[摘" "要]" "多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是近年來影響育齡女性最常見的內(nèi)分泌疾病，以高雄激素血癥、月經(jīng)稀發(fā)、卵巢多囊樣改變及胰島素抵抗為特征，是由多基因特征和環(huán)境因素決定。目前有研究報(bào)道血清維生素D水平與PCOS嚴(yán)重程度有關(guān)。在維生素D軸上，維生素D受體、維生素D結(jié)合蛋白（一種由GC基因編碼的蛋白質(zhì)）及參與合成的羥化酶在維生素D合成、利用上必不可缺。本文總結(jié)維生素D受體、維生素D結(jié)合蛋白基因多態(tài)性與PCOS的研究現(xiàn)狀，并對不同基因多態(tài)性與PCOS患者內(nèi)分泌激素關(guān)系進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]" "多囊卵巢綜合征；維生素D受體；維生素D結(jié)合蛋白；基因多態(tài)性

[中圖分類號]" "R711.75" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "B" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）04-0362-05

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是影響生殖年齡女性最常見的內(nèi)分泌疾病[1]，由多基因特征和環(huán)境因素決定。研究[2]表明在PCOS女性中檢測到較低的維生素D水平，這與激素和代謝紊亂有關(guān)。維生素D受體（vitamin D receptor， VDR）和維生素D結(jié)合蛋白（vitamin D binding protein， VDBP）在維生素D代謝中都起著關(guān)鍵作用[3]。VDR在許多組織和器官中表達(dá)，參與鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、葡萄糖代謝及免疫反應(yīng)；VDBP由位于4號染色體（4q12～q13）長臂上的GC基因編碼，是參與維生素D轉(zhuǎn)運(yùn)的主要蛋白質(zhì)[4]。目前已知VDR基因多態(tài)性FokI、Cdx2和ApaI與PCOS的代謝和內(nèi)分泌參數(shù)有關(guān)，而VDBP基因rs4588和rs7041的基因多態(tài)性和骨質(zhì)疏松、肥胖、糖尿病等疾病相關(guān)研究中的低循環(huán)25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D， 25-（OH）D]水平密切相關(guān)[5]。本文總結(jié)分析近年來維生素D、VDR、VDBP及其基因多態(tài)性方面與PCOS關(guān)聯(lián)的研究。

1" "維生素D軸

維生素D是一種脂溶性維生素，目前發(fā)現(xiàn)維生素D3在人體內(nèi)產(chǎn)生的生理活性占其總量的90%～95%[6]。維生素D3通過兩種不同的方式獲得：內(nèi)源性合成和飲食。來自太陽的紫外線輻射皮膚中的維生素D3前體7-脫氫膽固醇從而轉(zhuǎn)化為維生素D3，再進(jìn)行兩次羥基化代謝：其一在肝臟中通過CYP27A1酶轉(zhuǎn)化為25-（OH）D3（又名骨化醇），其二在腎臟中通過CYP27B1酶轉(zhuǎn)化為1， 25-二羥維生素D3[1， 25-dihydroxyvitamin D3， 1， 25-（OH）2D3]（又名骨化三醇）[7]。此時(shí)，VDR及VDBP參與其下一步代謝。食物中可從雞蛋、魚肝油和西蘭花中獲取[8]。

VDR是一種核蛋白，是形成異源二聚體的DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子[9]。它與類視黃醇X受體（retinoid X receptor， RXR）結(jié)合，廣泛分布于全身各組織，可形成1， 25-（OH）2D3，該異質(zhì)二聚體是維生素D的較高活性形式[10]。1， 25-（OH）2D3生物活性由VDR蛋白介導(dǎo)，它與VDR和RXR二聚化結(jié)合并向細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)[11]，當(dāng)三者同時(shí)存在時(shí)，活性作用增強(qiáng)。配體結(jié)合的VDR-RXR復(fù)合物與維生素D結(jié)合位于靶基因啟動子中的幾個(gè)調(diào)控區(qū)域中的響應(yīng)元件（vitamin D response element， VDRE）形成VDR-RXR-VDRE受體[10]，隨后使用共激活劑或共阻遏物，分別導(dǎo)致靶基因轉(zhuǎn)錄的正負(fù)調(diào)節(jié)。通過核受體可以影響體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，刺激腸道對磷酸鹽的積極吸收，另外VDR在部分腫瘤組織中高表達(dá)，可抑制轉(zhuǎn)移和侵襲，可能與較好的預(yù)后和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[12-13]。

