GIP

GIP是主要由十二指腸和空腸K細(xì)胞產(chǎn)生的具有42個(gè)氨基酸的多肽，食物中的葡萄糖和脂肪能有效刺激GIP分泌，進(jìn)食30～45 min后GIP水平達(dá)到峰值［6］，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后被二肽基肽酶-4滅活，半衰期為4 min。

GIP受體（GIP receptor，GIPR）主要存在于胰島β細(xì)胞中，也存在于胃、腸、脂肪、腎上腺皮質(zhì)、垂體、心臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞、骨和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中。GIP在全身各系統(tǒng)疾病中均能發(fā)揮作用，如帕金森病、阿爾茨海默癥［7］、甲狀腺髓樣癌［8］、自身免疫性甲狀腺疾?。?］、肢端肥大癥［10］、骨質(zhì)疏松癥［3］、心血管疾?。?1］等。研究證明，GIPR在小鼠卵巢、子宮角均有表達(dá)［12］，大鼠卵巢中亦存在GIPR、胰高血糖素樣肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）受體。在GIP和GLP-1的共同作用下，大鼠卵巢顆粒細(xì)胞、膜細(xì)胞中促卵泡激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、孕酮和雌二醇的合成被顯著抑制［13］。

GIP通過與GIPR結(jié)合增加環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平，通過蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和cAMP直接激活的交換蛋白2（exchange protein directly activated by cAMP，EPAC2）機(jī)制激活細(xì)胞內(nèi)鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)胰島素原基因的轉(zhuǎn)錄，從而有助于增加β細(xì)胞的胰島素分泌［14］。一方面可引起葡萄糖依賴性胰島素的釋放，對(duì)胰腺β細(xì)胞具有促進(jìn)增殖和抗凋亡的作用；另一方面，GIP具有抑制胃液分泌和胃腸蠕動(dòng)的作用，延遲胃排空。GIP還能增加脂肪生成，對(duì)骨和神經(jīng)具有保護(hù)作用。

2 PCOS

PCOS是育齡期婦女中常見的內(nèi)分泌疾病，無排卵、少排卵和高雄激素血癥是其主要特征。此外，PCOS患者還常表現(xiàn)為多毛、閉經(jīng)以及代謝紊亂，如IR、2型糖尿?。═2DM）、心血管疾病等。顆粒細(xì)胞芳香化酶的功能障礙、過量的黃體生成素（luteinizing hormone，LH）刺激卵巢產(chǎn)生雄激素、LH/FSH失衡導(dǎo)致卵巢細(xì)胞增殖，類固醇生成增多，最終導(dǎo)致PCOS女性高雄激素血癥，臨床表現(xiàn)為痤瘡、多毛、黑棘皮病。IR與高雄激素血癥常相伴發(fā)生，75%～95%的PCOS女性受到IR的影響，表現(xiàn)出高胰島素血癥［15］。由于個(gè)體對(duì)胰島素的敏感性降低，最終可能導(dǎo)致糖耐量受損及T2DM。PCOS患者會(huì)出現(xiàn)體質(zhì)量增加，肥胖患者的脂肪細(xì)胞數(shù)量增加，并伴隨著脂質(zhì)代謝紊亂。高雄激素血癥、IR、肥胖三者互相促進(jìn)，進(jìn)一步加重PCOS的病理生理學(xué)改變，形成惡性循環(huán)［16］。PCOS患者因代謝紊亂加劇了生殖和心理方面的功能紊亂而嚴(yán)重影響生活質(zhì)量［17-18］。

3 GIP與肥胖的關(guān)系

肥胖會(huì)極大增加T2DM、子宮內(nèi)膜癌、心血管系統(tǒng)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。肥胖是PCOS患者常見的特征表現(xiàn)之一，常通過身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰臀比、腰圍等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估［19］。馬良坤［20］發(fā)現(xiàn)育齡期PCOS患者肥胖發(fā)生率為59%，青春期PCOS肥胖發(fā)生率為78.2%；不同BMI患者的IR程度、高雄激素水平具有明顯差異。

