[摘" "要]" "目的：構(gòu)建并驗(yàn)證極低/超低出生體質(zhì)量兒（very/extremely low birth weight infants， VLBWI/ELBWI）發(fā)生晚發(fā)型敗血癥（late-onset sepsis， LOS）的風(fēng)險預(yù)測模型。方法：選取2019年1月—2021年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治的579例VLBWI/ELBWI作為研究對象，其中發(fā)生LOS 93例為LOS組，未發(fā)生LOS 486例為對照組，分析兩組發(fā)生LOS的影響因素，將單因素中P＜0.05的因素納入Logistic回歸分析，建立風(fēng)險預(yù)測模型，并應(yīng)用ROC曲線檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷念A(yù)測效果。結(jié)果：最終納入出生體質(zhì)量、外周靜脈置管時間、禁食時間、早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis， EOS）發(fā)生史共4個因素構(gòu)建出VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS的風(fēng)險預(yù)測模型，模型公式為Y=-2.349-0.003×出生體質(zhì)量（g）+0.095×外周靜脈置管時間（d）+0.198×禁食時間（d）-3.075×EOS發(fā)生史。預(yù)測模型ROC曲線下面積為0.860，約登指數(shù)最大值為0.597，預(yù)測敏感度為0.817，特異度為0.780，最佳臨界值為0.159。結(jié)論：構(gòu)建的模型預(yù)測性能良好，適用于臨床VLBWI/ELBWI中LOS的篩查，可為醫(yī)護(hù)人員盡早采取預(yù)防性措施提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]" "極低出生體質(zhì)量兒；超低出生體質(zhì)量兒；晚發(fā)型敗血癥；早發(fā)型敗血癥；危險因素；風(fēng)險預(yù)測模型

[中圖分類號]" "R722.13+1" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）03-0213-04

Construction of a risk prediction model for late-onset sepsis in infants with

very/extremely low birth weight*

SUN Xing1**， LIU Beibei1***， GU Zejuan2， SUN Xiaofan1， XU Wei1， XU Jiayi3" " " " （1Neonatal Intensive Care Unit， Women′s Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu 210004; 2Nursing Department， the First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University; 3School of Nursing， Nanjing University of Chinese Medicine）

[Abstract]" "Objective： To investigate the risk prediction model of late-onset sepsis（LOS） in very/extremely low birth weight infants（VLBWI/ELBWI）. Methods： 579 infants admitted to the Neonatal Intensive Care Unit of Women′s Hospital of Nanjing Medical University from January 2019 to December 2021 were selected， of which 93 infants with LOS occurrence were set as LOS group and 486 infants without LOS occurrence were set as control group. The influencing factors of the occurrence of LOS in two groups were analyzed. Factors with Plt;0.05 were included in Logistic regression analysis， risk prediction model was established， and ROC curve was used to test the prediction effect of the model. Results： Four factors including birth weight， duration of peripheral venous catheterization， fasting duration and history of early-onset sepsis（EOS） were included to construct the risk prediction model of LOS occurrence in VLBWI/ELBWI. The model formula was Y=-2.349-0.003×birth weight（g）+0.095×duration of peripheral venous catheter（d）+0.198×fasting duration（d）-3.075×EOS occurrence history. The area under ROC curve of the prediction model was 0.860， the maximum of the Jorden index was 0.597， the prediction sensitivity was 0.817， the specificity was 0.780， and the optimal critical value was 0.159. Conclusion： The constructed model has good prediction performance and can predict the occurrence of LOS in VLBWI/ELBWI. It can provide theoretical basis for medical staff to take early interventions as soon as possible.