VDBP是主要在肝臟中合成的血清糖基化a-球蛋白（也稱為Gc-球蛋白），相對分子質(zhì)量為52～59 ku[11]，也可在脂肪組織、腎臟和性腺中表達(dá)，是包括白蛋白（albumin， ALB）、甲胎蛋白及α-白蛋白的多基因簇。它可以調(diào)節(jié)維生素D的總量水平。已知85%～90%循環(huán)血中的25-（OH）D3與VDBP緊密結(jié)合，10%～15%與ALB松散結(jié)合，不到1%在循環(huán)中以游離形式存在[4， 14]。研究[15]表明VDBP可以在血液、尿液、唾液、卵泡液、精液、腹膜液、腦脊液等體液以及子宮、睪丸、肝、腎等器官中測及。VDBP最主要的作用是負(fù)責(zé)維生素D代謝物的結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)，除此之外，還有其他生物學(xué)功能：（1）清除肌動蛋白；（2）結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸；（3）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化性；（4）激活巨噬細(xì)胞[4， 16]。

2" "VDR、VDBP基因多態(tài)性

人類99.5%的基因組是保守穩(wěn)定的，而其余部分的基因組在個(gè)體與個(gè)體之間存在差異。如果這些DNA序列變異在人群中的出現(xiàn)頻率超過1%，則它們被視為遺傳多態(tài)性[11]。根據(jù)長度、位置和重復(fù)次數(shù)的不同，存在不同類型的多態(tài)性。人群中較高的發(fā)生率表明多態(tài)性是自然發(fā)生的，具有中性或有益效果。

多態(tài)性可以是一種或多種核苷酸變化，就像突變一樣。單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism， SNP）是指在基因組上單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性，代表了最常見的多態(tài)性[17]，在這些位置，人群中的某些正常個(gè)體存在不同的序列替代（等位基因），其中最不常見的等位基因的豐度為1%或更高，通常在蛋白質(zhì)編碼基因的側(cè)翼區(qū)域中發(fā)現(xiàn)——現(xiàn)在被認(rèn)為是microRNA結(jié)合和基因表達(dá)調(diào)控重要區(qū)域[18]。此外，SNP也可以出現(xiàn)在編碼序列、內(nèi)含子或基因間這些區(qū)域[19]。SNP被用作表達(dá)人群中的遺傳特征，以研究某些特征的易感性，包括疾病。早期了解和檢測患者的遺傳多態(tài)性有助于疾病的早期識別，以及有助于選擇正確的藥物和劑量，為患者制定個(gè)性化治療方案。

人類VDR基因編碼VDR蛋白的6個(gè)功能區(qū)。VDR基因位于染色體12q，由啟動子和調(diào)控區(qū)（1a～1f）以及外顯子2～9組成[9， 20]。當(dāng)維生素D的活性形式1， 25（OH）2D3與VDR蛋白結(jié)合時(shí)，VDR易位到細(xì)胞核并作為轉(zhuǎn)錄因子發(fā)揮作用。該基因中有許多多態(tài)性：VDR FokI、Cdx2、ApaI和BsmI等，這些SNP均以其破壞的限制性內(nèi)切核酸酶位點(diǎn)命名[9]。已知VDR多態(tài)性與PCOS的代謝和內(nèi)分泌參數(shù)有關(guān)，包括胰島素抵抗（insulin resistance， IR）和雄激素過多癥。VDR FokI多態(tài)性與PCOS中的睪酮水平和Cdx2多態(tài)性與胰島素敏感性相關(guān)[21]。

VDBP基因由位于4號染色體（4q12～q13）長臂上的GC基因編碼，由13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子組成。該基因具有極高的多態(tài)性，包括在外顯子11中發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)主要SNP rs4588和rs7041，產(chǎn)生3種主要的等位基因（Gc1F、Gc1S和Gc2）和120多種罕見等位基因變體[22]。研究[23]表明，VDBP基因中的rs4588和rs7041可能與血清中維生素D狀態(tài)的差異相關(guān)。不同的等位基因組合對維生素D代謝物的親和力、循環(huán)濃度及地理和種族分布各不相同。此外一項(xiàng)完整的研究[11]顯示，GC（rs22822679）與較低的血清25-（OH）D3和VDBP水平相關(guān)。

