【摘要】 目的運(yùn)用Meta分析評估心可舒聯(lián)合常規(guī)降壓方案治療高血壓病左心室肥厚（LVH）的療效和安全性。 方法通過中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、SinoMed、PubMed、EMbase和Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫從建庫起至2022年9月對心可舒聯(lián)合常規(guī)降壓方案治療高血壓病左心室肥厚的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索。由兩名獨(dú)立的研究人員篩選文獻(xiàn)后進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)，采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果最終確定了9項(xiàng)研究，包括797名患者。Meta分析顯示，與常規(guī)降壓治療相比，心可舒聯(lián)合常規(guī)降壓治療可顯著改善室間隔厚度（IVST）［MD=-1.33，95% CI（-1.87，-0.79），P＜0.00001］，左心室后壁厚度（LVPWT）［MD=-1.64，95% CI（-1.96，-1.32），P＜0.00001］，左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）［MD=-7.60，95% CI（-10.25，-4.95），P＜0.00001］，收縮壓（SBP）［MD=-17.73，95% CI（-23.11，-12.34），P＜0.00001］，舒張壓（DBP）［MD=-10.55，95% CI（-14.07，-7.04），P＜0.00001］，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）［MD=3.60，95% CI（1.24，5.95），P=0.003］，左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）［MD=-2.03，95% CI（-2.58，-1.48），P＜0.00001］。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.86，95% CI（0.24，3.04），P=0.82］。其安全性上無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，臨床應(yīng)用的安全性較好。 結(jié)論心可舒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)降壓治療高血壓病左心室肥厚的療效在一定程度上優(yōu)于單用常規(guī)降壓治療，且具有良好的安全性。

【關(guān)鍵詞】心可舒；高血壓病；左心室肥厚；系統(tǒng)評價(jià)；Meta分析；療效；安全性

中圖分類號： R544.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼： ADOI： 10.3969/j.issn.1003-1383.2024.02.010

Efficacy and safety of Xinkeshu combined with conventional antihypertensive therapy for left ventricular hypertrophy in patients with hypertension： a meta analysis

XIE Yunti1， 2，" PAN Xingshou1

【Abstract】 ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of Xinkeshu combined with conventional antihypertensive regimen in the treatment of left ventricular hypertrophy （LVH） in patients with hypertension through meta-analysis. MethodsA systematic literature search was conducted on the randomized controlled trial （RCT） of Xinkeshu combined with conventional antihypertensive regimen for LVH in hypertension from the establishment of CNKI， Wanfang， VIP， SinoMed， PubMed， EMbase， the Web of Science， and Cochrane Library databases until September 2022. Data extraction and bias risk assessment were conducted after literature screening by two independent researchers， and meta-analysis was performed with RevMan 5.4 software. Results9 studies were ultimately identified， involving 797 patients. Meta analysis showed that compared with conventional antihypertensive regimen， Xinkeshu combined with conventional antihypertensive therapy could significantly improve ventricular septal thickness （IVST） （MD=-1.33， 95% CI［-1.87， -0.79］， Plt;0.00001）， left ventricular posterior wall thickness （LVPWT） （MD=-1.64， 95% CI［-1.96， -1.32］， Plt;0.00001）， left ventricular mass index （LVMI） （MD=-7.60， 95% CI［-10.25， -4.95］， Plt;0.00001）， systolic blood pressure （SBP） （MD=-17.73， 95% CI ［-23.11， -12.34］， Plt;0.00001）， diastolic blood pressure （DBP） （MD=-10.55， 95% CI［-14.07， -7.04］， Plt;0.00001）， left ventricular ejection fraction （LVEF） （MD=3.60， 95% CI［1.24， 5.95］， P=0.003）， and left ventricular end diastolic diameter （LVEDD） （MD=-2.03， 95% CI［-2.58， -1.48］， Plt;0.00001）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （RR=0.86， 95% CI ［0.24， 3.04］， P=0.82）. In terms of safety， there were no serious adverse events， and the clinical application has good safety. ConclusionThe therapeutic effect of Xinkeshu combined with conventional antihypertensive regimen of Western medicine on left ventricular hypertrophy in patients with hypertension is superior to that of conventional antihypertensive regimen alone to some extent， with good safety.

