[摘" "要]" "目的：根據(jù)乳腺癌患者的臨床資料及影像報告評估患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，并構(gòu)建風險評分模型來篩選適合前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的乳腺癌人群。方法：收集自2020年5月—2021年5月于南通大學附屬醫(yī)院接受單側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)的353例女性乳腺癌患者的臨床資料和影像報告，包括：患者的年齡、BMI、腫瘤位置、腫瘤直徑、多灶性、超聲特征（形態(tài)，邊界，鈣化，血流信號，超聲腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)）及鉬靶腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，根據(jù)是否發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組（n=123）和非轉(zhuǎn)移組（n=230）。采用單因素Cox分析和二元Logistic回歸分析確定乳腺癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素并構(gòu)建風險評分模型，利用Bootstrap抽樣進行內(nèi)部驗證。通過收集2021年6月—2022年1月在南通大學附屬醫(yī)院行單側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)的128例患者的臨床資料及影像報告建立驗證集，判斷該風險評分模型的合理性。結(jié)果：單因素Cox分析顯示轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組中腫瘤直徑、腫瘤形態(tài)、多灶性、超聲腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)及鉬靶腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）。二元Logistic回歸分析顯示腫瘤直徑、多灶性、超聲腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)及鉬靶腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是女性乳腺癌患者發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，并根據(jù)多因素結(jié)果構(gòu)建預(yù)測模型，預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的模型曲線下面積為0.823（95%CI：0.778～0.868，Plt;0.001）。結(jié)論：根據(jù)乳腺癌患者的臨床資料和影像報告構(gòu)建的預(yù)測模型可較好地預(yù)測乳腺癌腋窩淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移。

[關(guān)鍵詞]" "乳腺癌；腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；超聲檢查；鉬靶；預(yù)測模型

[中圖分類號]" "R737.9" " " " " " " "[文獻標志碼]" "B" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）04-0384-05

2020年，乳腺癌取代肺癌成為全球癌癥發(fā)生的最主要原因，平均每年有超過200萬新增病例，占所有癌癥病例的11.7%[1]。在女性腫瘤中，乳腺癌發(fā)病率占比gt;30%，是威脅女性健康的第一元兇[2]。淋巴轉(zhuǎn)移是乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑，腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node， ALN）是最早的轉(zhuǎn)移部位，也是乳腺癌最重要的轉(zhuǎn)移途徑[3]，且ALN狀態(tài)在很大程度上決定了患者的手術(shù)方式及后期化療方案，最終影響患者的生存預(yù)后。乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy， SLNB）是一項評估ALN轉(zhuǎn)移與否的活檢技術(shù)[4]，前哨淋巴結(jié)陰性的患者可避免非必要腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node biopsy， ALNB），顯著減少手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)癥，保障了患者的生活質(zhì)量。然而，針對臨床ALN陰性（cN0）患者是否需要行SLNB，其評估方式多種多樣，本研究旨在建立一個簡明的評估方式，能較好地預(yù)測患者的ALN情況，提高其臨床實用價值。一項為期10年的乳腺癌登記數(shù)據(jù)[5]顯示，762例超聲ALN陰性的T1、T2期患者的ALN陽性率為23.1%，意味著gt;3/4的患者ALN未發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外，臨床工作中經(jīng)乳腺B超和鉬靶診斷為cN1的乳腺癌患者，術(shù)后病理報告也有部分顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性，這導致患者承受了更大的手術(shù)創(chuàng)傷，術(shù)中術(shù)后的血管神經(jīng)損傷、切口感染和淋巴水腫的發(fā)生率也明顯提高。因此，僅依據(jù)ALN觸診和影像報告，并不能實現(xiàn)ALN狀態(tài)和腋窩術(shù)式的精準匹配。因此，本研究期望根據(jù)患者的術(shù)前臨床資料和影像報告建立一個有價值的ALN預(yù)測模型，為SLNB篩選更為合適的患者。本研究回顧性分析南通大學附屬醫(yī)院353例乳腺癌患者的臨床資料以及影像報告，總結(jié)其可能發(fā)生ALN轉(zhuǎn)移的危險因素，并基于此建立了風險評分模型，同時利用Bootstrap抽樣進行模型的內(nèi)部驗證。隨后，該模型被應(yīng)用于2021年6月—2022年1月在南通大學附屬醫(yī)院行單側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)的128例患者作為外部驗證。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "收集2020年5月—2022年1月在南通大學附屬醫(yī)院首次進行單側(cè)乳腺癌改良根治術(shù)手術(shù)的患者。排除標準：（1）乳房手術(shù)或腋窩手術(shù)史；（2）接受新輔助治療；（3）病理診斷為炎性乳癌；（4）臨床數(shù)據(jù)不完整。最終，本研究共納入符合條件的乳腺癌患者481例，其中2020年5月—2021年5月353例患者納入訓練集，2021年6月—2022年1月128例患者納入驗證集。