[Key words]" "very low birth weight infant; extremely low birth weight infant; late-onset sepsis; early-onset sepsis; risk factor; risk prediction model

敗血癥是由病原體侵入血液循環(huán)導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)[1]，是導(dǎo)致新生兒死亡的主要原因之一[2]。《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）》[3]將發(fā)病時間＞3日齡的新生兒敗血癥定義為晚發(fā)型敗血癥（late-onset sepsis， LOS）。英國一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)查[4]顯示發(fā)生LOS的高發(fā)人群主要集中在≤32周的極低/超低出生體質(zhì)量兒（very/extremely low birth weight infants， VLBWI/ELBWI），VLBWI中LOS的發(fā)病率為10%～21%，ELBWI中發(fā)病率更高達(dá)34%～41%[5]，與其免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟、皮膚屏障功能差、生后長時間的呼吸支持及腸外營養(yǎng)支持等原因密切相關(guān)[6]。LOS是導(dǎo)致早產(chǎn)兒住院時間延長、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙及死亡率增加的重要原因[7]，因此，探究VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS的危險因素并進(jìn)行預(yù)防尤為重要。目前國內(nèi)較少有針對VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS的風(fēng)險預(yù)測和評估研究，本研究旨在通過回顧性分析VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS的風(fēng)險因素，建立風(fēng)險預(yù)測模型以幫助新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（Neonatal Intensive Care Unit， NICU）醫(yī)護(hù)人員盡早識別并采取干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

1" "對象與方法

1.1" "調(diào)查對象" "采用便利抽樣的方法，選取2019年1月—2021年12月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院分娩的早產(chǎn)兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生體質(zhì)量＜1 500 g；（2）為減少因胎齡過大可能造成的偏倚，本研究將出生胎齡限制為＜32周；（3）生后24 h內(nèi)入住NICU。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生3 d內(nèi)死亡、放棄或轉(zhuǎn)院的早產(chǎn)兒；（2）嚴(yán)重先天性畸形、代謝紊亂、染色體異常的新生兒；（3）外院轉(zhuǎn)入；（4）血培養(yǎng)標(biāo)本污染者。

1.2" "診斷標(biāo)準(zhǔn)" "敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）》[3]，分娩72 h內(nèi)發(fā)生的敗血癥為早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis， EOS），分娩72 h后發(fā)生的敗血癥為LOS。（1）確診：有臨床異常表現(xiàn)，血培養(yǎng)或腦脊液（或其他無菌腔液）培養(yǎng)陽性。（2）臨床診斷：有臨床異常表現(xiàn)，同時滿足下列條件中任何1項(xiàng)：①血液非特異性檢查≥2項(xiàng)陽性；②腦脊液檢查為化膿性腦膜炎改變；③血中檢查出致病菌DNA。本研究將住院期間確診或臨床診斷為LOS的VLBWI/ELBWI設(shè)為LOS組，未發(fā)生LOS設(shè)為對照組。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會審查并批準(zhǔn)（倫理號：2020KY-068）。

1.3" "臨床資料收集" "（1）出生一般資料：母親有無糖尿病、高血壓、新生兒出生胎齡、體質(zhì)量、性別、胎次、受孕方式、分娩方式、羊水情況、產(chǎn)前是否使用糖皮質(zhì)激素、胎膜早破時間、出生有無窒息史。（2）住院情況：EOS發(fā)生史、有創(chuàng)通氣時間、無創(chuàng)通氣時間、深靜脈置管時間、外周靜脈置管時間、禁食時間、管飼喂養(yǎng)時間、住院時間。

1.4" "血標(biāo)本采集" "在使用抗生素治療前，嚴(yán)格按照無菌操作原則抽取早產(chǎn)兒動脈血≥1 mL注入兒童專用血培養(yǎng)瓶中，并于60 min內(nèi)送檢，行細(xì)菌培養(yǎng)。

1.5 " 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" "采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比表示，組間比較采用χ 2檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25， P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元Logistic回歸分析，以探究影響因素同時構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評價模型的擬合優(yōu)度，采用ROC曲線評價模型的預(yù)測效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1 " LOS單因素分析" "收治出生胎齡＜32周的VLBWI/ELBWI共579例，LOS發(fā)生率為16.1%（93/579）。單因素分析發(fā)現(xiàn)，LOS組早產(chǎn)兒EOS發(fā)生史占比出生胎齡、出生體質(zhì)量明顯低于對照組（P＜0.05），LOS組有創(chuàng)通氣時間、無創(chuàng)通氣時間、深靜脈置管時間、外周靜脈置管時間、禁食時間、管飼時間及住院時間均長于對照組（均P＜0.05），見表1。