【Keywords】Xinkeshu; hypertensive; left ventricular hypertrophy（LVH）; systematic evaluation; meta-analysis; efficacy; safety

高血壓是心血管疾病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，可增加冠狀動(dòng)脈疾病、充血性心力衰竭、腦卒中、腎衰竭和外周動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)［1］。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy， LVH）是靶器官對慢性動(dòng)脈高血壓和其他心血管疾病的反應(yīng)，表現(xiàn)為心室壁增厚、心肌重量增加和心肌重塑［2］。LVH是與收縮壓相關(guān)的可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素，LVH的消退可能會(huì)減少后續(xù)的心血管事件［3］。降壓治療被認(rèn)為是逆轉(zhuǎn)LVH的基礎(chǔ)，利尿劑、鈣通道阻滯劑（CCBs）、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）均被證明可以逆轉(zhuǎn)高血壓繼發(fā)的LVH［4］。逆轉(zhuǎn)左心室肥厚可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［5］。而ACEI/ARB是原發(fā)性高血壓伴LVH患者的首選藥物［6-9］。中藥具有多靶點(diǎn)、多組分、多信號通路等特點(diǎn)，在心血管病的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用，由此中西醫(yī)結(jié)合在臨床上的應(yīng)用也引起了廣泛的關(guān)注［10］。心可舒是一種中成藥，由丹參、三七、葛根、木香、山楂組成，其作用是活血化瘀、行氣止痛，臨床上常被用來治療冠心病、高血壓、心律失常、雙心疾病、心臟神經(jīng)官能癥等疾?。?1］。心可舒治療冠心病的治療效果顯著，并有較多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐［12-13］，其治療高血壓病LVH也取得一定效果，本研究通過Meta分析，探討心可舒與常規(guī)降壓治療對LVH的療效和安全性，為 LVH的臨床防治提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

心可舒與常規(guī)降壓治療高血壓病LVH的國內(nèi)外臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），研究不受單盲、雙盲、單中心、多中心的限制。文種只限于中文和英文。

1.1.2 研究對象

入選符合高血壓病LVH患者，必須滿足以下兩個(gè)條件：①原發(fā)性高血壓的診斷須參照中國高血壓防治指南（2018年修訂版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］，高血壓定義為：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量診室血壓，收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg。②LVH的診斷參照《高血壓合并左心室肥厚診治專家共識(shí)》LVH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）≥115 g/m2（男性）或≥95 g/m2（女性），其中LVM（g）=0.8×1.04×［（LVEDD+IVST+LVPWT）3－LVEDD3］+0.6；LVMI（g/m2）=LVM/BSA。公式中LVEDD為左心室舒張末期內(nèi)徑，IVST為室間隔厚度，LVPWT為左心室后壁厚度，BSA為體表面積。LVPWT或 IVST可以被用作診斷 LVH的參考指標(biāo)，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是：LVPWT或IVST≥11 mm （男性）和IVST或LVPWT≥10 mm（女性）［15］。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組采用心可舒片/膠囊+常規(guī)降壓藥治療，對照組采用常規(guī)降壓藥治療，但兩組在選用常規(guī)的降壓藥時(shí)要求完全相同。常規(guī)的高血壓藥物主要有ACEI、ARB、β受體拮抗劑、CCBs和利尿藥等。治療的時(shí)間不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為LVMI、IVST、LVPWT。次要結(jié)局指標(biāo)為SBP、DBP、LVEDD、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象合并嚴(yán)重臟器功能損害或其他疾??；②研究對象為繼發(fā)性高血壓；③數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失；④無法獲得全文的文獻(xiàn)；⑤研究設(shè)計(jì)類型為非隨機(jī)對照試驗(yàn)；⑥試驗(yàn)組或?qū)φ战M同時(shí)使用中成藥；⑦試驗(yàn)組和對照組的常規(guī)西藥治療類型不一致等。

