[摘" "要]" "目的：觀察丁苯酞對大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中患者側(cè)支循環(huán)形成及預(yù)后的影響。方法：收集2021年1月—2022年7月在南通市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中患者102例，其中52例丁苯酞組采取丁苯酞25 mg，bid，靜脈滴注14 d，50例對照組未使用丁苯酞治療，兩組其他藥物治療方案按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》進行。采用經(jīng)顱彩色多普勒（transcranial color doppler， TCD）評估患者入院時及入院14 d腦血管的血流情況，觀察兩組側(cè)支循環(huán)與血流改善的差別以及90 d改良Rankin量表（modified Rankin scale， mRS）評分的差別。再根據(jù)mRS評分將丁苯酞組分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組，觀察兩組側(cè)支循環(huán)與血流改善的差別以及兩組出院時美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（the National institutes of health stroke scale， NIHSS）評分的差別。統(tǒng)計側(cè)支循環(huán)與NIHSS評分的相關(guān)性。結(jié)果：丁苯酞組側(cè)支循環(huán)形成及血流改善的比例均高于對照組（P＜0.05），丁苯酞組90 d mRS評分明顯低于對照組（P＜0.05）。預(yù)后良好組側(cè)支循環(huán)形成的比例及血流改善的比例均高于對照組（均P＜0.05），有側(cè)支循環(huán)形成的患者比無側(cè)支循環(huán)的患者出院時NIHSS評分低（P＜0.05）。結(jié)論：丁苯酞能促進急性大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中患者側(cè)支循環(huán)形成，從而改善患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]" "缺血性腦卒中；大動脈粥樣硬化；側(cè)支循環(huán)；丁苯酞

[中圖分類號]" "R742.1" " " " " " " "[文獻標志碼]" "B" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）04-0399-04

急性缺血性腦卒中是近年來研究的熱點，其發(fā)病率和死亡率均較高。我國急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后1個月死亡率為3.3%～5.2%，3個月為9%～9.6%[1]。目前急性缺血性腦卒中超早期治療常采用靜脈溶栓、動脈溶栓或取栓治療。靜脈溶栓治療普及性更強，更適合在各級醫(yī)療機構(gòu)中開展，且醫(yī)療費用相對較低，易被患者及家庭接受。但是，由于溶栓及介入治療時間窗狹窄，不少患者無法采取這種積極的治療。多項臨床研究[2-3]表明，缺血核心區(qū)周圍的側(cè)支循環(huán)是決定腦卒中患者預(yù)后的重要因素。因此，刺激側(cè)支循環(huán)再生有希望成為缺血性腦卒中的治療靶點[4]。

丁苯酞作為一種抗缺血性腦損傷的神經(jīng)保護藥物，已經(jīng)在中國通過了作為卒中治療藥物的臨床試驗[5]。由于該藥對多種血管再生因子有強大的調(diào)節(jié)作用，更多學(xué)者開始關(guān)注它與側(cè)支循環(huán)關(guān)聯(lián)的發(fā)病機制。動物實驗[6]表明，它能改善微循環(huán)，促進側(cè)支循環(huán)形成。本研究旨在觀察丁苯酞對急性大動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中患者側(cè)支循環(huán)形成的影響，進一步評估預(yù)后。

1" "對象與方法

1.1" "研究對象" "收集2021年1月—2022年7月南通市第六人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性大動脈粥樣硬化性腦卒中患者共118例。其中6例因行靜脈溶栓治療未納入研究，6例因未同意做經(jīng)顱彩色多普勒（transcranial color Doppler， TCD）檢查被排除，4例因放棄進一步治療也被排除，最終102例患者納入分析。納入標準：（1）符合《中國急性腦缺血性腦卒中診治指南2018》大動脈粥樣硬化性腦卒中診斷標準[7]；（2）年齡gt;18歲；（3）出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙癥狀或者體征的持續(xù)時間gt;1～lt;48 h；（4）顳窗穿透性佳，愿意配合TCD檢查；（5）入院前改良Rankin（modified Rankin scale， mRS）評分為0分。排除標準：（1）既往有繼發(fā)性顱內(nèi)損害或腦卒中后遺癥者；（2）慢性顱內(nèi)外血管閉塞，已有側(cè)支循環(huán)者；（3）此次發(fā)病屬癇性發(fā)作后出現(xiàn)的短暫神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)；（4）已行血管內(nèi)治療者；（5）顳窗穿透不良或拒絕進行TCD檢查者。本研究經(jīng)南通市第六人民醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：NTLYLL2020032）。