2.2" "LOS影響因素多因素分析" "以是否發(fā)生LOS作為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，連續(xù)性變量使用原值，對分類變量EOS發(fā)生史進(jìn)行賦值，是=1，否=0。多因素Logistic回歸分析顯示，出生體質(zhì)量、EOS發(fā)生史是lt;32周VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS的獨(dú)立保護(hù)因素（P＜0.05），外周靜脈置管時間、禁食時間是發(fā)生LOS的獨(dú)立危險因素（P＜0.05），見表2。

2.3" "VLBWI/ELBWI 發(fā)生LOS風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建" "根據(jù)回歸分析結(jié)果構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型，即LOS=-2.349-0.003×出生體質(zhì)量（g）+0.095×外周靜脈置管時間（d）+0.198×禁食時間（d）-3.075×EOS發(fā)生史。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評估預(yù)測模型的擬合優(yōu)度，χ 2=8.022，P=0.431，模型ROC曲線下面積為0.860（0.818， 0.901），P＜0.001，見圖1。約登指數(shù)最大值為0.597，預(yù)測敏感度為0.817，特異度為0.780，最佳臨界值為0.159。

選取預(yù)測模型中連續(xù)性變量進(jìn)行ROC曲線分析，分別計(jì)算VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS的最佳截?cái)嘀?。?jì)算結(jié)果取整數(shù)，結(jié)果顯示，出生體質(zhì)量＜1 125 g、外周靜脈置管時間≥11 d、禁食時間≥3 d是VLB-WI/ELBWI發(fā)生LOS的最佳截?cái)嘀怠?/p>

3" "討" " " 論

3.1" "VLBWI/ELBWI中LOS發(fā)生情況及風(fēng)險預(yù)測模型的效能評估" "國內(nèi)研究[8]報(bào)道，VLBWI/ELBWI早產(chǎn)兒LOS的發(fā)生率為15.5%，德國新生兒網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)調(diào)查[2]顯示VLBWI早產(chǎn)兒LOS的發(fā)生率為13%，本研究中LOS的發(fā)生率為16.1%（93/579），略高于上述報(bào)道，可能與納入的患兒胎齡、體質(zhì)量分布偏小有關(guān)。VLBWI/ELBWI是發(fā)生LOS的高危人群，臨床中應(yīng)高度重視，風(fēng)險預(yù)測模型的建立可實(shí)現(xiàn)早期識別、監(jiān)測和預(yù)警，以防止不良結(jié)局的發(fā)生。本研究基于Logistic回歸構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型，采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，結(jié)果顯示P＞0.05，說明構(gòu)建的模型預(yù)測值與實(shí)際情況吻合度較高。一般認(rèn)為ROC曲線下面積≥0.8即可考慮應(yīng)用于臨床[9]，本研究模型ROC曲線下面積為0.860，敏感度為0.817，特異度為0.780，提示該模型對胎齡＜32周VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS風(fēng)險具有較好的預(yù)測性能，可為臨床LOS的風(fēng)險預(yù)測提供參考。本模型具有指標(biāo)數(shù)據(jù)獲取快捷、評估簡單等優(yōu)點(diǎn)，有較高的臨床實(shí)用性。

3.2" "VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS影響因素分析" "本研究從孕母情況、新生兒出生情況、新生兒住院經(jīng)過3個方面探討VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS的影響因素，最終包括2個獨(dú)立保護(hù)因素、2個獨(dú)立危險因素。