1.3 文獻(xiàn)檢索

全面搜索了自建庫起至2022年9月中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、SinoMed、PubMed、EMbase和Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT。將主題詞和自由詞組合起來進(jìn)行檢索，中文檢索詞為心可舒、心可舒片、心可舒膠囊、高血壓左心室肥厚、左心室重構(gòu)、左心室肥大、左心室肥厚、心室重塑、心室肥厚等。英文檢索詞為Xinkeshu、Xinkeshu tablets、Xinkeshu capsule、left ventricular hypertrophy、hypertrophies、left Ventricular、left ventricular hypertrophies、left ventricular remodeling、left ventricular hypertrophy、ventricular remodeling等。通過搜索包含在其中的研究以及綜述中的引用文獻(xiàn)，以對其進(jìn)行補(bǔ)充并獲取更多的信息。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

兩名獨(dú)立的研究者分別完成文獻(xiàn)的閱讀及篩選，在進(jìn)行文獻(xiàn)篩選時(shí)，要先檢查文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，再通過閱讀全文信息來決定是否將其包含。收集資料及提取數(shù)據(jù)時(shí)，兩位研究者依照預(yù)先確定的入選和剔除條件進(jìn)行。如遇分歧可共同討論解決或由第三人協(xié)助判斷。使用word管理數(shù)據(jù)，納入研究的基本信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、療程、干預(yù)與對照措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

參照Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具進(jìn)行系統(tǒng)評估，包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②分配隱藏；③對參與者及工作者是否施盲；④對結(jié)果評估者是否施盲；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報(bào)告；⑦其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究中若結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)性數(shù)據(jù)，采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95% CI表示。若結(jié)局指標(biāo)為二分類數(shù)據(jù)，則采用相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其 95% CI表示，用RevMan 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，根據(jù)研究的異質(zhì)性大小選擇效應(yīng)模型。如果存在異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.1）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；相反，如果異質(zhì)性較小（I2≤50%，P≥0.1）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用敏感性分析進(jìn)行處理，或只進(jìn)行描述性分析。結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)量≥10篇時(shí)，通過漏斗圖分析發(fā)表偏倚［16］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

基于預(yù)定義的檢索策略，我們初步篩選了444篇文獻(xiàn)，PubMed（n=1），Embase（n=1），Web of science（n=1），Cochrane Library（n=0），CNKI（n=10），Wanfang（n=335），VIP（n=76），SinoMed（n=20），其中重復(fù)文獻(xiàn)78篇。剔除重復(fù)后，根據(jù)標(biāo)題和摘要排除不符合要求的文獻(xiàn)348篇。閱讀了剩余18篇文獻(xiàn)的全文及相關(guān)結(jié)局指標(biāo)信息，剔除結(jié)局指標(biāo)不符、數(shù)據(jù)缺失的研究等9篇中文文獻(xiàn)，最終共有9篇中文文獻(xiàn)［17-25］被納入進(jìn)行Meta分析，選擇過程的流程圖如圖1所示。

2.2 文獻(xiàn)基本特征

共納入9篇［17-25］隨機(jī)對照試驗(yàn)，涉及797例高血壓病左心室肥厚患者，均為心可舒片/膠囊聯(lián)合常規(guī)降壓治療對比常規(guī)降壓治療，其中9篇研究均使用ARB類藥物。見表1。

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評估

納入的9項(xiàng)研究有3項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法［18，23，25］，2項(xiàng)研究采用抽簽法［20-21］，1項(xiàng)研究采用擲幣法［22］，1項(xiàng)研究采用隨機(jī)編號法［24］，余2項(xiàng)僅報(bào)道采用了隨機(jī)，但未描述具體方法［17，19］。有1項(xiàng)研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整，存在選擇性偏倚［19］。各項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)見表2和圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1 LVMI

共有6項(xiàng)研究［17，20-22，24-25］使用LVMI作為結(jié)局指標(biāo)，將研究結(jié)果合并后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=63%，P=0.02），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在改善LVMI方面，試驗(yàn)組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-7.60，95% CI（-10.25，-4.95），P＜0.00001］，表明心可舒與常規(guī)降壓藥聯(lián)合治療可顯著降低高血壓病左心室肥厚患者的LVMI水平。見圖3A。

