[摘" "要]" "自身免疫性疾?。╝utoimmune diseases， AIDs）是一類發(fā)病機制復雜的慢性疾病，機體免疫穩(wěn)態(tài)失衡與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells， MSCs）是一類多功能成體干細胞，具有自我更新和分化成各種細胞類型的能力，在免疫調(diào)節(jié)和組織損傷修復中發(fā)揮重要作用，近年來MSCs在治療AIDs領(lǐng)域得到了廣泛關(guān)注。本文就近年來MSCs對AIDs治療中的研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]" "間充質(zhì)干細胞；自身免疫性疾??；免疫調(diào)節(jié)

[中圖分類號]" "R593.2" " " " " " " "[文獻標志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）04-0375-04

Research progress of mesenchymal stem cells in the treatment of autoimmune diseases

[Abstract]" "Autoimmune diseases（AIDs） are a series of chronic diseases with complex pathogenesis. The imbalance of immune homeostasis is closely related to its occurrence and development. Mesenchymal stem cells（MSCs） are a kind of multifunctional stem cells， which have the ability to self-renew and differentiate into various cell types， play an important role in immune modulation and tissue damage repair. In recent years， MSCs have received extensive attention in the treatment of AIDs. This article reviews the recent advances of MSCs in the treatment of AIDs.

[Key words]" "mesenchymal stem cells; autoimmune diseases; immune modulation

自身免疫性疾?。╝utoimmune diseases， AIDs）是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身組織損害所引起的一類疾病，常見的包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）、類風濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）、神經(jīng)免疫性疾病、糖尿?。╠iabetes mellitus， DM）、炎癥性腸病（inflammatory bowel disease， IBD）、川崎?。↘awasaki disease， KD）等[1]。目前臨床治療多數(shù)依靠免疫抑制劑和新型生物制劑，但長時間用藥也帶給大部分患者較大不良反應，如增加了感染的風險、引起機體抵抗力下降等，更有部分患者治療效果不佳的同時還面臨著巨大的經(jīng)濟負擔。間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells， MSCs）作為一種具有不斷自我更新、低免疫原性、多向分化潛能的成體干細胞[2-3]，因其特殊的免疫調(diào)節(jié)機制為AIDs的診治帶來了新的曙光[4]，也為替代傳統(tǒng)的藥物治療開辟了新的方向，本文將對近年來MSCs治療AIDs的研究進展進行綜述。

1" "MSCs的概述

1.1" "MSCs的生物學特性" "目前認為MSCs是一類具有纖維細胞紡錘樣結(jié)構(gòu)、可體外誘導分化成骨、脂肪、軟骨等其他譜系、同時不表達主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex， MHC）Ⅱ并表現(xiàn)特有的免疫調(diào)節(jié)特性的一類成體干細胞，盡管目前作用機制尚未明確，但細胞間相互接觸及通過分泌可溶性因子可能是MSCs介導其免疫特性的關(guān)鍵原因[5]。

1.2" "MSCs的免疫調(diào)節(jié)機制" "MSCs可能主要通過與受體細胞、免疫細胞間等相互作用及旁分泌作用介導免疫反應的平衡，下調(diào)機體炎癥反應從而減輕組織炎癥性損傷。其具體機制可能有：（1）MSCs的歸巢特性：當機體缺血、缺氧、損傷時，機體內(nèi)或者外源性MSCs具有向損傷部位優(yōu)勢分布的特質(zhì)，歸巢是MSCs安全有效地應用于臨床的關(guān)鍵。（2）MSCs通過細胞-細胞接觸介導免疫調(diào)節(jié)作用；MSCs的表面分子形成了較為復雜的分子網(wǎng)絡，從而調(diào)控T細胞、B細胞、自然殺傷（natural killer， NK）細胞、樹突狀細胞（dendritic cell， DC）等多種細胞的激活及功能，進而對其產(chǎn)生調(diào)控作用。（3）MSCs通過旁分泌多種因子，發(fā)揮抑制細胞凋亡、抗炎癥反應等機制參與免疫調(diào)節(jié)[6-7]。