GIP/GIPR信號(hào)通路在肥胖的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。McClean等［21］對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖（DIO）小鼠使用GIPR拮抗劑（pro3）GIP后，小鼠的體質(zhì)量、體脂均明顯下降。Clements等［22］通過外科手術(shù)使食物繞過GIP合成及分泌的部位，患者術(shù)后GIP水平顯著下降，體質(zhì)量減輕。張宏偉［23］對(duì)比了肥胖合并T2DM患者行腹腔鏡胃旁路手術(shù)前后的BMI和相關(guān)生化指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月時(shí)患者的BMI顯著降低，空腹或餐后1 h的血清GIP水平均明顯降低，空腹血糖、空腹胰島素水平顯著下降。Lyu等［24］發(fā)現(xiàn)紅花黃色素可以通過抑制GIP轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子減少小腸黏膜GIP的表達(dá)和分泌，同時(shí)抑制皮下脂肪組織中GIPR及其受體后信號(hào)通路，顯著減輕體質(zhì)量。徐丹鳳等［25］發(fā)現(xiàn)高脂飼料喂養(yǎng)的肥胖T2DM模型小鼠的體質(zhì)量、血清GIP水平均顯著高于正常小鼠，添加亞麻籽油繼續(xù)喂養(yǎng)至24周的小鼠體質(zhì)量、血清GIP水平、空腹血糖和脂肪組織質(zhì)量降低，但是瘦體組織質(zhì)量增高，表明GIP與體質(zhì)量呈正相關(guān)。

相反，Svendsen等［26］根據(jù)BMI≥25 kg/m2和BMI＜25 kg/m2將受試人群分為肥胖組和非肥胖組，發(fā)現(xiàn)肥胖PCOS患者的血清GIP水平顯著低于非肥胖PCOS患者，證實(shí)GIP與BMI呈負(fù)相關(guān)。但另有研究發(fā)現(xiàn)肥胖型和非肥胖型PCOS患者的血清GIP水平無明顯差異［27］。張紅裔等［28］為40例T2DM患者實(shí)施了空回腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)，術(shù)后1年，患者空腹及餐后2 h的血清GIP水平較術(shù)前明顯降低，BMI無明顯變化，該術(shù)式使未消化的食物提前進(jìn)入回腸末端，但并未避開刺激GIP分泌的十二指腸和上段小腸，GIP水平的降低可能是由于小腸遠(yuǎn)端內(nèi)分泌細(xì)胞的食物刺激增強(qiáng)導(dǎo)致GLP-1的上調(diào)，并間接影響小腸近端的K細(xì)胞分泌GIP，與體質(zhì)量無明顯相關(guān)性。

隨著藥物研究的進(jìn)展，GIP在糖尿病治療中的優(yōu)勢(shì)逐漸突顯。Thomas等［29］發(fā)現(xiàn)GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑替西帕肽相較GLP-1單受體激動(dòng)劑而言具有更顯著的降糖和減輕體質(zhì)量的效果，且胃腸道不良反應(yīng)更小。替西帕肽已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，應(yīng)用于超重、高血壓或T2DM等疾病，從治療學(xué)來看，GIP與體質(zhì)量具有明顯的相關(guān)性。