采用逐個(gè)依次剔除的方法對所納入6項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析：移出劉福生［20］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=58%，P=0.05），效應(yīng)量［MD=-6.80，95% CI（-9.24，-4.36），P＜0.00001］；移出崔慎情等［17］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=60%，P=0.04），效應(yīng)量［MD=-6.87，95% CI（-9.35，-4.39），P＜0.00001］；移出牛玉玉［25］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=64%，P=0.03），效應(yīng)量［MD=-7.07，95% CI（-9.71，-4.42），P＜0.00001］；移出王自豪等［22］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=66%，P=0.02），效應(yīng)量［MD=-7.69，95% CI（-10.85，-4.53），P＜0.00001］；移出趙愛榮［21］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=55%，P=0.06），效應(yīng)量［MD=-9.11，95% CI（-12.58，-5.64），P＜0.00001］；移出題紅杰［24］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=70%，P=0.009），效應(yīng)量［MD=-9.15，95% CI（-13.14，-5.16），P＜0.00001］。各研究在移出前與移出后異質(zhì)性仍存在，均不影響最終結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明這項(xiàng)Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可信。

2.4.2 IVST

共有6項(xiàng)研究［17-18，20-21，23，25］使用IVST作為結(jié)局指標(biāo)，將研究結(jié)果合并后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=90%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在改善IVST方面，試驗(yàn)組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.33，95% CI（-1.87，-0.79），P＜0.00001］，表明心可舒與常規(guī)降壓藥聯(lián)合使用可顯著降低高血壓病左心室肥厚患者的室間隔厚度。見圖3B。

采用逐個(gè)依次剔除的方法對所納入的6項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析：移出劉福生［20］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=91%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-1.37，95% CI（-1.98，-0.76），P＜0.0001］；移出崔慎情等［17］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=91%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-1.39，95% CI（-1.99，-0.80），P＜0.00001］；移出應(yīng)顯星［18］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=89%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-1.16，95% CI（-1.76，-0.55），P=0.0002］；移出牛玉玉［25］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=92%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-1.31，95% CI（-1.93，-0.70），P＜0.0001］；移出趙愛榮［21］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=86%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-1.55，95% CI（-2.01，-1.09），P＜0.00001］；移出邱先輝等［23］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=91%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-1.18，95% CI（-1.84，-0.52），P=0.0005］；各研究在移出前與移出后異質(zhì)性仍存在，均不影響最終結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明這項(xiàng)Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可信。

2.4.3 LVPWT

共有8項(xiàng)研究［17-18，20-25］使用LVPWT作為結(jié)局指標(biāo)，將研究結(jié)果合并后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=76%，P=0.0002），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在改善LVPWT方面，試驗(yàn)組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.64，95% CI （-1.96，-1.32），P＜0.00001］，表明心可舒與常規(guī)降壓藥聯(lián)合使用可顯著降低高血壓病左心室肥厚患者的左心室后壁厚度水平。見圖3C。

采用逐個(gè)依次剔除的方法對所納入8項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析：移出劉福生［20］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=76%，P=0.0004），效應(yīng)量［MD=-1.57，95% CI（-1.92，-1.23），P＜0.00001］；移出崔慎情等［17］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=76%，P=0.0004），效應(yīng)量［MD=-1.57，95% CI（-1.92，-1.23），P＜0.00001］；移出應(yīng)顯星［18］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=72%，P=0.001），效應(yīng)量［MD=-1.57，95% CI（-1.90，-1.23），P＜0.00001］；移出牛玉玉［25］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=79%，P＜0.0001），效應(yīng)量［MD=-1.64，95% CI（-2.00，-1.28），P＜0.00001］；移出王自豪等［22］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=76%，P=0.0003），效應(yīng)量［MD=-1.69，95% CI（-2.04，-1.34），P＜0.00001］；移出趙愛榮［21］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=64%，P=0.010），效應(yīng)量［MD=-1.75，95% CI（-2.03，-1.47），P＜0.00001］；移出邱先輝等［23］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=79%，P＜0.0001），效應(yīng)量［MD=-1.65，95% CI（-2.02，-1.27），P＜0.00001］；移出題紅杰［24］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=77%，P=0.0002），效應(yīng)量［MD=-1.69，95% CI（-2.04，-1.34），P＜0.00001］。各研究在移出前與移出后異質(zhì)性仍存在，均不影響最終結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明這項(xiàng)Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可信。

