[摘" "要]" "目的：觀察奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）患者臨床受益率及血清前梯度蛋白2（anterior gradient-2， AGR2）水平的影響。方法：選取2020年8月—2022年8月南通市第六人民醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者62例，隨機(jī)分為對(duì)照組（僅用奧希替尼）與觀察組（奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗），各31例。比較兩組患者近期療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及腫瘤標(biāo)志物、血清AGR2、外周血淋巴細(xì)胞亞群表達(dá)情況。結(jié)果：觀察組有效率（61.29%）、臨床受益率（87.10%）均高于對(duì)照組（35.48%、64.52%）（均Plt;0.05）。治療后，兩組的癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段、CA199、AGR2水平均低于治療前（均Plt;0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前（均Plt;0.05），且觀察組高于對(duì)照組（Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可改善晚期NSCLC患者機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物與AGR2表達(dá)，具有較好的近期療效，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞]" "晚期非小細(xì)胞肺癌；奧希替尼；貝伐珠單抗；前梯度蛋白2

[中圖分類號(hào)]" "R734.2" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "B" " " " " " " "[文章編號(hào)]" "1674-7887（2024）03-0293-04

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）是肺癌的常見類型，多數(shù)確診時(shí)為晚期，錯(cuò)失手術(shù)根治機(jī)會(huì)，預(yù)后較差，而靶向治療有望成為晚期NSCLC的較好選擇[1]。亞洲人群中，約40%的NSCLC患者觀察到表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）突變[2]。奧希替尼是第3代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI），于2017年5月在我國上市[3]，其對(duì)EGFR陽性基因突變顯示出確切抑制作用，可阻斷EGFR下游信號(hào)途徑，以有效抑制肺癌細(xì)胞增長[4]。血管生成在腫瘤生長、增殖、轉(zhuǎn)移等多方面均發(fā)揮著重要作用[5]。而NSCLC同樣存在腫瘤血管生成通路激活，因此基于抗血管生成原理，選擇恰當(dāng)有效的抗血管生成藥物以抑制腫瘤生長，在NSCLC中常有較好的臨床獲益[6]。貝伐珠單抗在2015年獲批用于晚期NSCLC，該藥可抑制血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），為IgG1型人源化單克隆抗體，通過結(jié)合內(nèi)源性VEGF，以關(guān)閉血管生成信號(hào)通路，阻斷腫瘤生長[7]。因此，無論是EGFR-TKI，還是抗血管生成藥物，均能為晚期NSCLC患者帶來臨床獲益。另有國外一項(xiàng)研究[8]報(bào)道，EGFR與VEGF的作用機(jī)制相似，原因是兩者有共同的信號(hào)下游路徑，提示開展聯(lián)合靶向治療，同時(shí)阻斷EGFR、VEGF，或能增加臨床獲益。鑒于此，本研究主要探究奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC的可行性。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "本研究已通過南通市第六人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：NTLYLL2024017）。選取2020年8月—2022年8月南通市第六人民醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者62例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（單用奧希替尼）與觀察組（奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗），各31例。兩組患者性別、年齡、吸煙史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

1.2" "納入與排除標(biāo)準(zhǔn)" "納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診NSCLC[9]，病理類型均為腺癌；（2）臨床分期為Ⅳ期；（3）EGFR敏感驅(qū)動(dòng)基因陽性；（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間gt;3個(gè)月；（5）知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)奧希替尼、貝伐珠單抗存在用藥禁忌；（2）心、肝、腎等嚴(yán)重功能障礙；（3）合并其他臟器惡性腫瘤。

1.3" "治療方法

1.3.1" "對(duì)照組" "奧希替尼[AstraZeneca AB（瑞典）（阿斯利康制藥有限公司分裝），80 mg×30片，國藥準(zhǔn)字HJ20170167] 80 mg口服，qd。21 d為1個(gè)周期，共3個(gè)周期。

1.3.2" "觀察組" "奧希替尼用藥用量同對(duì)照組；貝伐珠單抗[德國Roche Diagnostics GmbH，100 mg（4 mL），S20170035] 15 mg/kg靜脈滴注，21 d給藥1次。21 d為1個(gè)周期，共3個(gè)周期。

1.4" "觀察指標(biāo)

1.4.1" "近期療效" "參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response， CR）、部分緩解（partial response， PR）、穩(wěn)定（stable disease， SD）、進(jìn)展（progressive disease， PD）。有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。臨床受益率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.4.2" "腫瘤標(biāo)志物" "治療前、后均檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment， CYFRA21-1）、CA199。樣本采集：抽取患者晨起空腹靜脈血5 mL，0 ℃靜置0.5 h，以3 000 r/min離心15 min，取上清液，低溫保存；檢測方法：化學(xué)發(fā)光免疫法。

1.4.3" "血清前梯度蛋白2（anterior gradient-2， AGR2）水平" "治療前后以ELISA法檢測血清AGR2水平。

1.4.4" "外周血淋巴細(xì)胞亞群" "治療前、后，采用流式細(xì)胞儀（FACS Vantage型，美國BD公司）檢測外周血CD3+、CD4+，同時(shí)計(jì)算CD4+/CD8+。

