[摘要]"目的"探討局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者兩藥/三藥新輔助化療（neoadjuvant"chemotherapy，NACT）的療效及安全性。方法"選取2016年1月至2021年12月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的112例局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)患者的NACT方案將其分為兩藥組（36例）和三藥組（76例）。所有患者均行至少2個(gè)周期的NACT，之后接受手術(shù)治療。比較兩組患者的治療療效、無(wú)病生存期（disease-free"survival，DFS）和總生存（overall"survival，OS）。結(jié)果"三藥組患者的部分緩解占比顯著高于兩藥組（Plt;0.05）。兩組患者的OS、DFS、R0切除率、腫瘤降級(jí)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，手術(shù)方法、病理分化類型、術(shù)后腫瘤病理分期、神經(jīng)侵犯均是影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），年齡、手術(shù)方法、術(shù)后腫瘤病理分期均是影響患者DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05）。三藥組患者的嚴(yán)重貧血比例顯著高于兩藥組（Plt;0.05），其余不良反應(yīng)兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論"兩藥/三藥NACT方案對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)顯著影響，但患者的年齡、術(shù)后腫瘤病理分期、病理分化類型對(duì)患者的預(yù)后有一定影響。

[關(guān)鍵詞]"局部晚期胃癌；新輔助化療；腫瘤降級(jí)

[中圖分類號(hào)]"R735.2""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.006

Efficacy"and"safety"of"real"world"neoadjuvant"chemotherapy"for"locally"advanced"gastric"cancer

ZHAO"Haosen，"QU"Yanli

Department"of"Gastroenterology，"Affiliated"Tumor"Hospital"of"Xinjiang"Medical"University，"Urumqi"830000，"Xinjiang，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"efficacy"and"safety"of"two-drug/three-drug"neoadjuvant"chemotherapy"（NACT）"for"patients"with"locally"advanced"gastric/gastroesophageal"junction"adenocarcinoma."Methods"A"total"of"112"patients"with"locally"advanced"gastric/gastroesophageal"junction"adenocarcinoma"admitted"to"the"Affiliated"Tumor"Hospital"of"Xinjiang"Medical"University"from"January"2016"to"December"2021"were"selected"as"study"objects，"and"were"divided"into"two-drug"group"（36"cases）"and"three-drug"group"（76"cases）"according"to"the"NACT"regimen."All"patients"underwent"at"least"2"cycles"of"NACT"followed"by"surgery."The"therapeutic"effect，"disease-free"survival"（DFS）"and"overall"survival"（OS）"were"compared"between"two"groups."Results"The"proportion"of"partial"response"in"three-drug"group"was"significantly"higher"than"that"in"two-drug"group"（Plt;0.05）."There"were"no"significant"differences"in"OS，"DFS，"R0"resection"rate"and"tumor"degradation"between"two-drug"and"three-drug"groups"（Pgt;0.05）."Multivariate"Cox"regression"analysis"showed"that"surgical"method，"pathological"differentiation"type，"pathological"stage"of"postoperative"tumor，"and"nerve"invasion"were"independent"risk"factors"for"OS"（Plt;0.05），"age，"surgical"method"and"pathological"stage"of"postoperative"tumor"were"independent"risk"factors"for"DFS"（Plt;0.05）."The"proportion"of"severe"anemia"in"three-drug"group"was"significantly"higher"than"that"in"two-drug"group"（Plt;0.05），"and"there"were"no"significant"differences"in"other"adverse"reactions"between"two"groups"（Pgt;0.05）."Conclusion"The"two-drug/three-drug"NACT"regimen"have"no"significant"effect"on"the"long-term"prognosis"of"patients，"but"the"patient’s"age，"pathological"stage"of"postoperative"tumor"and"pathological"differentiation"type"have"certain"effects"on"the"prognosis"of"patients.