4 GIP與IR的關(guān)系

IR是一種代謝紊亂，指?jìng)€(gè)體對(duì)外源性或內(nèi)源性胰島素的敏感性降低，導(dǎo)致血糖升高。最初有學(xué)者發(fā)現(xiàn)IR與PCOS的患者都可表現(xiàn)為黑棘皮病，逐漸將兩者聯(lián)系起來，為IR和PCOS的關(guān)聯(lián)機(jī)制開辟了一個(gè)新的研究領(lǐng)域［30］。徐晶等［31］發(fā)現(xiàn)柚皮素可以通過促進(jìn)磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路的活化，促進(jìn)該通路相關(guān)蛋白胰島素受體底物-1（IRS-1）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白因子-4（GLUT4）的表達(dá)，降低血脂、血糖，改善IR和生殖激素紊亂，表明PCOS的治療與改善IR密切相關(guān)。另有研究顯示，與對(duì)照組小鼠相比，GIP過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)胰島素的敏感性增加，GIP具有改善IR的作用［32］。Thomas等［29］對(duì)316例2型糖尿病患者分別應(yīng)用GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑替西帕肽和選擇性GLP-1受體激動(dòng)劑度拉魯肽，發(fā)現(xiàn)替西帕肽降低了空腹胰島素水平和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homa insulin resistance index，HOMA-IR），同時(shí)多個(gè)與改善胰島素敏感性相關(guān)的標(biāo)志物表達(dá)水平升高，雖然研究者將替西帕肽的胰島素增敏作用部分歸因于體質(zhì)量減輕，但是仍舊可以證明GIPR激動(dòng)劑有助于改善IR。張紅裔等［28］發(fā)現(xiàn)空回腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)后T2DM患者的空腹血糖、餐后2 h血糖、HOMA-IR均較術(shù)前明顯降低，同時(shí)血清GIP水平顯著降低，表明GIP與IR有關(guān)。

5 GIP與高雄激素血癥的關(guān)系

高雄激素血癥是PCOS最顯著的特征。Svendsen等［33］發(fā)現(xiàn)超重女性連續(xù)8周攝入極低熱量的飲食后，體質(zhì)量、皮下脂肪、腹部脂肪明顯減少，游離睪酮水平顯著降低；同時(shí)，全身胰島素敏感性顯著增加，GIP增加，表明GIP可能與雄激素的變化有關(guān)。游離雄激素指數(shù)（free androgen index，F(xiàn)AI）是反映雄激素異常升高狀態(tài)的指標(biāo)，一般FAI≥5即可診斷為PCOS。Milewicz等［34］將50例BMI正常的PCOS患者根據(jù)FAI分為PCOS組和對(duì)照組，給予標(biāo)準(zhǔn)膳食后，2組血清GIP分泌均增強(qiáng)，PCOS組的GIP升高更明顯，且FAI與脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA），DHEA與GIP之間均呈正相關(guān)；可見睪酮可能影響PCOS患者GIP的分泌，但也不能排除因GIP升高引起PCOS的高雄激素血癥。

6 GIP與下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸的關(guān)系

下丘腦和垂體是調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌的重要器官，下丘腦通過神經(jīng)傳導(dǎo)及垂體門脈系統(tǒng)將信息傳遞至垂體，使垂體分泌相應(yīng)的激素，這些激素再作用到生殖腺的靶細(xì)胞，使其產(chǎn)生甾體激素，維持正常生殖功能，這一系統(tǒng)在女性為HPO軸。腸道、大腦與代謝之間存在高度相關(guān)性已受到廣泛認(rèn)可。胃腸肽是腸內(nèi)分泌細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)和能量攝入做出的反應(yīng)，通過傳入神經(jīng)或直接在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)調(diào)節(jié)食物攝入［35］，腸內(nèi)分泌激素調(diào)節(jié)下丘腦核和背迷走神經(jīng)復(fù)合體的穩(wěn)態(tài)控制中心，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)影響食物攝入和（或）偏好方面的其他作用逐漸被闡明，外周和中樞的胃腸肽都可能有助于中樞受體的激活。Adriaenssens等［36］發(fā)現(xiàn)下丘腦室旁核、弓形核和背內(nèi)側(cè)核以及迷走背復(fù)合體的后腦區(qū)和孤束核均有表達(dá)GIPR的細(xì)胞，阿片類藥物、乙酰膽堿、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)可能有助于GIPR神經(jīng)元的調(diào)節(jié)，通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)GIPR的急性刺激可以有效地減少食物攝入量，進(jìn)而將下丘腦中樞GIP信號(hào)軸確定為控制能量穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制。

