[摘" "要]" "IL-27屬于IL-6/IL-12細胞因子家族，通過IL-27受體（IL-27 receptor， IL-27R）激活Janus激酶/信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription， JAK/STAT）和p38/MAPK信號通路在感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等多種疾病發(fā)揮促炎和抗炎的雙重作用。目前IL-27在肥胖相關疾病中的作用已成為研究熱點?，F(xiàn)就IL-27的生物學特點、功能及在各類疾病中的研究新進展作一綜述。

[關鍵詞]" "白細胞介素-27；感染性疾病；自身免疫性疾??；腫瘤；代謝性疾病

[中圖分類號]" "R392 R5" " " " " " " "[文獻標志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）04-0379-05

Recent advances in the study of interleukin-27

[Abstract]" "IL-27 belongs to the IL-6/IL-12 cytokine family， which activates Janus kinase/signal transducer and activator of transcription（JAK/STAT） and p38/MAPK signaling pathways through IL-27 receptor（IL-27R） to play a dual role of pro-inflammatory and anti-inflammatory in various diseases such as infectious diseases， autoimmune diseases and tumor. In recent years， studies have found the role of IL-27 in obesity-related diseases， which has become a research hotspot. The biological characteristics， functions and new research progress of IL-27 in various diseases are reviewed.

[Key words]" "interleukin-27; infectious diseases; autoimmune diseases; tumor; metabolic diseases

IL-27是2002年新發(fā)現(xiàn)的IL-6/IL-12家族細胞因子，由巨噬細胞和樹突狀細胞（dendritic cell， DC）等抗原提呈細胞（antigen-presenting cells， APCs）產(chǎn)生，能促進T細胞增殖并向輔助性T淋巴細胞（helper T lymphocyte， Th）方向分化，已證實其在感染、自身免疫、腫瘤免疫等多種疾病中發(fā)揮促炎和抗炎的雙重作用。本文就IL-27的生物學特點、功能及其在感染、自身免疫、腫瘤、代謝等疾病中的研究進展予以綜述。

1" "IL-27的生物學特性

1.1" "IL-27及其受體的分子結(jié)構(gòu)與表達分布" "IL-27屬于IL-6/IL-12細胞因子家族，是巨噬細胞和DC等APCs產(chǎn)生的由EB病毒誘導基因3（Epstein-Barr virus-induced gene 3， EBI-3）和p28兩個亞基通過二硫鍵組成的異源二聚體細胞因子，IL-27受體（IL-27 receptor， IL-27R）主要表達于初始及活化的CD4+T細胞、靜息自然殺傷T細胞（natural killer T cell， NKT），也表達于活化的B細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞等，由IL-27Rα（又稱為WSX-1或TCCR）和糖蛋白130（glycoprotein 130， gp130）組成，gp130為IL-6/IL-12家族細胞因子受體共有部分，廣泛分布于各類組織細胞表面。結(jié)合亞基WSX-1主要存在于淋巴組織中，與APCs分泌的IL-27結(jié)合后激活由gp130介導的Janus激酶/信號傳導及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription， JAK/STAT）通路[1]，進一步發(fā)揮相應的生物學效應。

1.2" "IL-27的免疫學功能及機制" "IL-27通過JAK/STAT信號通路在不同的細胞中誘導多種功能：CD4+T細胞的增殖，Th1細胞的極化，細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic T lymphocyte， CTL）的激活，NKT的產(chǎn)生以及巨噬細胞和DC的分化[2]。此外，IL-27也可通過巨噬細胞中的轉(zhuǎn)化生長因子-β激酶1（transforming growth factor-β activated kinase 1， TAK1）激活MAPK信號通路[3]，活化轉(zhuǎn)錄因子c-Maf和Ap1，影響巨噬細胞的增殖和分化。

IL-27可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子T-bet，促進Th1細胞分化。當IL-27/WSX-1相互作用后STAT1被激活，T-bet表達增加，T-bet僅在Th1細胞上表達，是Th1啟動的關鍵轉(zhuǎn)錄因子，可以誘導IL-12Rβ2表達上調(diào)，從而使初始CD4+T細胞對IL-12產(chǎn)生免疫應答，進而分化為成熟的Th1細胞。IL-27還能上調(diào)單核細胞表面主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex， MHC）Ⅰ類分子和MHCⅡ類分子、協(xié)同刺激分子CD80、CD86以及黏附分子CD54的表達，從而促進炎性反應[4]。