1.2" "數(shù)據(jù)收集" "收集患者人口統(tǒng)計學(xué)（性別、年齡）、血管危險因素（高血壓、糖尿病、吸煙、心房顫動等）、基線血壓、實驗室檢查（空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、CRP、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原）、卒中分布（前循環(huán)、后循環(huán)）、基線美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（the National institutes of health stroke scale， NIHSS）評分、血流變化、側(cè)支循環(huán)情況等。

1.3" "參數(shù)評估方法" "（1）采用TCD檢測患者入院時和入院14 d腦血管的血流情況。（2）采用溶栓血流分級標準（thrombolysis in brain ischemia classification system， TIBI）[8]評估急性腦卒中患者治療前后側(cè)支循環(huán)形成、血流再通情況。①血流改善：0～1級轉(zhuǎn)為2～3級或0～1級轉(zhuǎn)為4～5級；②血流無變化：0～1級仍為0～1級，2～3級仍為2～3級，或4～5級仍為4～5級；③血流變差，2～3級轉(zhuǎn)為0～1級。（3）采用NIHSS評分[9]評估患者入院時和出院時神經(jīng)功能。輕度卒中為NIHSS評分≤8分，中度卒中為NIHSS評分9～15分，重度卒中為NIHSS評分≥16分。（4）mRS量表，為判定功能殘疾水平的療效的指標。檢測發(fā)病后90 d時的mRS，以評估臨床預(yù)后。0～2分為預(yù)后良好，gt;2分為預(yù)后不良。

1.4" "治療方法" "將全組中采用丁苯酞注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司）治療的52例設(shè)為丁苯酞組；余50例設(shè)為對照組。丁苯酞組在發(fā)病后48 h內(nèi)使用丁苯酞注射液靜滴，bid，25 mg（100 mL）/次，滴注時間≥50 min，兩次用藥間隔時間≥6 h，療程14 d。兩組其他藥物治療方案按照《中國急性腦缺血性腦卒中診治指南2018》進行。

1.5" "統(tǒng)計學(xué)方法" "連續(xù)變量資料用x±s表示，采用兩獨立樣本t檢驗以及兩獨立樣本Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。使用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "丁苯酞組和對照組臨床資料比較" "丁苯酞組側(cè)支循環(huán)形成及血流改善的比例均高于對照組（均P＜0.05），丁苯酞組90 d mRS評分低于對照組（P＜0.05），見表1。表明丁苯酞對側(cè)支循環(huán)的形成和血流的改善有明顯的作用。

2.2" "丁苯酞組中預(yù)后良好與預(yù)后不良組臨床資料比較" "將丁苯酞組中52例患者根據(jù)90 d mRS評分再次分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組。預(yù)后良好組側(cè)支循環(huán)形成的比例及血流改善的比例均高于對照組（均P＜0.05），預(yù)后良好組中出院時NIHSS評分≤8分的比例高于對照組，NIHSS評分≥16分的比例明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。提示丁苯酞可以明顯改善腦卒中后的神經(jīng)功能。

2.3" "有無側(cè)支循環(huán)與出院時NIHSS評分比較" "將102例患者分為有側(cè)支循環(huán)形成（n=47）和無側(cè)支循環(huán)形成（n=55）兩組，有側(cè)支循環(huán)形成組的NIHSS評分較無側(cè)支循環(huán)形成組低[（8.57±2.05）分vs（10.02±3.72）分，t=2.373，P=0.019]，提示側(cè)支循環(huán)形成的建立能改善神經(jīng)神經(jīng)功能缺損程度。