1.2" "研究方法" "通過研究乳腺癌患者臨床特征和影像資料，分析發(fā)生ALN轉(zhuǎn)移的風險因素，包括：鉬靶ALN狀態(tài)、超聲ALN狀態(tài)、單多病灶、腫瘤直徑、邊界、腫瘤位置、形態(tài)、鈣化灶、BMI、血流信號及年齡等。對于臨床特征，根據(jù)身高和體質(zhì)量計算BMI公式，并根據(jù)中國WHO的成人肥胖標準將參與者分為正常組，肥胖組（BMI≥24 kg/m2）。

所有患者術(shù)前均行乳腺彩色多普勒超聲檢查及乳腺鉬靶檢查，每例患者的超聲和鉬靶檢查報告均由兩位影像科醫(yī)師共同判讀，當兩位醫(yī)師作出的判斷不一致時，將會由1名經(jīng)驗豐富的上級醫(yī)師作出決斷。所有患者術(shù)后腫瘤標本及ALN組織標本由兩位經(jīng)驗豐富的病理學醫(yī)師進行交叉檢查，并由1名上級病理醫(yī)師進行審核。一側(cè)乳房發(fā)生兩個及以上的病灶被定義為多病灶。乳腺癌按腋窩的位置分為外側(cè)（腋窩同側(cè)）、內(nèi)側(cè)（腋窩對側(cè)）。當患者為多病灶乳腺癌時，選擇較大的瘤體，依據(jù)實體瘤療效評估標準（response evaluation criteria in solid tumors， RECIST），采用單徑測量法測量腫瘤縱橫兩個方向的最長徑定義為腫瘤最大直徑，即為腫瘤直徑。

1.3" "統(tǒng)計學方法" "所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 26.0、GraphPad Prism9.0及R 4.4.2軟件軟件進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量表示為■±s，分類變量表示為n（%）。使用t檢驗及χ2檢驗或Fisher精確檢驗對兩組患者基線特征進行比較。在單因素Cox分析中，篩選出前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node， SLN）轉(zhuǎn)移的潛在危險因素（Plt;0.05）被納入二分類Logistic回歸，分析出預(yù)測ALN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（Plt;0.05）。根據(jù)各變量的回歸系數(shù)β×2的取值方式建立評分系統(tǒng)，按照4舍6入5看后原則，換算成相應(yīng)的分值，總分等于各變量得分之和。根據(jù)每位患者的ALN轉(zhuǎn)移風險評分，繪制ROC曲線，計算AUC和95%CI。使用Bootstrap法進行內(nèi)部驗證，從原始數(shù)據(jù)中重復抽樣1 000次，對C-index指數(shù)進行校正。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度統(tǒng)計用于評估模型的可靠性。根據(jù)ROC曲線，ALN轉(zhuǎn)移的風險分為低風險組和高風險組。根據(jù)SLN轉(zhuǎn)移的風險評分從小到大分層，確定SLN轉(zhuǎn)移的低風險組和高風險組的邊界值。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "ALN轉(zhuǎn)移的單因素分析" "訓練集353例患者中，ALN陽性123例（34.8%），ALN陰性230例（65.2%），年齡28～91歲，平均55.88歲；均接受單側(cè)ALNB。單因素分析顯示腫瘤直徑、腫瘤形態(tài)、鉬靶ALN狀態(tài)、多灶性、超聲ALN狀態(tài)是ALN轉(zhuǎn)移的潛在預(yù)測因子（Plt;0.05，表1）。

2.2" "影響腋窩ALN轉(zhuǎn)移的多因素分析" "多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑、多灶性、鉬靶ALN狀態(tài)、超聲ALN狀態(tài)是ALN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（Plt;0.05，表2），并采用森林圖的形式直觀地展示了各獨立危險因素的相對危險度（圖1）。