IL-27也可通過誘導轉(zhuǎn)錄因子c-Maf、芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor， AhR）、早期生長反應蛋白2（early growth response protein 2， EGR-2）和B細胞誘導成熟蛋白1（B lymphocyte induced maturation protein 1， Blimp-1）促進調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell， Treg）和IL-10的生成，表明IL-27還具有抗炎特性。IL-27對Th1、Th2和Th17也有抑制作用：IL-27通過誘導細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子3表達來抑制CD28介導的IL-2生成從而對Th1免疫反應起到抑制效應；IL-27還抑制Th2和Th17細胞的增殖及其相關細胞因子的分泌[4]。

2" "IL-27與各類疾病

2.1" "IL-27與感染性疾病" "在細菌感染早期，IL-27能誘導Th1反應，促進T細胞、NKT、肥大細胞和單核細胞活化增生產(chǎn)生炎性細胞因子，導致炎癥反應，進而引起機體一系列反應，如局部紅腫熱痛及功能障礙等[5]，而在感染后期主要發(fā)揮免疫抑制作用，抑制效應T細胞增殖，誘導抑制性細胞因子的產(chǎn)生，限制炎性反應對機體造成病理損害。L.F.WANG等[6]發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠的艱難梭菌感染（C.difficile infection， CDI）過程中血清IL-27的水平升高。小鼠實驗進一步發(fā)現(xiàn)，與野生型（wild type， WT）對照組相比，感染的WSX-1-/-小鼠在CDI期間體質(zhì)量減輕更顯著，結(jié)腸組織學損傷更強，艱難梭菌清除率降低，小鼠存活率下降。對WSX-1-/-小鼠給予重組IL-27后CDI相關的死亡率降低，組織病理學受抑制，CDI后WT小鼠的艱難梭菌清除率得到顯著改善。IL-27通過下調(diào)IL-17A和IL-23以及上調(diào)IL-10和IFN-γ的抗感染免疫模式參與CDI的發(fā)生與發(fā)展。閆晶晶等[7]在肺炎鏈球菌感染的急性中耳炎小鼠模型中，證實IL-27通過抑制PI3K信號的磷酸化來調(diào)節(jié)中性粒細胞對病菌的清除，從而實現(xiàn)對小鼠中耳組織的保護。C.H？魻LSCHER等[8]發(fā)現(xiàn)IL-27在結(jié)核分枝桿菌感染免疫應答中發(fā)揮雙重作用，一方面，IL-27通過限制T細胞的擴增和IFN-γ的產(chǎn)生來抑制抗結(jié)核分枝桿菌免疫的過度應答；另一方面，IL-27可以誘導STAT3磷酸化和抑制腹膜巨噬細胞產(chǎn)生TNF、IL-12，提示IL-27可以通過調(diào)節(jié)活化的炎癥巨噬細胞水平上TNF和IL-12的產(chǎn)生來預防病理性Th1型免疫應答，即抑制過度炎癥反應，限制慢性炎性反應造成的最終病理損害。