2.4.4 SBP

共有8項(xiàng)研究使用SBP作為結(jié)局指標(biāo)［17-20，22-25］，將研究結(jié)果合并后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=96%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在改善收縮壓方面，試驗(yàn)組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-17.73，95% CI（-23.11，-12.34），P＜0.00001］，表明心可舒與常規(guī)降壓藥聯(lián)合使用可顯著降低高血壓病左心室肥厚患者的收縮壓水平。見圖4A。

采用逐個(gè)依次剔除的方法對所納入的8項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析：移出劉福生［20］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=96%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-17.03，95% CI（-22.86，-11.19），P＜0.00001］；移出崔慎情等［17］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=96%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-16.73，95% CI（-22.37，-11.09），P＜0.00001］；移出應(yīng)顯星［18］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=96%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-17.51，95% CI（-23.95，-11.07），P＜0.00001］；移出牛玉玉［25］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=96%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-16.74，95% CI（-22.43，-11.06），P＜0.00001］；移出王自豪等［22］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=96%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-18.33，95% CI（-24.25，-12.41），P＜0.00001］；移出田國棟［19］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=96%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-17.48，95% CI（-23.78，-11.18），P＜0.00001］；移出邱先輝等［23］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=80%，P＜0.0001），效應(yīng)量［MD=-19.60，95% CI（-22.60，-16.60），P＜0.00001］；移出題紅杰［24］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=96%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-18.59，95% CI（-24.46，-12.73），P＜0.00001］。各研究在移出前與移出后異質(zhì)性仍存在，均不影響最終結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明這項(xiàng)Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可信。

2.4.5 DBP

共有8項(xiàng)研究使用DBP作為結(jié)局指標(biāo)［17-20，22-25］，將研究結(jié)果合并后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=94%，P＜0.00001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在改善舒張壓方面，試驗(yàn)組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-10.55，95% CI（-14.07，-7.04），P＜0.00001］，表明心可舒與常規(guī)降壓藥聯(lián)合使用可顯著降低高血壓病左心室肥厚患者的舒張壓水平。見圖4B。

采用逐個(gè)依次剔除的方法對所納入8項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析：移出劉福生［20］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=94%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-10.19，95% CI（-14.06，-6.33），P＜0.00001］；移出崔慎情等［17］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=95%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-10.22，95% CI（-14.10，-6.35），P＜0.00001］；移出應(yīng)顯星［18］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=95%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-11.30，95% CI（-15.21，-7.39），P＜0.00001］；移出牛玉玉［25］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=95%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-10.09，95% CI（-13.87，-6.32），P＜0.00001］；移出王自豪等［22］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=95%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-10.84，95% CI（-14.76，-6.92），P＜0.00001］；移出田國棟［19］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=95%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-10.64，95% CI（-14.71，-6.58），P＜0.00001］；移出邱先輝等［23］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=88%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-11.51，95% CI（-14.49，-8.54），P＜0.00001］；移出題紅杰［24］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=92%，P＜0.00001），效應(yīng)量［MD=-9.64，95% CI（-12.88，-6.39），P＜0.00001］。各研究在移出前與移出后異質(zhì)性仍存在，均不影響最終結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明這項(xiàng)Meta分析結(jié)果穩(wěn)健可信。

2.4.6 LVEDD

共有8項(xiàng)研究使用LVEDD作為結(jié)局指標(biāo)［17-18，20-25］，將研究結(jié)果合并后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較?。↖2=0%，P=0.75），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在改善左心室舒張末期內(nèi)徑方面，試驗(yàn)組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-2.03，95% CI （-2.58，-1.48），P＜0.00001］，表明心可舒與常規(guī)降壓藥的聯(lián)合使用可顯著降低高血壓病左心室肥厚患者的左心室舒張末期內(nèi)徑水平。見圖5A。

2.4.7 LVEF

共有3項(xiàng)研究使用LVEF作為結(jié)局指標(biāo)［17，20，22］，將研究結(jié)果合并后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=60%，P=0.08），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在改善左心室射血分?jǐn)?shù)方面，試驗(yàn)組與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=3.60，95% CI（1.24，5.95），P=0.003］，表明心可舒與常規(guī)降壓藥的聯(lián)合使用可顯著降低高血壓病左心室肥厚患者的左心室射血分?jǐn)?shù)水平。見圖5B。