Fu等［37］發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)GIP刺激影響最大的下丘腦通路與炎癥反應(yīng)有關(guān)，外周或中央給藥均會(huì)使下丘腦炎性因子升高，而下丘腦GIPR缺乏會(huì)引起促炎細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β）和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子3顯著降低；此外，在小鼠側(cè)腦室注射GIP顯著損害了下丘腦細(xì)胞的胰島素信號(hào)，減少了胰島素誘導(dǎo)的下丘腦蛋白激酶B和GSK-3β的磷酸化，抑制了胰島素誘導(dǎo)的厭食反應(yīng)。Liskiewicz等［38］發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)效GIPR激動(dòng)劑主要依賴于抑制下丘腦中的GABA能神經(jīng)元中的GIPR信號(hào)來減少小鼠的體質(zhì)量和食物攝入。不僅如此，母代的代謝異?？梢燥@著影響子代大腦的發(fā)育，特別是下丘腦的形成。Cantacorps等［39］進(jìn)一步探索了大腦發(fā)育過程中GIPR的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)新生小鼠出生后第7天至第21天，下丘腦GIPR表達(dá)水平顯著下降，體質(zhì)量顯著增加，GIPR表達(dá)水平與體質(zhì)量變化呈顯著負(fù)相關(guān)，這表明GIP對(duì)整個(gè)生物體有局部和長(zhǎng)期的影響，通過與大腦中相應(yīng)受體結(jié)合，參與調(diào)節(jié)食物攝入等行為，并可以改變代謝參數(shù)。

PCOS患者腎上腺功能亢進(jìn)，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸分泌的糖皮質(zhì)激素通過損害胰島素敏感性和糖耐量、抑制胰島素分泌、增加肝臟葡萄糖生成和促進(jìn)脂肪分解來控制代謝［40］。糖皮質(zhì)激素水平的長(zhǎng)期升高會(huì)刺激IR、脂肪沉積、貪食等。胰島素通過刺激細(xì)胞色素P450c17增加腎上腺中17-OH孕酮向DHEA的轉(zhuǎn)化，高胰島素血癥可能導(dǎo)致PCOS患者HPA軸活性升高，使雄激素進(jìn)一步增多，卵泡發(fā)生減少。可見，GIP與HPO軸在PCOS的發(fā)病過程中具有相關(guān)性。

7 小結(jié)

隨著對(duì)GIP及其受體研究的深入，GIP在各系統(tǒng)疾病中的作用逐漸被人們了解。雖然GIP的具體作用機(jī)制及其在相關(guān)代謝途徑中的作用尚未完全明了，但可以肯定的是，GIP與IR、高雄激素血癥、肥胖之間均具有相關(guān)性，而這些改變正是PCOS的特征性改變。同時(shí)，GIP可以通過作用于HPO軸影響機(jī)體的代謝，因此GIP與PCOS的發(fā)生發(fā)展必定相關(guān)，有望成為治療PCOS的新方法，最終提高廣大育齡期婦女的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

［1］ ESCOBAR-MORREALE H F. Polycystic ovary syndrome：definition，aetiology，diagnosis and treatment［J］. Nat Rev Endocrinol，2018，14（5）：270-284. doi：10.1038/nrendo.2018.24.

［2］ YU O，CHRIST J P，SCHULZE-RATH R，et al. Incidence，prevalence，and trends in polycystic ovary syndrome diagnosis：a United States population-based study from 2006 to 2019［J］. Am J Obstet Gynecol，2023，229（1）：39.e1-39.e12. doi：10.1016/j.ajog.2023.04.010.