IL-27在多種病毒感染性疾病中發(fā)揮不同作用。研究[9]表明IL-27是一種抗病毒細胞因子，在體內(nèi)和體外均可抑制多種病毒感染，包括HIV、HBV、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus， HCV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus， HSV）、流感病毒等。IL-27的抗病毒作用主要分為IFN依賴和非IFN依賴機制。干擾素依賴機制主要有：（1）IL-27促進Ⅰ型和Ⅲ型IFN的產(chǎn)生，從而導致IFN刺激基因（IFN-stimulated genes， ISGs）的轉(zhuǎn)錄。（2）Ⅰ型IFN誘導的IL-27可誘導三結(jié)構(gòu)域蛋白25（tripartite motif-containing protein， TRIM）的表達。（3）IL-27與IL-6R形成復合物，增加Ⅰ型和Ⅲ型IFN的產(chǎn)生，導致ISG的轉(zhuǎn)錄。（4）IL-27促進T細胞和自然殺傷（natural killer， NK）細胞產(chǎn)生Ⅱ型IFN。（5）IL-27促進漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells， pDCs）分化，導致IFN產(chǎn)生增加[9]。非IFN依賴性機制主要有：（1）IL-27直接促進ISGs的轉(zhuǎn)錄。（2）IL-27誘導可能靶向病毒的miRNAs表達。（3）IL-27增強Toll樣受體（Toll-like receptors， TLRs）的表達和信號傳遞能力，可能影響病毒感染期間對病原相關分子模式和損傷相關分子模式的識別。（4）IL-27增加促炎細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。（5）IL-27促進T細胞產(chǎn)生IL-10，以介導病毒感染期間的免疫病理。（6）IL-27通過增加顆粒酶B、受激活調(diào)節(jié)正常T細胞表達和分泌因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和巨噬細胞炎癥蛋白1-α來增強NK細胞的功能[9]。Y.H.CAO等[10]發(fā)現(xiàn)IL-27在HBV感染期間促進肝細胞產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅲ型IFN，導致ISGs的表達增加，并抑制HBV復制。G.Y.TAN等[11]發(fā)現(xiàn)IL-27在IFN誘導的TRIM25上調(diào)中具有關鍵作用，在TRIM25敲除HepG2細胞中，Ⅰ型IFN的產(chǎn)生持續(xù)減弱，HBV復制增加，而TRIM25在HepG2細胞中的過表達導致IFN產(chǎn)生增加和HBV復制減少，表明Ⅰ型IFN誘導的TRIM25是抑制HBV復制的重要因素，IFN-IL-27-TRIM25軸在未來HBV靶點治療值得進一步深入探究。T.GREENWELL-WILD等[12]發(fā)現(xiàn)IL-27可以誘導IFN-α的產(chǎn)生，增強APOBEC胞苷脫氨酶的表達以抑制HIV的復制。T.IMAMICHI等[13]用人外周血CD4+T細胞和單核細胞起源的巨噬細胞對HIV感染研究發(fā)現(xiàn)，IL-27可以誘導單核細胞起源的巨噬細胞產(chǎn)生各種ISGs而產(chǎn)生抗HIV作用，其作用機制與IFN-α作用相似。

2.2" "IL-27與自身免疫性疾病" "IL-27作為一個重要的免疫調(diào)節(jié)因子，除了調(diào)節(jié)Th1和Th2的平衡，還參與1型調(diào)節(jié)性T細胞（type 1 regulatory T cell， Tr1）和Th17細胞的誘導、分化。Tr1主要產(chǎn)生抗炎因子IL-10、TGF-β，而Th17主要產(chǎn)生促炎因子IL-17。G.MURUGAIYAN等[14]研究發(fā)現(xiàn)，IL-27可以通過誘導CD4+T細胞分化為Tr1從而產(chǎn)生高水平IL-10、抑制Th17產(chǎn)生IL-17發(fā)揮抗炎作用。因此，IL-27在自身免疫誘導的炎癥反應中發(fā)揮雙重作用，參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis， RA）是一種慢性自身免疫性疾病，IL-27可以在RA的背景下調(diào)節(jié)Th17細胞和Treg之間的平衡，降低關節(jié)和體循環(huán)中促炎IL-17的水平，從而減緩疾病進展[15]。IL-27通過STAT3信號傳導機制抑制CD4+T細胞中的NF-κB受體激活因子配體表達，從而抑制碎骨形成并減緩骨組織的破壞[15]。IL-27還可以抑制巨噬細胞和RA-成纖維細胞樣滑膜細胞產(chǎn)生IL-17的能力，從而抑制CCL2、CXCL1和CXCL5的合成，減緩RA的進展[15]。

實驗性變應性腦脊髓炎（experimentally allergic encephalomyelitis， EAE）是一種由Th1細胞介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病。J.F.LI等[16]發(fā)現(xiàn)在小鼠EAE模型中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和淋巴結(jié)APCs的EBI3 mRNA和p28 mRNA水平升高，疾病最嚴重時達峰值，且在疾病早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)和淋巴結(jié)中WSX-1 mRNA的水平上調(diào)。通過構(gòu)建WSX-1缺陷小鼠模型發(fā)現(xiàn)，WSX-1缺陷小鼠比野生小鼠對EAE明顯易感且伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)Th17細胞增加、IL-17高水平分泌，提示IL-27通過抑制T細胞和Th17細胞分化參與EAE的進展[17]。