2" "MSCs在免疫性疾病中的研究進展

2.1" "MSCs在治療SLE中的研究進展" "SLE是一種多臟器、多系統(tǒng)損害的AIDs，其特征主要是機體中免疫細胞異常激活，產(chǎn)生大量自身抗體及免疫復合物在機體內(nèi)沉積從而導致組織和多種器官損傷。其中狼瘡性腎炎（lupus nephritis， LN）是SLE最嚴重的并發(fā)癥，預后往往不佳[8]。研究[9-10]表明，MSCs一方面可以通過調(diào)控T細胞、B細胞等免疫細胞的自噬能力，抑制其增殖和DC細胞的分化，同時產(chǎn)生抗炎細胞因子，如TGF-β1等，誘導產(chǎn)生更多的Treg細胞，從而增強SLE患者的免疫抑制能力；另一方面，MSCs衍生的外泌體可以通過誘導巨噬細胞極化、調(diào)控T細胞等方式改善LN的預后。國內(nèi)外多項臨床試驗[11-13]中，通過對重癥LN患者行MSCs移植后的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，患者的生存率及臨床癥狀得到了明顯好轉(zhuǎn)。一項對21例難治性SLE患者進行臍帶來源的MSCs移植治療后行6個月的臨床隨訪研究[14]發(fā)現(xiàn)，11例患者SLE疾病活動度評分（systemiclupus erythematosous disease activity index， SLEDAI）顯著下降，需行腎臟透析的2例LN患者24 h尿蛋白水平明顯下降，余患者的SLEDAI評分也部分緩解。因此，MSCs移植有望成為SLE的一種全新的治療手段。

2.2" "MSCs在治療RA中的研究進展" "RA是由T細胞介導，伴有B細胞、細胞因子、凋亡、蛋白酶參與等多種因素的免疫性疾病，常伴有關(guān)節(jié)畸形，影響生活質(zhì)量[15]，因此治療主要是通過改善機體的免疫失調(diào)減緩關(guān)節(jié)炎癥的進展。

MSCs對同種異體T淋巴細胞具有免疫調(diào)節(jié)作用，能在免疫應答的背景下抑制T細胞分化為其他細胞亞群，減少由細胞因子刺激導致的T淋巴細胞增殖和變化[16]。動物實驗[17]也發(fā)現(xiàn)MSCs治療可以通過調(diào)節(jié)細胞因子的表達，改善RA的病理變化。目前發(fā)現(xiàn)臍帶來源的MSCs細胞表面MHCⅠ表達較低，MHCⅡ不表達，因其具有更低的免疫原性而擁有更大的應用優(yōu)勢。L.M.WANG等[18]隨訪結(jié)果表明人臍帶間充質(zhì)干細胞（human umbilical cord mesenchymal stem cells， Huc-MSCs）與改善病情抗風濕藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs， DMARDs）治療可更有效地改善活動期RA癥狀，臨床獲益持久。而后的數(shù)年內(nèi)再次通過對招募的64例18～64歲的RA患者進行了為期1年和3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)治療后1年和3年的血沉、CRP、類風濕因子（rheumatoid factor， RF）和治療后3年的抗環(huán)瓜氫酸肽CCP抗體也均低于治療前（Plt;0.05）。因此，Huc-MSCs可成為RA患者安全、有效、可行的治療選擇。

2.3" "MSCs在治療神經(jīng)免疫性疾病中的研究進展" "神經(jīng)免疫性疾病是指發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)的免疫性疾病，常見的有多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis， MS）、自體免疫性腦炎（autoimmune encephalitis， AE）等，目前認為與環(huán)境易感因素及各種應激環(huán)境相關(guān)，臨床可表現(xiàn)為精神行為異常、反復癲癇發(fā)作或是認知障礙等，臨床致死率、致殘率極高，隨著干細胞在免疫性疾病中的研究日益進展，神經(jīng)免疫性疾病也逐漸受到重視。

2.3.1" "MS" "MS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變，目前認為是由于自身反應性T淋巴細胞穿過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分泌炎癥介質(zhì)，導致少突膠質(zhì)細胞破壞并形成多個斑塊，阻斷神經(jīng)沖動，從而出現(xiàn)運動無力、麻痹、感覺異常等癥狀。研究[19]發(fā)現(xiàn)，一方面MSCs移植可以通過抑制活化的T細胞，使其從Th1表型轉(zhuǎn)變?yōu)門h2表型進行免疫調(diào)節(jié)；另一方面MSCs移植可使損傷髓鞘修復，促進髓鞘的新生。N.H.RIORDAN等[20]通過對納入的20例MS受試者在7 d內(nèi)進行7次干細胞輸注，并評估其治療后1個月和1年的療效，發(fā)現(xiàn)靜脈輸注Huc-MSCs相對安全，同時MS的行走、上肢身體功能及磁共振表現(xiàn)均得到改善，提示Huc-MSCs的臨床應用具有一定可行性?；谘X屏障的特殊性，最新的一項研究[21]通過反復鞘內(nèi)注射MSCs衍生的神經(jīng)祖細胞的方式治療進展性MS，同時進行長期安全性和有效性評價。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療期間并未出現(xiàn)長期不良事件?；颊叩哪X脊液生物標志物分析顯示趨化因子配體2等炎性分子顯著減少；同時患兒的擴展殘疾狀態(tài)量表和定時25英尺步行時間也持續(xù)改善，這可能是MSCs治療MS的機制之一。