3" "維生素D及其基因多態(tài)性與PCOS關(guān)系

PCOS多在青春期發(fā)病，以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)，持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變?yōu)樘卣?，表現(xiàn)為多毛、痤瘡、月經(jīng)異常、不孕等，常伴有IR和肥胖。該綜合征與代謝紊亂和生殖功能障礙有關(guān)，全球患病率估計(jì)為4%～20%[24]。目前PCOS的診斷主要基于3個(gè)特征，包括雄激素過多癥、多囊卵巢、月經(jīng)稀發(fā)。PCOS與不孕癥的相關(guān)性得到了充分研究，并被認(rèn)為是造成40%女性不孕癥的原因[25]，是輔助生殖技術(shù)開展的主要因素之一。研究[26]表明在PCOS女性中檢測到的維生素D水平較低，而低維生素D水平患者空腹血糖、雄激素、膽固醇等激素水平較高，這也證實(shí)了維生素D水平是PCOS的一個(gè)預(yù)測因素。

PCOS患者高雄激素血癥形成原因復(fù)雜，卵巢和腎上腺是女性雄激素的主要來源[27]。PCOS患者神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，黃體生成素/促卵泡生成素比值升高，導(dǎo)致雄激素合成增加和轉(zhuǎn)化減少[28-29]。并且過量的胰島素還能降低性激素結(jié)合球蛋白的水平，從而增加雄激素水平[30]，而維生素D可參與影響卵巢和腎上腺的類固醇激素生成途徑[31]。IR即機(jī)體胰島素敏感性下降[32]，指生理水平的胰島素調(diào)節(jié)組織器官吸收利用葡萄糖效能下降狀態(tài)。為維持相對穩(wěn)定的血糖水平，機(jī)體代償性增加胰島素的分泌，形成高胰島素血癥。高胰島素血癥則會引起和加重PCOS患者的脂質(zhì)代謝紊亂。而維生素D可通過刺激胰島素受體，促進(jìn)胰島素在人體組織中的利用[33]。PCOS患者可存在糖耐量受損、肥胖、糖尿病，通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)診斷[34]，據(jù)統(tǒng)計(jì)PCOS肥胖女性中30%～40%糖耐量受損[35]。有研究[36]表明補(bǔ)充維生素D可能增加胰島素敏感性和分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平，或者通過改變促炎因子與抗炎因子之間的平衡，從而影響胰島素作用。PCOS與血糖異常的關(guān)系仍存在無法確定的因素干擾，如參與者來源、糖尿病家族史、其他生殖激素影響等。

PCOS屬于多基因疾病，參與維生素D表達(dá)代謝通路的基因有VDR、VDBP、CYP27B1、CYP24A1等，其中與PCOS相關(guān)且研究最多的VDR多態(tài)性為：ApaI（AA：AC：CC基因型， A：C等位基因）、FokI（CC：CT：TT基因型， C：T等位基因）、BsmI（AA：AG：GG基因型， A：G等位基因）、TaqI（TT：TC：CC基因型， T：C等位基因）、Tru9I（GG：GA：AA基因型， G：A等位基因）和Cdx2（GG：GA：AA基因型， G：A等位基因）[37]；VDBP基因多態(tài)性為：rs4588、rs7041和rs22822679。但對PCOS患者開展的基因多態(tài)性病例對照研究結(jié)果存在爭議[21]，仍需進(jìn)一步的研究以獲得明確的結(jié)論。