克羅恩?。╟rohn disease， CD）是一種原因不明的慢性肉芽腫性炎癥疾病，C.SCHMIDT等[18]證實CD是一種Th1型反應，通過實時RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)IL-27p28和EBI3 mRNA水平在CD活動期患者腸黏膜細胞中水平明顯升高。F.LAROUSSERIE等[19]證實EBI3和p28在CD患者腸壁或腸系膜淋巴結(jié)中浸潤的肉芽腫中共表達。IL-27通過IL-27/WSX-1信號途徑誘導T-bet在CD疾病中發(fā)揮作用。IL-27/WSX-1介導的T細胞Th1極化可以誘導IFN-γ的產(chǎn)生加重炎癥或組織損傷并活化巨噬細胞，使CD患者腸道中IL-27的產(chǎn)生增加，形成一種惡性循環(huán)。CD炎癥組織中IL-27的局部產(chǎn)生可能是CD起始的關鍵機制。IL-27/WSX-1信號靶向為未來治療CD提供了新思路[20]。

2.3" "IL-27與腫瘤" "IL-27可以通過促進CTL的產(chǎn)生和活化來增強抗腫瘤免疫[21]。R.SALCEDO等[22]發(fā)現(xiàn)IL-27抑制腫瘤微環(huán)境中Treg和Th17細胞的增殖，促進腫瘤CTL對腫瘤細胞的殺傷作用[22]。在小鼠結(jié)腸癌細胞CT26和乳腺癌4T1的移植腫瘤模型中，IL-27和IL-12協(xié)同作用的治療方案通過誘導CTL的活性，增加T細胞在腫瘤中的浸潤從而清除腫瘤。

IL-27通過調(diào)節(jié)T細胞亞群的分化進一步影響宿主的抗腫瘤免疫，Th1細胞以及Th1型細胞因子IFN-γ和IL-12可以有效地活化CTL和NK細胞介導的抗腫瘤免疫，而Th2細胞及Th2型細胞因子Arg-1、IL-4、IL-10等在大多數(shù)情況下具有免疫抑制效應。E.TASSI等[23]發(fā)現(xiàn)IL-27與IL-12協(xié)同作用可抑制腫瘤特異性Th2細胞的分化，同時促進Th1細胞的分化和IFN-γ的產(chǎn)生。小鼠Lewis肺癌細胞過表達IL-27增加了CTL的活化和Th1型細胞因子IFN-γ以及IL-12的產(chǎn)生，而Th2型細胞因子IL-10表達下調(diào)，同時下調(diào)的還有免疫抑制性分子如環(huán)氧酶、PGE-2和TGF-β1。體外過表達IL-27的Lewis肺癌細胞遷移和侵襲能力都有所下調(diào)，且其在小鼠體內(nèi)的成瘤能力弱于對照的肺癌細胞[24]。

IL-27還可以通過降低腫瘤血管的生成來抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。研究[25]發(fā)現(xiàn)，接種人骨髓瘤細胞BCI-H929和U266的SCID小鼠在經(jīng)腹腔注射重組IL-27后腫瘤組織內(nèi)血管生成素樣蛋白3、血管生成素樣蛋白4、CCL2、血管內(nèi)皮生長因子C、血管內(nèi)皮生長因子D等促血管生成因子表達下調(diào)，腫瘤內(nèi)部微血管密度降低，腫瘤生長速度比空白對照組減慢。E.D.CARLO等[26]發(fā)現(xiàn)在前列腺癌中，IL-27能在體外抑制人前列腺癌細胞系PC3和DU145的增殖，抑制促血管生成細胞因子（血管內(nèi)皮細胞生長因子受體1、環(huán)氧化酶1和成纖維細胞生長因子受體3）的表達，并上調(diào)抗血管生成細胞因子（CXCL10和金屬蛋白酶組織抑制物3）的表達，顯著減緩了腫瘤的生長和腫瘤內(nèi)微血管的形成。