2.3" "建立評分系統(tǒng)" "根據(jù)各變量的回歸系數(shù)β值建立評分系統(tǒng)，得分范圍為0～13分（表3）。在接受SLNB的353例中，有SLN轉(zhuǎn)移60例（26.8%）。研究人群風險評分顯示，得分為7分的SLN的轉(zhuǎn)移率為25.0%，得分為8分的SLN的轉(zhuǎn)移率為73.8%（表4）。因此，0～7分被定義為低風險，8～13分被定義為高風險。

2.4" "評分系統(tǒng)模型的有效性評估" "根據(jù)每個參與者的SLN轉(zhuǎn)移風險評分，繪制SLN轉(zhuǎn)移風險評分系統(tǒng)的ROC曲線，AUC為0.823（95%CI：0.778～0.868）（圖2A），Kappa值為0.593（95%CI：0.340～0.846，Plt;0.001），具有中等強度的一致性，表明該評分系統(tǒng)具有較好的預(yù)測能力。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果為0.259，表明Logistic回歸模型的擬合優(yōu)度良好（Pgt;0.05）。當對不同風險患者進行分類（即≥8分被判斷為SLN轉(zhuǎn)移患者），根據(jù)評分系統(tǒng)的判斷方法進一步分析檢測結(jié)果。計算相應(yīng)的敏感度、特異度分別為60.1%、89.1%。

2.5" "評分系統(tǒng)有效性的內(nèi)部驗證及外部驗證" "首先，采取內(nèi)部驗證的方式，利用Bootstrap抽樣產(chǎn)生的新樣本對預(yù)測模型的準確性進行檢驗，重復抽樣內(nèi)部驗證校正后C-index指數(shù)為0.808，校正曲線顯示該模型的預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果之間具備較好的一致性（圖2B）。驗證集128例中，ALN陽性43例（33.6%），ALN陰性85例（66.4%），年齡27～87歲，平均57.44歲。將驗證集患者的臨床數(shù)據(jù)參數(shù)代入已建立的模型中，并根據(jù)相關(guān)危險因素評估每位患者的ALN轉(zhuǎn)移概率，即為危險評分。以術(shù)后病理作為金標準，所得的ROC曲線的AUC為0.755（95%CI：0.662～0.848，Plt;0.001）（圖2C）。

3" "討" " " 論

隨著對乳腺腫瘤機制理解的不斷改變，乳腺癌腋窩術(shù)式也在不斷改良，旨在提供更好的腫瘤治療和提高患者的生存質(zhì)量[6-7]。乳腺癌患者ALN情況對于制定治療方案和評估腫瘤預(yù)后具有重要參考價值[8]。隨著乳房體檢的日益常態(tài)化，早期乳腺癌的患病率不斷增加，ALN陰性乳腺癌占新發(fā)病例的半數(shù)以上[9]。X.F.WANG等[10]對2 250例接受SLN清掃術(shù)乳腺癌患者分析，發(fā)現(xiàn)72.13%（1 623/2 250）的患者ALN陰性，這與本研究收集的數(shù)據(jù)相似，ALN陰性的比例在訓練集為65.2%（230/353），在驗證集為66.4%（85/128）。真實世界數(shù)據(jù)[11]顯示，盡管大多早期乳腺癌患者病理結(jié)果并未顯示ALN轉(zhuǎn)移，但是T1、T2期乳腺癌患者接受SLNB的比例卻不足50%，部分原因在于根據(jù)腋窩觸診和影像資料，患者已被評估為臨床ALN陽性（cN1）。根據(jù)收集的訓練集資料，117例經(jīng)超聲或（和）鉬靶評估為cN1的患者，術(shù)后病理為pN0。事實上，這些患者原本有機會進行SLNB。因此，本研究評估所建立的模型能否無創(chuàng)預(yù)測ALN轉(zhuǎn)移，進一步使醫(yī)療資源分配精準化，篩選出最合適的SLNB候選人，提高患者的生存質(zhì)量。