采用逐個(gè)依次剔除的方法對所納入3項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，移出劉福生［20］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=77%，P=0.04），效應(yīng)量［MD=3.83，95% CI（0.09，7.56），P=0.04 ］；移出崔慎情等［17］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=58%，P=0.12），效應(yīng)量［MD=4.39，95% CI（1.76，7.02），P=0.001］；移出王自豪等［22］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=0%，P=0.58），效應(yīng)量［MD=2.37，95% CI（0.37，4.38），P=0.02］；劉福生與崔慎情的研究移出前后異質(zhì)性均存在，王自豪的研究移出后異質(zhì)性變小，考慮王自豪的研究可能是異質(zhì)性的來源，追溯原始文獻(xiàn)，認(rèn)為可能與納入研究的給藥藥物類型和劑量不同以及疾病的病程長短相關(guān)。

2.4.8 不良反應(yīng)發(fā)生率

共有5項(xiàng)研究使用不良反應(yīng)發(fā)生率作為結(jié)局指標(biāo)［18-19，21，23，25］，將研究結(jié)果合并后發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=57%，P=0.05），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，試驗(yàn)組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.86，95% CI（0.24，3.04），P=0.82］，表明心可舒與常規(guī)降壓藥的聯(lián)合使用不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。見圖6。

采用逐個(gè)依次剔除的方法對所納入5項(xiàng)研究進(jìn)行敏感性分析，移出應(yīng)顯星［18］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=67%，P=0.03），效應(yīng)量［MD=0.71，95% CI（0.14，3.65），P=0.68］；移出牛玉玉［25］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=69%，P=0.02），效應(yīng)量［MD=0.82，95% CI（0.13，5.26），P=0.83］；移出田國棟［19］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=67%，P=0.03），效應(yīng)量［MD=0.71，95% CI（0.14，3.65），P=0.68］；移出趙愛榮［21］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=64%，P=0.04），效應(yīng)量［MD=0.65，95% CI（0.15，2.84），P=0.57］；移出邱先輝等［23］的研究，異質(zhì)性檢測（I2=0%，P=0.75），效應(yīng)量［MD=1.25，95% CI（0.56，2.79），P=0.59］。邱先輝等的研究移出后異質(zhì)性變小，考慮其研究可能是異質(zhì)性的來源，追溯原始文獻(xiàn)，認(rèn)為可能與該研究的納入標(biāo)準(zhǔn)中患者均有頭暈、頭痛、胸悶癥狀以及納入研究的常規(guī)降壓組不一致相關(guān)。

2.5 安全性

在所包含的9項(xiàng)研究中，有5項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)［18-19，21，23，25］，其中，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生比例為13/399，對照組為25/398，臨床不良反應(yīng)具體包括了頭暈、頭痛、咳嗽、惡心、乏力、心悸、胸悶、潮熱、胃脘不適等。兩組不良反應(yīng)較輕，并且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，并沒有對治療過程造成影響。所以，心可舒聯(lián)合常規(guī)降壓治療對高血壓病左心室肥厚安全性較好。期望在未來的臨床試驗(yàn)中，能更好地監(jiān)控實(shí)驗(yàn)用藥的安全性，從而為臨床試驗(yàn)和治療方案的制訂提供可靠的依據(jù)。

2.6 發(fā)表偏倚分析

由于該研究中各結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量不超過10篇，所以沒有使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