2.4" "IL-27與代謝性疾病" "暨南大學尹芝南團隊[27]發(fā)現(xiàn)了IL-27-IL-27Rα信號通路在改善產(chǎn)熱、飲食引起的肥胖和胰島素抵抗（insulin resistance， IR）中發(fā)揮關鍵作用。通過比較肥胖人群和健康人群外周血清中細胞因子，發(fā)現(xiàn)IL-12家族成員（IL-27p28、IL-35和IL-12p40）在肥胖人群中顯著降低[27]。全基因組關聯(lián)研究[28]顯示，IL-27（編碼IL-27p28）的單核苷酸多態(tài)性與IR風險降低密切相關，其中rs40837A、rs153109A和rs26528T等位基因可以作為IR的保護標志物。Q.WANG等[27]研究發(fā)現(xiàn)IL-27在肥胖組中降低，與肥胖程度、2型糖尿病患者的空腹血糖水平均呈負相關。部分肥胖患者減重術后IL-27水平較術前提高，提示IL-27在肥胖和2型糖尿病中發(fā)揮重要作用。用高脂飲食（high-fat diet， HFD）喂養(yǎng)WSX-1-/-小鼠和WT小鼠，發(fā)現(xiàn)WSX-1-/-小鼠對HFD誘導的肥胖更為敏感，同時葡萄糖耐量、IR以及脂肪性肝炎也較WT組更為嚴重，證實了IL-27信號在抑制肥胖和代謝性疾病方面的保護作用[27]。體外對肥胖組WT小鼠給予重組IL-27治療后發(fā)現(xiàn)其體質(zhì)量和脂肪沉積明顯減少，IR水平和肝臟脂肪變性程度顯著改善，初步體現(xiàn)了IL-27在未來治療肥胖癥和IR中的強大潛力[27]。骨髓嵌合實驗和不同的條件性基因敲除小鼠證實在高脂飲食誘導的小鼠肥胖模型中，IL-27-IL-27Rα信號通路直接靶向脂肪細胞，誘導p38MAPK的激活，從而驅(qū)動ATF2的激活以及隨后的pGC-1α和UCP1的表達介導產(chǎn)熱以及能量消耗[27]。未來重組IL-27可能是一種極具潛力的抗肥胖免疫治療的生物制劑。

3" "小結(jié)與展望

IL-27-IL-27R信號通路機制復雜，既可以促進原始CD4+T細胞向Th1轉(zhuǎn)化以及抑制CD4+T細胞向Th2分化促進炎癥進展，又可以通過抑制Th17的分化以及抑制IL-6、IL-10、IL-23等細胞因子的分泌等途徑來抑制炎癥反應，在抗感染免疫中發(fā)揮重要作用。IL-27參與多種自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，既能促進Th1型細胞免疫應答，又能限制其免疫應答的強度，同時對Tr1細胞和Th17細胞的增殖、分化發(fā)揮重要的調(diào)控作用，維持機體的免疫自穩(wěn)。另外IL-27在不同的自身免疫性疾病中具有不同的生物學功能，臨床上應用IL-27單抗治療自身免疫疾病前應充分考慮不同的疾病類型和免疫環(huán)境。IL-27在腫瘤性疾病中的影響也逐漸成為目前研究熱點，IL-27不僅通過直接影響抗腫瘤免疫細胞、誘導腫瘤細胞凋亡，另外還抑制腫瘤血管生成、抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等多方面參與抗腫瘤免疫，但IL-27也能夠下調(diào)DC的抗原提呈能力，促進免疫抑制分子程序性死亡分子受體-1及IL-10的表達[29]，表明IL-27對抗腫瘤免疫具有雙向調(diào)節(jié)作用。臨床研究數(shù)據(jù)分析顯示對不同類型的腫瘤，IL-27與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移程度和預后的相關性也不一樣，如何利用IL-27有效地活化抗腫瘤免疫，同時降低IL-27的免疫抑制效應，值得未來進一步深入研究。IL-27在代謝領域的研究發(fā)現(xiàn)IL-27直接靶向脂肪細胞，誘導p38MAPK的激活，從而驅(qū)動ATF2的激活以及隨后的pGC-1α和UCP1的表達，介導產(chǎn)熱以及能量消耗，改善IR，未來是一種具有抗肥胖免疫治療潛力的生物制劑。

隨著研究的不斷深入，IL-27基因及表達產(chǎn)物在各類疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮雙向免疫調(diào)節(jié)作用，相關研究成果也越來越多，為進一步深入剖析其功能及開發(fā)新型的免疫生物制劑提供理論基礎。

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