3.2.1" "獨(dú)立保護(hù)因素" "本研究分析顯示出生體質(zhì)量是VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.997， 95%CI： 0.996～0.999），與R.G.GREENBERG等[7]的研究結(jié)果一致。LOS多為院內(nèi)獲得性感染，由分娩或住院期間治療護(hù)理過程中感染病原體所致[10]，與晚期早產(chǎn)兒及足月兒相比，VLBWI/ELBWI常伴隨更長的住院時間及更高的院內(nèi)感染風(fēng)險[11]。O.GOLDBERG等[12]發(fā)現(xiàn)新生兒LOS的發(fā)生率與其成熟程度呈負(fù)相關(guān)，多項(xiàng)研究[2， 7-8， 11]亦表明出生胎齡、出生體質(zhì)量越低，LOS的發(fā)生率越高，本研究單因素分析結(jié)果顯示LOS組出生胎齡低于對照組，但并未進(jìn)入Logistic回歸模型，可能與本研究將出生胎齡限定＜32周有關(guān)。EOS發(fā)生史亦是VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS的獨(dú)立保護(hù)因素（OR=0.046， 95%CI： 0.016～0.134），與既往研究[13-14]結(jié)果一致。T.STRUNK等[13]研究發(fā)現(xiàn)圍生期炎癥可以促進(jìn)早產(chǎn)兒免疫功能成熟，降低感染LOS的風(fēng)險。也有證據(jù)[15]表明除體液免疫和細(xì)胞免疫系統(tǒng)以外，先天性免疫系統(tǒng)具有適應(yīng)性和記憶特征，暴露于適當(dāng)?shù)拇碳は驴稍鰪?qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)，這被稱為訓(xùn)練性免疫，可降低機(jī)體的易感性。因此，有EOS發(fā)生史的VLBWI/ELBWI先天性免疫系統(tǒng)被激活有助于后期LOS的預(yù)防。

3.2.2" "獨(dú)立危險因素" "本研究顯示外周靜脈置管時間是VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS的獨(dú)立危險因素（OR=1.100， 95%CI： 1.061～1.140），VLBWI/ELBWI胃腸道發(fā)育不完善，生后常需要長時間的腸外營養(yǎng)支持，部分患兒由于血管畸形、穿刺困難等原因?qū)е履氺o脈或經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管失敗，外周靜脈置管成為腸外營養(yǎng)支持的重要血管通路。研究[16]表明導(dǎo)致早產(chǎn)兒敗血癥的細(xì)菌多來源于皮膚表面的定植菌，微生物的定植增加了機(jī)體對LOS的易感性[17]，VLBWI/ELBWI皮膚黏膜屏障薄弱，自身免疫力差，長期反復(fù)外周靜脈穿刺極易導(dǎo)致皮膚表面的定植菌侵入血液循環(huán)導(dǎo)致LOS的發(fā)生，提示進(jìn)行外周靜脈穿刺時應(yīng)合理、有計(jì)劃地選擇血管，穿刺過程中嚴(yán)格手衛(wèi)生及無菌觀念，注重皮膚表面的清潔及消毒，幫助患兒盡快達(dá)到全腸道喂養(yǎng)。禁食時間亦是VLBWI/ELBWI發(fā)生LOS的獨(dú)立危險因素（OR=1.219， 95%CI： 1.119～1.328），與奚偉健[18]的研究結(jié)果一致。腸道微生物與LOS的發(fā)病機(jī)制息息相關(guān)，早產(chǎn)兒胃腸道上皮細(xì)胞及防御機(jī)制不成熟增加了細(xì)菌定植的風(fēng)險[19]，早期禁食2～3 d可導(dǎo)致胃腸道發(fā)生功能性萎縮[5]，腸道微生物異常增殖導(dǎo)致細(xì)菌移位入侵腸道黏膜，引發(fā)LOS。因此，對于VLBWI/ELBWI應(yīng)盡早建立腸內(nèi)喂養(yǎng)，促進(jìn)腸道蠕動，避免長時間禁食。

綜上所述，本研究從風(fēng)險評估的角度構(gòu)建VLBWI/ELBWI中LOS的風(fēng)險預(yù)測模型，結(jié)果顯示模型具有較好預(yù)測性能，可為臨床醫(yī)護(hù)盡早識別LOS的風(fēng)險因素提供一定的依據(jù)。同時也提示臨床上對有早產(chǎn)兒高危風(fēng)險的胎兒應(yīng)加強(qiáng)宮內(nèi)監(jiān)測，延長孕周，增加胎兒體質(zhì)量，生后盡早建立腸內(nèi)喂養(yǎng)，外周靜脈穿刺時嚴(yán)格無菌操作，盡可能縮短外周靜脈置管時間，以改善患兒的不良預(yù)后。本研究的局限性在于僅單中心的患兒數(shù)據(jù)，未來有待進(jìn)一步開展更大樣本量的多中心臨床研究以優(yōu)化模型的預(yù)測性能，提高穩(wěn)定性。

[參考文獻(xiàn)]

[1]" "陳蕓蕓. 影響早產(chǎn)兒發(fā)生晚發(fā)型敗血癥的危險因素和對策分析[J]. 中國婦幼保健， 2021， 36（17）：4052-4054.