2.3.2" "AE" "AE泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎，多見于兒童及青少年，臨床癥狀多以精神行為異常、癲癇發(fā)作等多灶或彌漫性腦損害較為常見，以免疫支持治療為主[22]。已有研究[23]表明，通過對AE的實驗動物模型中進行MSCs輸注治療或鼻內(nèi)給藥，發(fā)現(xiàn)兩種給藥方式均可減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性浸潤情況，起到保護神經(jīng)作用，但目前還尚無相關(guān)臨床實驗。

2.4" "Huc-MSCs在治療DM中的研究進展" "DM以高血糖為特征的代謝性疾病，臨床最常見DM有兩種，即1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus， T1DM），2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus， T2DM）[24-25]。目前認為MSCs治療糖尿病機制可能主要通過保護胰島β細胞及促進β細胞再生、改善胰島素抵抗、誘導分化為胰島素分泌細胞3個方面改善DM及其并發(fā)癥。動物實驗[26]已證明，尾靜脈注射MSCs可以改善db/db小鼠的糖脂代謝，降低小鼠的高血糖及胰島素抵抗。更有研究[27]表明接受臍帶來源的MSCs治療的T1DM患者胰島β細胞功能明顯得到改善。同時對接受MSCs輸注治療后的T2DM患者臨床試驗的安全和有效性進行了長達6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)MSCs治療組安全性和耐受性良好，同時提高了T2DM患者體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細胞數(shù)量，改善了免疫微環(huán)境[28]。因此，干細胞療法因其免疫調(diào)節(jié)和再生能力以恢復β細胞數(shù)量和功能而被認為是治療T1DM和T2DM的一種有前途的策略。

2.5" "MSCs在治療IBD中的研究進展" "IBD是一種持續(xù)性的慢性免疫性疾病，其特征在于破壞性胃腸道感染，常規(guī)治療似乎并不能改變患者的臨床結(jié)局，因此研究人員正試圖確定和開發(fā)新的和更有效的治療方法，以避免長期使用藥物的不良反應[29]。研究[30]表明，MSCs可通過定植、分化于腸道黏膜表面，促進組織修復與再生，改善腸道微環(huán)境，促進微血管重建，調(diào)節(jié)炎癥因子，抑制免疫應答來治療潰瘍性結(jié)腸炎，但其具體信號傳導通路尚不清楚。J.ZHANG等[31]通過使用MSCs治療難治性IBD，治療過程及后續(xù)隨訪過程中并未出現(xiàn)排斥反應及與MSCs輸注有關(guān)的嚴重不良反應，患者腸道炎癥明顯好轉(zhuǎn)，但具體機制還有待進一步闡明。MSCs未來有可能成為IBD、特別是難治性或合并肛瘺的IBD治療的新方向和新選擇。

2.6" "MSCs在治療KD中的研究進展" "KD是一種急性全身性系統(tǒng)性血管炎性疾病，其中冠狀動脈損害是KD最嚴重的并發(fā)癥。如何降低KD冠狀動脈異常的發(fā)生率一直以來是研究的重點。R.UCHIMURA等[32]將脂肪來源的MSCs輸注入經(jīng)白色念珠菌水溶性成分誘導造模的KD小鼠后，發(fā)現(xiàn)小鼠心臟炎癥被顯著抑制，明顯提高了小鼠存活率。隨著研究的深入，T.CHEN等[33]發(fā)現(xiàn)臍帶來源的MSCs治療在減輕KD小鼠冠狀動脈血管炎的同時還可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮中CD54及CD105的表達進一步改善血管內(nèi)皮的功能，這為KD的MSCs提供了新的理論依據(jù)。

3" "小" " " 結(jié)

MSCs具有損傷趨化和多向分化潛能，組織修復及調(diào)節(jié)機體免疫反應等功能，在臨床多種疾病中擁有著相當廣闊的應用前景；由于干細胞療法仍存在道德和倫理限制，同時在人體的免疫調(diào)控機制也極為復雜，但目前仍具有一定的臨床應用局限性，MSCs對不同免疫性疾病的調(diào)控機制尚未完全明確，仍需進一步的臨床研究及隨訪。相信隨著醫(yī)學研究和科研技術(shù)的不斷發(fā)展，干細胞療法可為人們提供更多的幫助和選擇。

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