3" "討" " " 論

側(cè)支循環(huán)是最近熱門的研究課題，它提供氧氣和其他營養(yǎng)物質(zhì)，改善大腦缺血損傷[10]。研究[11]表明，充足的側(cè)支循環(huán)對于神經(jīng)元和組織的存活及修復(fù)至關(guān)重要。有學(xué)者[12]發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)狀態(tài)與急性缺血性腦卒中患者最終梗死體積相關(guān)。了解缺血性腦卒中患者的側(cè)支循環(huán)狀況，可為靜脈內(nèi)或動脈內(nèi)再灌注治療提供有價值的預(yù)后信息[13]。同時，良好的側(cè)支循環(huán)可以降低溶栓和（或）血管內(nèi)治療后的出血轉(zhuǎn)化率[14-15]。這種效果不僅限于接受靜脈溶栓治療的患者，還可見于未接受靜脈溶栓治療的超急性血管內(nèi)治療者，甚至有效率可翻番[16]。一般來說，側(cè)支循環(huán)的穩(wěn)定性會隨著年齡和其他血管合并癥（如高血壓、糖尿?。┒儾?。實際上，一些側(cè)支血流在急性缺血性腦卒中發(fā)作后迅速開放或形成，與動脈粥樣硬化危險因素?zé)o關(guān)。為此，發(fā)達的側(cè)支循環(huán)與縮小梗死體積、改善神經(jīng)系統(tǒng)長期預(yù)后有關(guān)，且一旦實現(xiàn)有效的再通就會迅速消失[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，有側(cè)支循環(huán)形成的患者出院時NIHSS評分較無側(cè)支循環(huán)形成者低；丁苯酞治療預(yù)后良好組的側(cè)支循環(huán)形成比例較預(yù)后不良組高，表明側(cè)支循環(huán)的形成可改善血供和神經(jīng)神經(jīng)功能缺損程度。

缺血性腦卒中發(fā)病多是由于急性腦血管閉塞導(dǎo)致局部組織缺血缺氧，從而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損[18]。因此盡快重建血流，拯救缺血半暗帶區(qū)，建立局部側(cè)支循環(huán)以促進血管再通，保證早期再灌注，挽救損傷的腦組織，保護神經(jīng)功能是治療急性缺血性腦卒中的首要目標[19]。目前治療腦梗死主要有靜脈溶栓和動脈溶栓或取栓，但靜脈溶栓對患者血壓、血糖和近期有出血傾向者有一定的要求，動脈溶栓或取栓由于費用高，不易被患者普遍接受，只能使部分人受益[20]。而丁苯酞彌補了上述藥物的不足。

丁苯酞又稱芹菜甲素，是一種基于消旋-3-正丁基苯酞的合成化合物，是脂溶性物質(zhì)，可以自由穿過血腦屏障[21]。丁苯酞作用機制很多，它通過抑制氧化應(yīng)激損傷、線粒體損傷、神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)炎癥等機制，對腦缺血后發(fā)揮保護作用[22-24]。還能抑制血小板聚集，調(diào)節(jié)能量代謝穩(wěn)態(tài)，改善微循環(huán)，減緩神經(jīng)功能缺損[25]。在缺血性腦卒中急性和亞急性期能誘導(dǎo)血管舒張，抑制血栓形成，改善缺血性損傷，促進卒中后恢復(fù)[26]。抑制自由由基的釋放，提高缺血性腦損傷過程中抗氧化酶的活性[27]。在減輕腦水腫、保護血腦屏障和改善內(nèi)皮細胞功能方面具有重要作用[28]。通過降低血脂水平和抑制炎癥，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生。一項隨機雙盲研究[29]中，缺血性腦卒中573例患者發(fā)病48 h內(nèi)接受丁苯酞治療，通過mRS評價，發(fā)現(xiàn)預(yù)后顯著改善，且丁苯酞治療缺血性腦血管病的有效率高達74.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率低[30]。本研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞組患者90 d神經(jīng)系統(tǒng)功能較對照組明顯改善。因此，丁苯酞治療可促進側(cè)支循環(huán)形成，可能丁苯酞對神經(jīng)功能改善作用還與其能促進側(cè)支循環(huán)形成有關(guān)。

本研究將丁苯肽、側(cè)支循環(huán)、卒中預(yù)后三者聯(lián)系在一起，觀察丁苯肽在側(cè)支循環(huán)形成方面的作用，研究了側(cè)支循環(huán)對神經(jīng)功能缺損的影響，進一步探討了丁苯肽對卒中預(yù)后的影響，為臨床治療提供了充分的依據(jù)。

不足：（1）老年患者可能存在顳窗穿透不良，導(dǎo)致納入病例數(shù)有限，故未對側(cè)支循環(huán)進行進一步分級討論。（2）因TCD只能監(jiān)測大血管血流情況，故本研究主要針對顱內(nèi)大血管病變，小血管病變患者未納入本研究，而腦小血管病在臨床上非常多見，今后將進一步探討丁苯肽在腦小血管病中如何發(fā)揮作用。

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