3 討論

3.1 研究意義

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》中顯示，目前心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為46.74%，城市為 44.26%，心血管病給居民和社會(huì)帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問題［26］。高血壓是心血管事件重要的危險(xiǎn)因素之一，中國18歲及以上人群中有23.2%（約2.445億人）患有高血壓，而41.3%（約4.353億人）患有高血壓前期癥狀［27］。左心室肥大是高血壓患者心血管病死率和發(fā)病率增加的有力預(yù)測因子［28］。LVH的逆轉(zhuǎn)可能會(huì)減少心血管事件［3］。血壓是影響LVH最重要因素，降壓治療是逆轉(zhuǎn)LVH的基礎(chǔ)［2］?！陡哐獕汉喜⒆笮氖曳屎裨\治專家共識(shí)》中指出高血壓合并左心室肥厚患者的降壓目標(biāo)值為lt;140/90 mmHg，能耐受者可降至lt;130/80 mmHg［15］。長期服用西藥多有損傷不同系統(tǒng)的不良反應(yīng)，且存在長期服藥依從性較差的問題，而中醫(yī)藥可通過多靶點(diǎn)、多通路、多成分逆轉(zhuǎn)LVH，其在安全性及療效方面有著較大優(yōu)勢［29-32］。

心可舒屬中藥復(fù)方制劑，按照中醫(yī)君、臣、佐、使配伍，由丹參、三七、葛根、木香、山楂組成，具有活血化瘀、行氣止痛之功效，發(fā)揮抗心肌缺血、抗心肌缺血再灌注損傷、改善內(nèi)皮功能、抗焦慮/抑郁、抗炎、降血脂、抗血小板聚集等藥理作用［33］。藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，丹參的主要化學(xué)成分為丹酚酸B、隱丹參酮、丹參酮ⅡA、原兒茶醛等［34］，丹參酮ⅡA不僅具有改善動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化、抗心律失常、調(diào)脂、抑制缺血再灌注損傷等作用，還可通過作用于TGF-β1/Smads、PKB信號通路抑制左心室肥厚［35］。研究表明，丹參酮ⅡA通過抑制 Cys-C/Wnt 信號通路對自發(fā)性高血壓大鼠的心臟肥大具有保護(hù)作用［36］。三七總皂苷為三七皂苷類提取物，研究發(fā)現(xiàn)可通過減少心力衰竭大鼠的血清腦鈉肽、血管緊張素Ⅱ的含量，從而維持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能，改善心肌重塑［37］。葛根素具有心血管保護(hù)效應(yīng)［29］，可通過阻斷活性氧（ROS）的過度生成，破壞下游 p38、ERK1/2 和核因子-κB（NF-κB）通路來抑制心臟肥大［38］。GAO等［39］發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA與葛根素聯(lián)合使用可以抑制炎癥早期巨噬細(xì)胞的數(shù)量，降低TGF-β、炎癥因子IL-6和IL-1β的表達(dá)，抑制心肌梗死的晚期心肌纖維化和心室重構(gòu)，從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用。山楂的主要成分為黃酮類、黃烷類、三萜類，山楂提取物具有廣泛的心血管藥理特性，包括抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抗心臟重塑、擴(kuò)張血管、降低動(dòng)脈血壓、降脂以及保護(hù)內(nèi)皮作用［40］。木香具有行氣止痛、抗炎、抗腫瘤、抗菌、抗氧化、強(qiáng)心、抗驚厥、降糖及保肝等作用［41］。由此可見，心可舒可有效提高心肌 ATP 酶的活性，改善心肌細(xì)胞耐受能力，減輕心臟負(fù)荷和降低心肌耗氧，進(jìn)而改善心肌缺血和逆轉(zhuǎn)左心室肥厚［42］。臨床上心可舒多用于治療冠心病、高脂血癥、心律失常、高血壓、心臟神經(jīng)官能癥、“雙心疾病”、缺血性中風(fēng)等［11］，而LVH的逆轉(zhuǎn)會(huì)減少心血管事件的發(fā)生。因此，對心可舒是否能夠?qū)χT如高血壓等多種疾病中的一個(gè)重要的風(fēng)險(xiǎn)因子——高血壓左心室肥厚進(jìn)行研究是非常有意義的。