VDR ApaI在PCOS中易感性存在個(gè)體差異。T.MAHMOUDI[38]研究發(fā)現(xiàn)aa基因型與PCOS風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，而Aa基因型可能是易感性降低的標(biāo)志。而E.WEHR等[39]表明ApaI AA基因型與CC型比較具有較高的睪酮水平，未觀察到與代謝參數(shù)相關(guān)，同時(shí)與PCOS易感性無關(guān)。S.DASGUPTA等[40]發(fā)現(xiàn)CC基因型增加了不孕癥的風(fēng)險(xiǎn)，而雜合子基因型則表現(xiàn)出脫發(fā)和棘皮癥的特征，且基因型AA與睪酮水平升高有關(guān)，但并不顯著。VDR FokI與代謝內(nèi)分泌參數(shù)相關(guān)，其中VDR FokI AG基因型與高睪酮型PCOS有關(guān)，尤其是在亞洲人群中[21]。然而，E.WEHR等[39]研究卻顯示在PCOS白人女性中，F(xiàn)okI多態(tài)性與內(nèi)分泌和代謝參數(shù)無關(guān)。此外，有研究[37]揭示ApaI CC和CA基因型以及FokI CC和TaqI CC基因型在PCOS女性中具有更高水平的催乳激素。BsmI與PCOS之間的關(guān)聯(lián)仍有待確定，T.MAHMOUDI[38]的研究發(fā)現(xiàn)BsmI Bb基因型可能預(yù)示PCOS風(fēng)險(xiǎn)降低，BsmI bb和TaqI TT基因型與BB/Bb或Tt/tt基因型相比血清維生素D水平更高。Cdx2多態(tài)性與IR和胰島素敏感性有關(guān)，但結(jié)果并不一致。一項(xiàng)韓國研究[21]的結(jié)果表明，Cdx2 CC基因型與PCOS女性的空腹胰島素和IR指數(shù)水平升高有關(guān)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而AA基因型與對照組中較高的空腹胰島素相關(guān)。這一結(jié)果與E.WEHR等[39]的觀察結(jié)果不一致。S.DASGUPTA等[40]得出的結(jié)論是，Cdx2 GA和AA基因型的女性患不孕癥風(fēng)險(xiǎn)相對較高，AA基因型與睪酮水平升高有關(guān)。M.SZAFAROWSKA等[41]表明GG基因型在PCOS人群中的頻率較高。

目前只有少數(shù)研究評估了VDBP rs4588 和 rs7041與PCOS人群代謝參數(shù)的關(guān)系。一項(xiàng)關(guān)于韓國女性相關(guān)研究[21]表明：VDBP的遺傳變異與PCOS風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。一項(xiàng)北印度研究[42]表明，在維生素D缺乏（lt;20 ng/mL）的女性中，rs7041 GT和等位基因組合Gc1F/1F（rs4588 的T等位基因和rs7041的C等位基因）患PCOS的風(fēng)險(xiǎn)增加。DBP rs7041多態(tài)性與PCOS的代謝綜合征和低水平25-（OH）D3密切相關(guān)，這些還需要更多的研究證實(shí)。

4" "總結(jié)與展望

目前對維生素D水平在PCOS患者中的檢測及補(bǔ)充治療通過大量臨床調(diào)查和經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)得到了豐富的證據(jù)。隨著輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用，研究者們對維生素D水平越來越關(guān)注，檢測組織中VDR和VDBP的基因多態(tài)性對認(rèn)識維生素D的生理病理重要性至關(guān)重要。并且可能具有開發(fā)創(chuàng)新的靶向治療模式的潛力，有利于為患者進(jìn)行個(gè)體化治療，為受孕或輔助生殖技術(shù)作準(zhǔn)備。

未來對維生素D軸基因受體及結(jié)合蛋白基因多態(tài)性的研究，需要更多關(guān)注維生素D是否可以對PCOS患者起預(yù)防作用，關(guān)注基因位點(diǎn)與PCOS患者激素代謝水平的調(diào)節(jié)作用，以及明確患者是否需要補(bǔ)充維生素D。PCOS患者卵泡液、尿液或唾液等不同體液或組織中維生素D水平及其基因表達(dá)，對胚胎移植成功率的影響等都有待進(jìn)一步研究。

[參考文獻(xiàn)]

[1]" "LERCHBAUM E， THEILER-SCHWETZ V， KOLLMANN M， et al. Effects of vitamin D supplementation on surrogate markers of fertility in PCOS women： a randomized controlled trial[J]. Nutrients， 2021， 13（2）：547.

[2]" "LUMME J， SEBERT S， PESONEN P， et al. Vitamin D levels in women with polycystic ovary syndrome： a population-based study[J]. Nutrients， 2019， 11（11）：2831.

[3]" "KIRAC D， DINCER YAZAN C， GEZMIS H， et al. VDBP， VDR mutations and other factors related with vitamin D metabolism may be associated with type 1 diabetes mellitus[J]. Cell Mol Biol， 2018， 64（3）：11-16.

[4]" "HENDERSON C M， FINK S L， BASSYOUNI H， et al. Vitamin D-binding protein deficiency and homozygous del-etion of the GC gene[J]. N Engl J Med， 2019， 380（12）：1150-1157.

[5]" "ROZMUS D， POMISKI J， AUGUSTYN K， et al. rs7041 and rs4588 polymorphisms in vitamin D binding protein gene（VDBP） and the risk of diseases[J]. Int J Mol Sci， 2022， 23（2）：933.