[2]" "K？魻STLIN-GILLE N， H？魧RTEL C， HAUG C， et al. Epidemiology of early and late onset neonatal sepsis in very low birth weight infants[J]. Pediatr Infect Dis J， 2020， 40（3）：255-259.

[3]" "中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組， 中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會感染專業(yè)委員會. 新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）[J]. 中華兒科雜志， 2019， 57（4）：252-257.

[4]" "VERGNANO S， MENSON E， KENNEA N， et al. Neonatal infections in England： the NeonIN surveillance network[J]. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed， 2011， 96（1）：F9-F14.

[5]" "DE SOUSA J C S， DE CARVALHO A V D， DE CARVALHO MONTE DE PRADA L， et al. Nutritional factors associated with late-onset sepsis in very low birth weight newborns[J]. Nutrients， 2021， 14（1）：196.

[6]" "劉慧強(qiáng)， 童笑梅. 極低/超低出生體重兒晚發(fā)敗血癥的臨床分析[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志， 2019， 21（10）：1038-1043.

[7]" "GREENBERG R G， KANDEFER S， DO B T， et al. Late-onset sepsis in extremely premature infants[J]. Pediatr Infect Dis J， 2017， 36（8）：774-779.

[8]" "胡曉山， 朱金改， 姜承耀， 等. 極低出生體重兒敗血癥的臨床分析[J]. 中國當(dāng)代兒科雜志， 2021， 23（7）：684-689.

[9]" "HONG W L， EARNEST A， SULTANA P， et al. How accurate are vital signs in predicting clinical outcomes in critically ill emergency department patients[J]. Eur J Emerg Med， 2013， 20（1）：27-32.

[10]" "HORNIK C P， FORT P， CLARK R H， et al. Early and late onset sepsis in very-low-birth-weight infants from a large group of neonatal intensive care units[J]. Early Hum Dev， 2012， 88：S69-S74.

[11]" "張良娟， 施姣， 楊軍蘭， 等. 新生兒重癥監(jiān)護(hù)室晚發(fā)型敗血癥病原菌變遷及耐藥性分析[J]. 臨床兒科雜志， 2022， 40（8）：602-607.

[12]" "GOLDBERG O， AMITAI N， CHODICK G， et al. Can we improve early identification of neonatal late-onset sepsis？ A validated prediction model[J]. J Perinatol， 2020， 40（9）：1315-1322.

[13]" "STRUNK T， DOHERTY D， JACQUES MBIOSTAT A， et al. Histologic chorioamnionitis is associated with reduced risk of late-onset sepsis in preterm infants[J]. Pediatrics， 2012， 129（1）：e134-e141.

[14]" "WYNN J L， HANSEN N I， DAS A， et al. Early sepsis does not increase the risk of late sepsis in very low birth weight neonates[J]. J Pediatr， 2013， 162（5）：942-948.e3.

[15]" "VAN DOORN M B， VAN DER VOORN J P， TANGER H L， et al. Exposure to intrauterine inflammation and late-onset sepsis in very preterm infants[J]. Pediatr Res， 2022， 91（1）：230-234.

[16]" "PAMMI M， O′BRIEN J L， AJAMI N J， et al. Development of the cutaneous microbiome in the preterm infant： a prospective longitudinal study[J]. PLoS One， 2017， 12（4）：e0176669.

[17]" "COGGINS S A， GLASER K. Updates in late-onset sepsis： risk assessment， therapy， and outcomes[J]. NeoReviews， 2022， 23（11）：738-755.

[18]" "奚偉健. 出生體重2000g以下早產(chǎn)兒晚發(fā)型敗血癥預(yù)測模型的建立及驗(yàn)證[D]. 杭州： 浙江中醫(yī)藥大學(xué)， 2022.

[19]" "STEWART C J， EMBLETON N D， MARRS E C L， et al. Longitudinal development of the gut microbiome and metabolome in preterm neonates with late onset sepsis and healthy controls[J]. Microbiome， 2017， 5（1）：75.

[收稿日期] 2023-07-12