3.2 研究結(jié)果

本篇Meta分析共納入9項(xiàng)研究，涉及797例患者，其中有6項(xiàng)研究報(bào)道了IVST和LVMI，8項(xiàng)研究報(bào)道了LVPWT、LVEDD、SBP和DBP，3項(xiàng)研究報(bào)道了LVEF，5項(xiàng)研究報(bào)道了不良事件反應(yīng)發(fā)生率。Meta分析表明，在高血壓病左心室肥厚患者中，心可舒與傳統(tǒng)的西藥結(jié)合具有較好的療效。與西藥常規(guī)降壓比較，能有效改善IVST、LVPWT、LVMI、SBP、DBP、LVEDD、LVEF。在安全性方面，5篇研究報(bào)告了心可舒聯(lián)合常規(guī)降壓藥物或常規(guī)降壓使用過程中會(huì)引起潮熱、心悸、頭暈、咳嗽等輕度不良反應(yīng)，但均自行恢復(fù)或經(jīng)一般處理后恢復(fù)。治療的安全性分析結(jié)果顯示RR=0.86，95% CI（0.24，3.04），P=0.82，說明心可舒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)降壓藥在治療高血壓病LVH方面與西醫(yī)常規(guī)降壓相比，并沒有顯著增加不良反應(yīng)。本研究認(rèn)為心可舒聯(lián)合常規(guī)降壓治療高血壓病LVH的臨床效果優(yōu)于常規(guī)降壓藥治療，且不良反應(yīng)發(fā)生率與單純西醫(yī)降壓治療沒有明顯差異。以上結(jié)果說明心可舒聯(lián)合常規(guī)降壓治療的臨床治療效果較好。

3.3 研究的局限性

①本項(xiàng)目所涉及的研究數(shù)目與樣本數(shù)目均偏少，且缺乏分配隱藏和盲法的報(bào)道。②LVH是一種慢性并發(fā)癥，本研究未對其進(jìn)行過長期隨訪，因此不能明確心可舒聯(lián)合常規(guī)降壓治療的長期效果。③大部分結(jié)局指標(biāo)具有顯著異質(zhì)性，這會(huì)對結(jié)論的論證力度產(chǎn)生一定的影響。④所有的研究均沒有提到樣本大小的估計(jì)問題，同時(shí)對于樣本量的估算缺乏嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。⑤由于納入結(jié)局指標(biāo)所包含的文獻(xiàn)數(shù)＜10篇，故沒有采用漏斗圖對其發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。⑥本項(xiàng)目所納入的研究都是在中國開展的，缺乏相關(guān)的國際文獻(xiàn)，這對我們推斷的結(jié)論產(chǎn)生了一定的影響。

3.4 對今后研究及臨床的建議

基于本項(xiàng)Meta分析，心可舒膠囊/片劑聯(lián)合常規(guī)西藥降壓治療高血壓病左心室肥厚能夠改善超聲心電圖中的相關(guān)指標(biāo)，建議增加臨床事件為結(jié)局指標(biāo)使結(jié)果更加可靠。由于本研究的納入研究樣本有限，且納入研究中對照組所使用西藥均為ARB類藥物，關(guān)于其他降壓藥物的研究缺乏，可能影響最后的分析結(jié)果，建議研究者今后可以納入更多的高質(zhì)量、大樣本、長期隨訪的RCT為臨床治療提供可靠證據(jù)。另外，為了保障臨床用藥的安全性，在使用時(shí)要嚴(yán)格控制劑量和療程，避免超劑量或超療程使用。對使用時(shí)間較長的患者，要加強(qiáng)監(jiān)測和跟蹤，發(fā)現(xiàn)有明顯的副作用立即停止使用。

心可舒聯(lián)合常規(guī)降壓治療高血壓病左心室肥厚有一定的療效和優(yōu)勢，其安全性上無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，臨床應(yīng)用的安全性較好。希望今后開展更大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)格且長期隨訪的隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證心可舒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)降壓治療高血壓病LVH的臨床療效和安全性。

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（收稿日期：2023-02-08 修回日期：2023-06-06）

（編輯：潘明志）

基金項(xiàng)目： 廣西自然科學(xué)基金（2020GXNSFAA259062）

第一作者簡介： 謝云梯，女，在讀碩士研究生，研究方向：心血管疾病基礎(chǔ)與臨床。E-mail：2516402910@qq.com

通信作者： 潘興壽。E-mail：1491857657@qq.com

［本文引用格式］ 謝云梯，潘興壽.心可舒聯(lián)合常規(guī)降壓治療高血壓病左心室肥厚的療效和安全性的Meta分析［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（2）：158-168.