[6]" "SINGH I， LAVANIA M， PATHAK V K， et al. VDR polymorphism， gene expression and vitamin D levels in leprosy patients from North Indian population[J]. PLoS Negl Trop Dis， 2018， 12（11）：e0006823.

[7]" "KRUL-POEL Y H M， KOENDERS P P， STEEGERS-TH-EUNISSEN R P， et al. Vitamin D and metabolic disturbances in polycystic ovary syndrome（PCOS）： a cross-sectional study[J]. PLoS One， 2018， 13（12）：e0204748.

[8]" "BRAKTA S， DIAMOND J S， AL-HENDY A， et al. Role of vitamin D in uterine fibroid biology[J]. Fertil Steril， 2015， 104（3）：698-706.

[9]" "BAKKE D， SUN J. Ancient nuclear receptor VDR with new functions： microbiome and inflammation[J]. Inflamm Bowel Dis， 2018， 24（6）：1149-1154.

[10]" "REIS G V， GONTIJO N A， RODRIGUES K F， et al. Vitamin D receptor polymorphisms and the polycystic ovary syndrome： a systematic review[J]. J Obstet Gynaecol Res， 2017， 43（3）：436-446.

[11]" "RUIZ-BALLESTEROS A I， MEZA-MEZA M R， VIZMA-NOS-LAMOTTE B， et al. Association of vitamin D met-abolism gene polymorphisms with autoimmunity： evidence in population genetic studies[J]. Int J Mol Sci， 2020， 21（24）：9626.

[12]" "FATHI N， AHMADIAN E， SHAHI S， et al. Role of vitamin D and vitamin D receptor（VDR） in oral cancer[J]. Biom-edecine Pharmacother， 2019， 109：391-401.

[13]" "DANZA K， PORCELLI L， SUMMA S D， et al. The ERRα-VDR axis promotes calcitriol degradation and estrogen signaling in breast cancer cells， while VDR-CYP24A1-ERRα overexpression correlates with poor prognosis in patients with basal-like breast cancer[J]. Mol Oncol， 2022， 16（4）：904-920.

[14]" "YOUSEFZADEH P， SHAPSES S A， WANG X B. Vitamin D binding protein impact on 25-hydroxyvitamin D levels under different physiologic and pathologic conditions[J]. Int J Endocrinol， 2014， 2014：981581.

[15]" "DELANGHE J R， SPEECKAERT R， SPEECKAERT M M. Behind the scenes of vitamin D binding protein： more than vitamin D binding[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab， 2015， 29（5）：773-786.

[16]" "CHISHIMBA L， THICKETT D R， STOCKLEY R A， et al. The vitamin D axis in the lung： a key role for vitamin D-binding protein[J]. Thorax， 2010， 65（5）：456-462.

[17]" "MATSUDA K. PCR-based detection methods for single-nucleotide polymorphism or mutation： real-time PCR and its substantial contribution toward technological refinement[J]. Adv Clin Chem， 2017， 80：45-72.

[18]" "YUAN Y， WEIDHAAS J B. Functional microRNA binding site variants[J]. Mol Oncol， 2019， 13（1）：4-8.

[19]" "RAMREZ-BELLO J， JIMNEZ-MORALES M. Functional implications of single nucleotide polymorphisms（SNPs） in protein-coding and non-coding RNA genes in multifactorial diseases[J]. Gac Med Mex， 2017， 153（2）：238-250.

[20]" "SHI X Y， HUANG A P， XIE D W， et al. Association of vitamin D receptor gene variants with polycystic ovary syndrome： a meta-analysis[J]. BMC Med Genet， 2019， 20（1）：32.

[21]" "SONG D K， LEE H， HONG Y S， et al. Vitamin D receptor and binding protein polymorphisms in women with polycystic ovary syndrome： a case control study[J]. BMC Endocr Disord， 2019， 19（1）：145.

[22]" "RIVERA-PAREDEZ B， HIDALGO-BRAVO A， LEN-REYES G， et al. Association of GC variants with bone mineral density and serum VDBP concentrations in Mexican population[J]. Genes， 2021， 12（8）：1176.

[23]" "ROZMUS D， CIESIELSKA A， POMISKI J， et al. Vitamin D binding protein（VDBP） and its gene polymorphisms-the risk of malignant tumors and other diseases[J]. Int J Mol Sci， 2020， 21（21）：7822.