［3］ GABE M，SKOV-JEPPESEN K，GASBJERG L S，et al. GIP and GLP-2 together improve bone turnover in humans supporting GIPR-GLP-2R co-agonists as future osteoporosis treatment［J］. Pharmacol Res，2022，176：106058. doi：10.1016/j.phrs.2022.106058.

［4］ VASTO S，AMATO A，PROIA P，et al. Is the secret in the gut？ SuperJump activity improves bone remodeling and glucose homeostasis by GLP-1 and GIP peptides in eumenorrheic women［J］. Biology （Basel），2022，11（2）：296. doi：10.3390/biology11020296.

［5］ ZHANG Z Q，H?LSCHER C. GIP has neuroprotective effects in Alzheimer and Parkinson's disease models［J］. Peptides，2020，125：170184. doi：10.1016/j.peptides.2019.170184.

［6］ AHRéN B. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide secretion after oral macronutrient ingestion：the human literature revisited and a systematic study in model experiments in mice［J］. J Diabetes Investig，2022，13（10）：1655-1665. doi：10.1111/jdi.13836.

［7］ H?LSCHER C. Novel dual GLP-1/GIP receptor agonists show neuroprotective effects in Alzheimer's and Parkinson's disease models［J］. Neuropharmacology，2018，136（Pt B）：251-259. doi：10.1016/j.neuropharm.2018.01.040.

［8］ REGAZZO D，BERTAZZA L，GALLETTA E，et al. The GIP/GIPR axis in medullary thyroid cancer：clinical and molecular findings［J］. Endocr Relat Cancer，2022，29（5）：273-284. doi：10.1530/ERC-21-0258.

［9］ ROMITTI M，F(xiàn)ABRIS V C，ZIEGELMANN P K，et al. Association between PCOS and autoimmune thyroid disease：a systematic review and meta-analysis［J］. Endocr Connect，2018，7（11）：1158-1167. doi：10.1530/EC-18-0309.

［10］ SHEKHAWAT V S，BHANSALI S，DUTTA P，et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）resistance and β-cell dysfunction contribute to hyperglycaemia in acromegaly［J］. Sci Rep，2019，9（1）：5646. doi：10.1038/s41598-019-41887-7.

［11］ HEIMBüRGER S M，BERGMANN N C，AUGUSTIN R，et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）and cardiovascular disease［J］. Peptides，2020，125：170-174. doi：10.1016/j.peptides.2019.170174.

［12］ KHAN D，OJO O O，WOODWARD O R，et al. Evidence for involvement of GIP and GLP-1 receptors and the gut-gonadal axis in regulating female reproductive function in mice［J］. Biomolecules，2022，12（12）：1736. doi：10.3390/biom12121736.

［13］ NISHIYAMA Y，HASEGAWA T，F(xiàn)UJITA S，et al. Incretins modulate progesterone biosynthesis by regulating bone morphogenetic protein activity in rat granulosa cells［J］. J Steroid Biochem Mol Biol，2018，178：82-88. doi：10.1016/j.jsbmb.2017.11.004.

［14］ DHANKHAR S，CHAUHAN S，MEHTA D K，et al. Novel targets for potential therapeutic use in diabetes mellitus［J］. Diabetol Metab Syndr，2023，15（1）：17. doi：10.1186/s13098-023-00983-5.

［15］ STEPTO N K，CASSAR S，JOHAM A E，et al. Women with polycystic ovary syndrome have intrinsic insulin resistance on euglycaemic-hyperinsulaemic clamp［J］. Hum Reprod，2013，28（3）：777-784. doi：10.1093/humrep/des463.

［16］ CENA H，CHIOVATO L，NAPPI R E. Obesity，polycystic ovary syndrome，and infertility：a new avenue for GLP-1 receptor agonists［J］. J Clin Endocrinol Metab，2020，105（8）：e2695-2709. doi：10.1210/clinem/dgaa285.