1.4.5" "不良反應(yīng)" "觀察并統(tǒng)計(jì)兩組治療期間有無發(fā)生皮疹、腹瀉、血小板減少、高血壓、肝功能異常、白細(xì)胞減少、惡心等不良反應(yīng)，并采用通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版[11]評(píng)價(jià)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，統(tǒng)計(jì)3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5" "統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" "數(shù)據(jù)分析使用SPSS 23.0軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以x±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "近期療效" "觀察組有效率、臨床受益率均高于對(duì)照組（ χ2=4.133、4.309， P=0.042、0.038），見表2。

2.2" "腫瘤標(biāo)志物" "治療后，兩組晚期NSCLC患者的CEA、CYFRA21-1、CA199均低于治療前（均Plt;0.05），且觀察組降幅大于對(duì)照組（Plt;0.05），見表3。

2.3" "血清AGR2水平" "治療后，兩組晚期NSCLC的AGR2均低于治療前（均Plt;0.05），且觀察組降幅大于對(duì)照組（Plt;0.05），見表4。

2.4" "外周血淋巴細(xì)胞亞群" "治療后，兩組晚期NSCLC的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前（均Plt;0.05），且觀察組增幅大于對(duì)照組（Plt;0.05），見表5。

2.5" "不良反應(yīng)" "兩組晚期NSCLC患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見表6。

3" "討" " " 論

肺癌發(fā)病隱匿，特別是NSCLC，細(xì)胞增殖、分化較緩，臨床癥狀不具有特異性，確診時(shí)病情往往已進(jìn)展至中晚期，不具備外科手術(shù)條件[12]。分子靶向藥物應(yīng)時(shí)而生，這類藥物將致癌位點(diǎn)作為干預(yù)靶點(diǎn)，能特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，且?guī)缀醪粴＜?xì)胞[13]。

奧希替尼是首個(gè)成功獲批上市的第3代EGFR-TKI，為單苯胺基嘧啶化合物，該藥能通過不飽和丙烯酰胺基，與EGFR催化域ATP結(jié)合位點(diǎn)的第797位半胱氨酸殘基形成共價(jià)鍵，經(jīng)此路徑以抑制EGFR，且能有效阻斷下游信號(hào)底物蛋白激酶B、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶的磷酸化過程[14]。奧希替尼對(duì)晚期NSCLC顯示出較滿意的抗腫瘤活性[15]。但是，無論是哪一代EGFR-TKI，包括奧希替尼，均不可避免遇到耐藥問題。隨著分子靶向治療研究日漸深入，通過聯(lián)合用藥或能增加臨床獲益[16]。貝伐珠單抗為抗VEGF通路藥物，可結(jié)合內(nèi)源性VEGF，以關(guān)閉血管生成信號(hào)通路，阻斷腫瘤生長[7]。新生血管形成減少，可造成腫瘤組織營養(yǎng)、氧供無法得到滿足，故一定程度上能加速腫瘤細(xì)胞凋亡[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率（61.29%）、臨床受益率（87.10%）均高于對(duì)照組（35.48%、64.52%），表明奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期NSCLC療效確切，能為晚期NSCLC患者帶來更大益處。CEA[18]、CYFRA21-1[19]、CA199[20]均是目前常用于肺癌診斷、療效評(píng)估的腫瘤標(biāo)志物。研究[21]表明，AGR2在肺癌中過表達(dá)，參與腫瘤形成、轉(zhuǎn)移等過程，有望成為肺癌診斷、病情判斷、療效評(píng)估的標(biāo)志物。本研究中兩組晚期NSCLC患者經(jīng)過治療CEA、CYFRA21-1、CA199、AGR2均降低，且觀察組的降幅較對(duì)照組明顯，表明該聯(lián)合用藥方案對(duì)晚期NSCLC效果肯定。其原因可能是：奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗能協(xié)同抗腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞生長。晚期NSCLC患者普遍存在免疫功能低下、細(xì)胞免疫功能異常，即CD3+、CD4+、CD4+/CD8+低于健康體檢者[22]。而檢測NSCLC患者外周血淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)判斷機(jī)體免疫功能、評(píng)估病情有著積極意義。本研究兩組晚期NSCLC經(jīng)過治療，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均增高，且觀察組的增幅較對(duì)照組明顯。分析原因可能是：貝伐珠單抗能通過抑制VEGF而解除機(jī)體免疫抑制狀態(tài)，還能激活T細(xì)胞，以促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)恢復(fù)，顯著提升對(duì)抗腫瘤的能力，抑制腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，調(diào)節(jié)外周血淋巴細(xì)胞亞群水平。本研究除有效性分析外，還開展了安全性分析。畢竟不良反應(yīng)也是奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗臨床應(yīng)用價(jià)值的影響因素。研究[23]發(fā)現(xiàn)，貝伐單抗可能增加患者高血壓風(fēng)險(xiǎn)，用藥期間需注意預(yù)防高血壓。本研究發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合用藥方案治療晚期NSCLC安全性尚可，奧希替尼用藥基礎(chǔ)上增用貝伐珠單抗未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可改善晚期NSCLC患者機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物與AGR2表達(dá)，具有較好的近期療效，且不增加藥物不良反應(yīng)。

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[收稿日期] 2023-02-23