[24]" "DESWAL R， NARWAL V， DANG A， et al. The prevalence of polycystic ovary syndrome： a brief systematic review[J]. J Hum Reprod Sci， 2020， 13（4）：261-271.

[25]" "HEIDARZADEHPILEHROOD R， PIRHOUSHIARAN M， ABDOLLAHZADEH R， et al. A review on CYP11A1， CYP17A1， and CYP19A1 polymorphism studies： candidate susceptibility genes for polycystic ovary syndrome （PCOS） and infertility[J]. Genes， 2022， 13（2）：302.

[26]" "YILDIZHAN R， KURDOGLU M， ADALI E， et al. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome[J]. Arch Gynecol Obstet， 2009， 280（4）：559-563.

[27]" "LEW R. Natural history of ovarian function including assessment of ovarian reserve and premature ovarian failure[J]. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol， 2019， 55：2-13.

[28]" "ZENG X， XIE Y J， LIU Y T， et al. Polycystic ovarian syndrome： correlation between hyperandrogenism， insulin resistance and obesity[J]. Clin Chim Acta， 2020， 502：214-221.

[29]" "COYLE C， CAMPBELL R E. Pathological pulses in PCOS[J]. Mol Cell Endocrinol， 2019， 498：110561.

[30]" "ROSENFIELD R L， EHRMANN D A. The pathogenesis of polycystic ovary syndrome（PCOS）： the hypothesis of PCOS as functional ovarian hyperandrogenism revisited[J]. Endocr Rev， 2016， 37（5）：467-520.

[31]" "PAL L， BERRY A， CORALUZZI L， et al. Therapeutic implications of vitamin D and calcium in overweight women with polycystic ovary syndrome[J]. Gynecol Endoc-rinol， 2012， 28（12）：965-968.

[32]" "PITTAS A G， LAU J， HU F B， et al. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2007， 92（6）：2017-2029.

[33]" "MU Y， CHENG D， YIN T L， et al. Vitamin D and polycystic ovary syndrome： a narrative review[J]. Reprod Sci， 2021， 28（8）：2110-2117.

[34]" "ZHENG R Q， QING P， HAN M， et al. The effect of acupuncture on glucose metabolism and lipid profiles in patients with PCOS： a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Evid Based Complement Alternat Med， 2021， 2021：5555028.

[35]" "GARBOSSA S G， FOLLI F. Vitamin D， sub-inflammation and insulin resistance. A window on a potential role for the interaction between bone and glucose metabolism[J]. Rev Endocr Metab Disord， 2017， 18（2）：243-258.

[36]" "SANTOS B R， LECKE S B， SPRITZER P M. Genetic variant in vitamin D-binding protein is associated with metabolic syndrome and lower 25-hydroxyvitamin D levels in polycystic ovary syndrome： a cross-sectional study[J]. PLoS One， 2017， 12（3）：e0173695.

[37]" "VULCAN T， FILIP G A， LENGHEL L M， et al. Polymorphisms of vitamin D receptor and the effect on metabolic and endocrine abnormalities in polycystic ovary syndrome： a review[J]. Horm Metab， 2021， 53（10）：645-653.

[38]" "MAHMOUDI T. Genetic variation in the vitamin D receptor and polycystic ovary syndrome risk[J]. Fertil Steril， 2009， 92（4）：1381-1383.

[39]" "WEHR E， TRUMMER O， GIULIANI A， et al. Vitamin D-associated polymorphisms are related to insulin resistance and vitamin D deficiency in polycystic ovary syndrome[J]. Eur J Endocrinol， 2011， 164（5）：741-749.

[40]" "DASGUPTA S， DUTTA J， ANNAMANENI S， et al. Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with polycystic ovary syndrome among Indian women[J]. Indian J Med Res， 2015， 142（3）：276-285.

[41]" "SZAFAROWSKA M， DZIECH E， KALETA B， et al. Anti-Müllerian hormone level is associated with vitamin D receptor polymorphisms in women with polycystic ovary syndrome[J]. J Assist Reprod Genet， 2019， 36（6）：1281-1289.

[42]" "HALDAR D， AGRAWAL N， PATEL S， et al. Association of VDBP and CYP2R1 gene polymorphisms with vitamin D status in women with polycystic ovarian syndrome： a North Indian study[J]. Eur J Nutr， 2018， 57（2）：703-711.