［17］ THANNICKAL A，BRUTOCAO C，ALSAWAS M，et al. Eating，sleeping and sexual function disorders in women with polycystic ovary syndrome （PCOS）：a systematic review and meta-analysis［J］. Clin Endocrinol（Oxf），2020，92（4）：338-349. doi：10.1111/cen.14153.

［18］ WILLIAMS S，F(xiàn)IDO D，SHEFFIELD D. Polycystic ovary syndrome（PCOS）and non-suicidal self-injury（NSSI）：a community-based study［J］. Healthcare （Basel），2022，10（6）：1118. doi：10.3390/healthcare10061118.

［19］ 袁瑩瑩，趙君利. 多囊卵巢綜合征流行病學(xué)特點(diǎn)［J］. 中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科志，2019，35（3）：261-264. YUAN Y Y，ZHAO J L. Epidemiological features of polycystic ovary syndrome［J］. Chinese Journal of Practical Gynecology and Obstetrics，2019，35（3）：261-264. doi：10.19538/j.fk2019030102.

［20］ 馬良坤. 多囊卵巢綜合征的胰島素增敏治療［D］. 北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，2008. MA L K. Insulin sensitizing treatment of polycystic ovarian syndrome［D］. Beijing：Peking Union Medical College，2008.

［21］ McCLEAN P L，IRWIN N，CASSIDY R S，et al. GIP receptor antagonism reverses obesity，insulin resistance，and associated metabolic disturbances induced in mice by prolonged consumption of high-fat diet［J］. Am J Physiol Endocrinol Metab，2007，293（6）：E1746-E1755. doi：10.1152/ajpendo.00460.2007.

［22］ CLEMENTS R H，GONZALEZ Q H，LONG C I，et al. Hormonal changes after Roux-en Y gastric bypass for morbid obesity and the control of type-II diabetes mellitus［J］. Am Surg. 2004，70（1）：1-5.

［23］ 張宏偉. 腹腔鏡胃旁路手術(shù)對(duì)肥胖型Ⅱ型糖尿病的臨床研究［D］. 長(zhǎng)春：吉林大學(xué)，2019. ZHANG H W. Clinical research of laparoscopic gastric bypass operation in promoting the type 2 diabetes mellitus［D］. Changchun：Jilin University，2019.

［24］ LYU X，YAN K，HU W，et al. Safflower yellow and its main component hydroxysafflor yellow A alleviate hyperleptinemia in diet-induced obesity mice through a dual inhibition of the GIP-GIPR signaling axis［J］. Phytother Res，2023 March 21. doi：10.1002/ptr.7788. ［Epub ahead of print］.

［25］ 徐丹鳳，謝華，陳敏，等. 亞麻籽油對(duì)肥胖2型糖尿病小鼠體質(zhì)量、血糖、胃腸激素水平的影響［J］. 山東醫(yī)藥，2019，59（32）：5-7. XU D F，XIE H，CHEN M，et al. Effects of linseed oil on body weight，blood glucose and gastrointestinal hormone secretion in obese type 2 diabetic mice［J］. Shandong Medical Journal，2019，59（32）：5-7.

［26］ SVENDSEN P F，NILAS L，MADSBAD S，et al. Incretin hormone secretion in women with polycystic ovary syndrome：roles of obesity，insulin sensitivity，and treatment with metformin［J］. Metabolism，2009，58（5）：586-593. doi：10.1016/j.metabol.2008.11.009.

［27］ 李萍，沙艷偉，丁露，等. PCOS患者腸促胰素水平變化及其在發(fā)病中的作用研究［J］. 中國(guó)婦幼保健，2015，30（31）：5421-5423. LI P，SHA Y W，DING L，et al. Changes of incretin levels in PCOS patients and its role in pathogenesis of PCOS［J］. Maternal and Child Health Care of China，2015，30（31）：5421-5423.