[Key"words]"Locally"advanced"gastric"cancer;"Neoadjuvant"chemotherapy;"Tumor"downgrade

胃/胃食管結(jié)合部腺癌的發(fā)病率位居全球第5位，致死率第4位[1]。中國(guó)約70%的胃癌患者在確診時(shí)已處于局部晚期，預(yù)后較差[2]。新輔助治療是指Ⅲ期可切除腫瘤患者的術(shù)前治療，包括新輔助化療（neoadjuvant"chemotherapy，NACT）、新輔助放化療、新輔助靶向治療及新輔助免疫治療，旨在優(yōu)化患者預(yù)后，減少腫瘤復(fù)發(fā)。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese"Society"of"Clinical"Oncology，CSCO）胃癌診療指南已將NACT作為可手術(shù)局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者（T2～4N+M0）的Ⅰ級(jí)推薦[3]。2010年EORTC40954研究[4]與2011年FNCLCC/FFCD研究[5]確定紫杉醇類、氟尿嘧啶類及鉑類藥物為NACT的經(jīng)典聯(lián)合方案。臨床工作中常根據(jù)患者的身體狀況、經(jīng)濟(jì)條件選用兩藥或三藥的NACT方案。本研究旨在評(píng)估真實(shí)世界中NACT使用兩藥或三藥方案的療效及安全性。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2016年1月至2021年12月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的112例局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為Ⅲ期胃/胃食管結(jié)合部腺癌，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American"Joint"Committee"on"Cancer，AJCC）分期T3～4N+M0[6]；②根據(jù)實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response"evaluation"criteria"in"solid"tumor，RECIST）1.1[7]評(píng)估療效，至少有1個(gè)可測(cè)量的病變；③預(yù)期壽命gt;12周，并具有足夠的器官功能；④5年內(nèi)無(wú)其他腫瘤（包括殘胃癌）及既往未接受過任何抗腫瘤治療；⑤術(shù)前接受NACT（兩藥/三藥），術(shù)前化療至少2個(gè)周期，術(shù)后接受輔助治療；⑥年齡≥18歲；⑦患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①NACT前有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、殘胃癌或其他惡性腫瘤；②既往接受其他新輔助治療；③行姑息手術(shù)者；④術(shù)前化療后疾病進(jìn)展無(wú)法手術(shù)者。根據(jù)患者NACT方案將其分為兩藥組（36例）和三藥組（76例），三藥組患者的年齡顯著小于兩藥組，兩組患者的其他一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：K-2024091）。

1.2""NACT具體方法

兩組患者均在化療前和術(shù)前行生化、血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、增強(qiáng)CT等檢查。化療前排除化療禁忌證。兩藥組患者方案為奧沙利鉑+替吉奧、卡培他濱+替吉奧或白蛋白結(jié)合型紫杉醇+替吉奧。三藥組患者方案為多西他賽+奧沙利鉑+卡培他濱、多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧、白蛋白結(jié)合型紫杉醇+奧沙利鉑+替吉奧或表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱。具體用藥劑量均參照CSCO指南[3]。

1.3""療效判定及觀察指標(biāo)

化療結(jié)束21d，通過復(fù)查B超、多層螺旋CT、胃鏡等評(píng)估腫瘤病灶大小。根據(jù)RECIST"1.1將療效分為：完全緩解（complete"response，CR）、部分緩解（partial"response，PR）、疾病進(jìn)展（progressive"disease，PD）、疾病穩(wěn)定（stable"disease，SD）。評(píng)價(jià)NACT后的總有效率（overall"response"rate，ORR）和疾病控制率（disease"control"rate，DCR）。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。術(shù)后病理標(biāo)本以美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦的病理學(xué)腫瘤退縮分級(jí)（tumor"regression"grade，TRG）為標(biāo)準(zhǔn)[8]：0級(jí)（CR）、1級(jí)（PR）、2級(jí)（療效不佳）、3級(jí)（幾乎無(wú)反應(yīng)）；將0級(jí)定為病理學(xué)完全緩解（pathologic"complete"response，pCR），TRG"0～1級(jí)定義為主要病理學(xué)緩解（main"pathologic"response，MPR）。化療毒副反應(yīng)按照常見不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common"terminology"criteria"for"adverse"event，CTCAE）5.0分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)[9]。

患者隨訪時(shí)間截止至2024年4月，隨訪截止時(shí)仍生存或失訪作為截尾數(shù)據(jù)，分析患者的無(wú)病生存期（disease-free"survival，DFS）和總生存（overall"survival，OS）。

1.4""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS"26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。使用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，Cox回歸進(jìn)行多因素分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""術(shù)前療效評(píng)估

112例患者完成NACT，其中PR"38例，SD"71例，PD"3例。ORR為33.9%，DCR為97.2%。三藥組患者的PR占比顯著高于兩藥組（Plt;0.05），但兩組患者的術(shù)前分期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2""術(shù)后療效評(píng)估