乳腺癌ALN的轉(zhuǎn)移與多種因素密切相關(guān)。在本研究的預(yù)測模型中，腫瘤直徑是預(yù)測ALN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素之一，這在各類研究預(yù)測模型[12-13]中也得到了一致認可，腫瘤直徑在一定程度上可以預(yù)估ALN轉(zhuǎn)移的數(shù)量。根據(jù)臨床經(jīng)驗，腫瘤原發(fā)病灶越大，鄰近淋巴導管的受累范圍也越大，發(fā)生腋窩轉(zhuǎn)移甚至遠處轉(zhuǎn)移的概率就會增加。此外，腫瘤的形狀也反映了腫瘤的生長特征，較為光滑的圓形腫塊往往生長緩慢，偏向良性或低度惡性，而不規(guī)則形狀的腫塊往往具備低分化腫瘤浸潤性生長的特點[14]。腫瘤原發(fā)病灶形態(tài)不規(guī)則或呈“毛刺征”多提示腫瘤細胞的高侵襲性。本研究數(shù)據(jù)表明，腫瘤形狀是ALN轉(zhuǎn)移的危險因素。

隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展，乳房X線造影開始普及[15]。關(guān)于乳房X線預(yù)測ALN轉(zhuǎn)移的報道較少，在本研究訓練集中，乳房X線下ALN陽性預(yù)測ALN轉(zhuǎn)移的AUC為0.724（95%CI：0.668～0.781），具有較好的預(yù)測能力。近年來，多普勒彩色超聲技術(shù)不斷更新完善，相較于乳房X線具有便攜方便，無放射性且腫瘤檢測不受腫塊密度限制等優(yōu)點，有助于提高乳腺癌的篩檢率[16]。乳腺ALN超聲檢測包括腋窩淋巴結(jié)門、皮質(zhì)髓質(zhì)的厚度和清晰度以及淋巴結(jié)縱橫比等，但由于超聲醫(yī)師的主觀性較強，因此本研究并未采用，而是選擇客觀性較強、較易分辨的ALN狀態(tài)（陽性、陽性）進行分類。然而，在常規(guī)超聲預(yù)測為SLN陰性的受試者中，21%的淋巴結(jié)在SLNB后呈陽性[9]，說明僅依靠乳房X線和超聲等影像檢查進行ALN轉(zhuǎn)移的預(yù)測是不夠的，需要結(jié)合臨床資料進行綜合評估。

圍繞乳腺癌多灶性，臨床一直聚焦于能否進行乳癌保乳手術(shù)[17-18]或SLN清掃術(shù)[19]。本研究Logistic分析顯示多灶性是乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。既往研究[20]也證實了相較于單灶乳腺癌，多灶乳腺癌具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、Ki67增殖指數(shù)以及雌激素受體陽性率等特征。多灶性乳腺癌具有發(fā)病年齡早，腫瘤體積大和預(yù)后更差的特點，且多灶性乳腺癌的腋窩轉(zhuǎn)移傾向明顯高于單病灶的乳腺癌患者[21-22]。此外，單灶和多灶乳腺癌在基因表達層面也存在較大差異，且差異表達基因主要表現(xiàn)在細胞因子-受體相互作用，以及跨化學突觸、神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞上，微陣列分析顯示多灶性乳腺癌患者的BRCA2、ABCC11、PRODH等基因顯著過表達[23-24]。

本研究聯(lián)合應(yīng)用超聲、鉬靶影像報告及臨床資料，構(gòu)建預(yù)測模型來預(yù)測乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移，分析結(jié)果顯示腫瘤直徑、多灶性、超聲ALN狀態(tài)及鉬靶ALN狀態(tài)是ALN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，聯(lián)合模型預(yù)測乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的效能高于任一單一因素，且與病理結(jié)果的一致性尚可，Kappa值=0.593（95%CI：0.340～0.846，Plt;0.001），具有中等強度的一致性。綜上，基于上述危險因素建立的風險評分模型對預(yù)測T1、T2期乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移具有較好的準確性，對術(shù)前ALN狀態(tài)的評估具有一定的預(yù)測價值。本研究的主要局限在于單中心而非多中心回顧性研究，且樣本數(shù)據(jù)量較小。未來，希望可以基于大數(shù)據(jù)背景下的多中心研究樣本來進一步驗證。

精準醫(yī)學時代下，乳腺癌的外科決策治療也必須要求個體化，期望根據(jù)乳腺癌影像特征及臨床資料構(gòu)建Logistic回歸模型可以較好的預(yù)測乳腺癌患者ALN轉(zhuǎn)移情況，更加有效地篩選出乳腺癌ALN轉(zhuǎn)移的高危和低危人群，為術(shù)前制定手術(shù)方案提供重要參考。

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