［28］ 張紅裔，呂洪亮，谷洋，等. 非肥胖型2型糖尿病空腸回腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)后血糖與GIP變化的相關(guān)性研究［J］. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2023，27（7）：821-824. ZHANG H Y，LYU H L，GU Y，et al. Correlation between blood glucose and GIP changes after lateral jejuno-ileal anastomosis in non-obese type 2 diabetes mellitus［J］. Chinese Journal of Laboratory Diagnosis，2023，27（7）：821-824.

［29］ THOMAS M K，NIKOOIENEJAD A，BRAY R，et al. Dual GIP and GLP-1 receptor agonist Tirzepatide improves beta-cell function and insulin sensitivity in type 2 diabetes［J］. J Clin Endocrinol Metab，2021，106（2）：388-396. doi：10.1210/clinem/dgaa863.

［30］ DIAMANTI-KANDARAKIS E，DUNAIF A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited：an update on mechanisms and implications［J］. Endocr Rev，2012，33（6）：981-1030. doi：10.1210/er.2011-1034.

［31］ 徐晶，申麗媛，屈清華. 基于PI3K/AKT通路探究柚皮素改善多囊卵巢綜合征大鼠胰島素抵抗的作用機(jī)制［J］. 天津醫(yī)藥，2022，50（3）：270-275. XU J，SHEN L Y，QU Q H. Study on the mechanism of naringenin improving insulin resistance in rats with polycystic ovary syndrome based on PI3K/AKT pathway［J］. Tianjin Med J，2022，50（3）：270-275. doi：10.11958/20212367.

［32］ KIM S J，NIAN C，KARUNAKARAN S，et al. GIP-overexpressing mice demonstrate reduced diet-induced obesity and steatosis，and improved glucose homeostasis［J］. PLoS One，2012，7（7）：e40156. doi：10.1371/journal.pone.0040156.

［33］ SVENDSEN P F，JENSEN F K，HOLST J J，et al. The effect of a very low calorie diet on insulin sensitivity，beta cell function，insulin clearance，incretin hormone secretion，androgen levels and body composition in obese young women［J］. Scand J Clin Lab Invest，2012，72（5）：410-419. doi：10.3109/00365513.201 2.691542.

［34］ MILEWICZ T，MIGACZ K，KIA?KA M，et al. Basic and meal stimulated plasma GIP levels are higher in lean PCOS women with FAI over 5［J］. Exp Clin Endocrinol Diabetes，2016，124（2）：77-81. doi：10.1055/s-0042-101165.

［35］ WOODWARD O R M，GRIBBLE F M，REIMANN F，et al. Gut peptide regulation of food intake-evidence for the modulation of hedonic feeding［J］. J Physiol，2022，600（5）：1053-1078. doi：10.1113/JP280581.

［36］ ADRIAENSSENS A E，BIGGS E K，DARWISH T，et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor-expressing cells in the hypothalamus regulate food intake［J］. Cell Metab，2019，30（5）：987-996.e6. doi：10.1016/j.cmet.2019.07.013.

［37］ FU Y，KANEKO K，LIN H Y，et al. Gut hormone GIP induces inflammation and insulin resistance in the hypothalamus［J］. Endocrinology，2020，161（9）：bqaa102. doi：10.1210/endocr/bqaa102.

［38］ LISKIEWICZ A，KHALIL A，LISKIEWICZ D，et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide regulates body weight and food intake via GABAergic neurons in mice［J］. Nat Metab，2023，5（12）：2075-2085. doi：10.1038/s42255-023-00931-7.

［39］ CANTACORPS L，COULL B M，F(xiàn)ALCK J，et al. Gut-derived peptide hormone receptor expression in the developing mouse hypothalamus［J］. PLoS One，2023，18（8）：e0290043. doi：10.1371/journal.pone.0290043

［40］ MOFFETT R C，NAUGHTON V. Emerging role of GIP and related gut hormones in fertility and PCOS［J］. Peptides，2020，125：170233. doi：10.1016/j.peptides.2019.170233.

（2023-01-09收稿 2024-02-25修回）

（本文編輯 胡小寧）