兩藥組患者切緣腫瘤細(xì)胞陰性（R0切除）35例，手術(shù)切緣腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性（R1切除）1例。三藥組患者R0切除73例，R1切除3例。兩組患者的R0/R1切除率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。術(shù)后病理方面，兩藥組患者21例腫瘤降級(jí)，三藥組患者40例腫瘤降級(jí)，但兩組患者的pCR率和MPR率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3。

2.3""預(yù)后評(píng)估

兩藥組患者的中位OS時(shí)間為38.0個(gè)月（95%CI：21.7～54.3個(gè)月），三藥組患者的中位OS時(shí)間為36.0個(gè)月（95%CI：24.2～47.8個(gè)月），兩藥組和三藥組患者的OS率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（44.4%"vs."38.2%，P=0.690），見圖1。兩藥組和三藥組患者的平均DFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（64.2個(gè)月"vs."54.9個(gè)月，P=0.390），見圖2。

2.4""影響因素分析

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，手術(shù)方法、病理分化類型、術(shù)后腫瘤病理分期、神經(jīng)侵犯均是影響患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），見表4；年齡、手術(shù)方法、術(shù)后腫瘤病理分期均是影響患者DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），見表5。

2.5""風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

三藥組患者的嚴(yán)重貧血比例顯著高于兩藥組（Plt;0.05），其余不良反應(yīng)發(fā)生率兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表6。

3""討論

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，NACT不僅可通過降低腫瘤分期而提高手術(shù)的R0切除率，也能在不同程度上提高患者的DFS和OS，且相較于單純手術(shù)，NACT在改善預(yù)后的同時(shí)并無(wú)明顯的用藥風(fēng)險(xiǎn)[10-14]。但用藥方案的差異是否對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響及患者對(duì)不同方案的耐受程度需要進(jìn)一步研究。本研究發(fā)現(xiàn)，兩藥/三藥方案對(duì)患者的預(yù)后無(wú)顯著影響，但三藥組患者的OS和DFS稍高于兩藥組，這可能與臨床中選擇三藥方案的患者年齡更小、一般情況更好有關(guān)，這可能導(dǎo)致研究結(jié)果的部分偏倚。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)NACT的療效與腫瘤位置無(wú)關(guān)，但這并不意味著胃/胃食管結(jié)合部腺癌可選擇同樣的治療方式，已有研究指出胃食管結(jié)合部腺癌患者NACT聯(lián)合放療能帶來(lái)更多的生存獲益[15-16]。

進(jìn)一步分析預(yù)后的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，患者的年齡、病理類型及腫瘤的術(shù)后病理分期均是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，令人意外的是，NACT后腫瘤的降期對(duì)預(yù)后卻無(wú)顯著影響。值得一提的是，三藥方案在臨床治療中雖能帶來(lái)稍好的獲益，但其所帶來(lái)的用藥風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)引起注意。本研究發(fā)現(xiàn)兩藥/三藥方案對(duì)腫瘤的降期效果相仿，而患者使用三藥方案發(fā)生貧血的嚴(yán)重程度顯著高于兩藥方案。遺憾的是，本研究未詳細(xì)分析兩藥/三藥對(duì)手術(shù)的影響，若三藥方案可帶來(lái)更好的手術(shù)獲益，那么更高的用藥風(fēng)險(xiǎn)在一定程度上也可接受。在未來(lái)，新輔助治療方案的研究更多傾向于尋找聯(lián)合方案，免疫抑制劑的應(yīng)用是當(dāng)前腫瘤治療的熱點(diǎn)。在已經(jīng)開展的Ⅲ期新輔助免疫治療研究中已證實(shí)免疫抑制劑可提高pCR率，且藥物風(fēng)險(xiǎn)和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并未提升[17-18]。目前多個(gè)關(guān)于胃癌的Ⅱ期新輔助免疫治療研究正在開展，階段結(jié)果表明新輔助免疫治療聯(lián)合化療可帶來(lái)更好的pCR率和腫瘤降期率[19-20]。

綜上，兩藥/三藥NACT方案對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后無(wú)顯著影響，但患者的年齡、腫瘤降期、病理分化類型對(duì)患者的預(yù)后有一定影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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