【關(guān)鍵詞】腸道菌群；結(jié)直腸癌；生物標(biāo)志物；病因?qū)W

中圖分類號： R574.6文獻(xiàn)標(biāo)志碼： ADOI： 10.3969/j.issn.1003-1383.2024.02.012

結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率逐年上漲［1］，2020年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例193萬例［2］，預(yù)測到2035年將有250萬新發(fā)病例，結(jié)直腸癌的防治成為關(guān)系全人類生命健康的重要公共健康議題之一。從結(jié)直腸癌前病變到結(jié)直腸癌需要5～10年［3］，提示人類有充足的時間防治結(jié)直腸癌。癌細(xì)胞的增殖受宿主基因突變、遺傳累積和環(huán)境等多因素影響，在結(jié)直腸道中的癌細(xì)胞增殖，可通過產(chǎn)生特殊炎癥因子浸潤正常細(xì)胞，這種持續(xù)的浸潤狀態(tài)受腸道菌群的影響極大［4］。微生物學(xué)家將廣泛定居于腸道黏膜表面的細(xì)菌、真菌、原生動物、古菌和病毒組成的復(fù)雜微生物生態(tài)群落稱為腸道菌群［5］。腸道菌群被認(rèn)為是特殊的消化免疫器官，它不僅能促進(jìn)腸道的消化吸收，又能催化合成必需維生素，還能與腸道上皮黏膜一同構(gòu)建為免疫-機(jī)械屏障［6］，這使得對腸道菌群的研究成為人類防治結(jié)直腸癌的新方向?，F(xiàn)就結(jié)直腸癌防治研究中的腸道菌群影響方向的新近研究做如下綜述。

1 腸道菌群的研究基礎(chǔ)

眾多疾病，包括某些腫瘤與腸道菌群失調(diào)有很大聯(lián)系，例如具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum，F(xiàn).nucleatum）被證實與結(jié)直腸癌有著很強(qiáng)的臨床相關(guān)性［7］。腸道菌的某些成分或所釋放的某種物質(zhì)深刻影響著宿主機(jī)體生理及病理進(jìn)程，與癌變密切相關(guān)［8］。在腸道菌群的生存競爭中，腸道微生態(tài)失衡，即腸道微生態(tài)中細(xì)胞抗炎因子與炎癥因子的動態(tài)平衡被破壞，在疾病背景下，這被打破的平衡推動著原發(fā)疾病發(fā)展成慢性炎癥。在慢性炎癥因子的浸潤下，細(xì)胞正常的修復(fù)能力失控，引發(fā)致癌基因的表達(dá)［9］。隨著宏基因組測序技術(shù)和分析、液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析的不斷創(chuàng)新，與細(xì)菌培育技術(shù)的改良及相應(yīng)的動物模型建立的完善，研究人員可以培育出許多在過去無法培育的腸道菌菌種，使得對腸道菌群的研究有了飛躍式的進(jìn)展［10］。使用悉生動物（一種體內(nèi)含有已明確種類的腸道菌群或不含任何腸道菌群，且不受體外環(huán)境影響的動物，常使用無菌Germ-free小鼠）作為動物模型，可以最大限度地降低腸道中其他菌種對研究菌種的影響，有效地提高了動物實驗的準(zhǔn)確性［11］。通過向Germ-free小鼠機(jī)體內(nèi)定向植入研究的腸道菌種，發(fā)現(xiàn)該腸道菌種與結(jié)直腸癌密切相關(guān)，從而探究其致癌或抑癌相關(guān)機(jī)制［12］，這將有助于人類更新和完善結(jié)直腸癌的個性化診斷方法或治療策略，為防治結(jié)直腸癌作出新的貢獻(xiàn)。

2 腸道菌群促癌機(jī)制研究新近發(fā)現(xiàn)

經(jīng)動物實驗研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)產(chǎn)生的腸道菌感染相關(guān)慢性或低級別炎癥，持續(xù)地浸潤使得正常結(jié)直腸黏膜細(xì)胞基因突變，甚至癌變［13］。有研究人員對結(jié)直腸癌患者糞便中F.nucleatum進(jìn)行免疫磁珠捕獲及實時熒光定量PCR（IMBs-qPCR）檢測發(fā)現(xiàn)，不同程度的慢性炎癥相關(guān)性細(xì)菌富集［14］。以下將對F.nucleatum、沒食子鏈球菌亞種（Streptococcus gallolyticus subsp，sg）、細(xì)菌基因毒素（UshA）的促癌機(jī)制新進(jìn)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行論述，以更新結(jié)直腸癌防治思路。

2.1 具核梭桿菌

F.nucleatum作為現(xiàn)今研究最多的致癌腸道菌種之一，在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌患者的糞便中均能檢測到不同水平的F.nucleatum富集。結(jié)合臨床檢驗結(jié)果，結(jié)直腸癌組織中檢測出F.nucleatum含量水平與患者生存期呈反比關(guān)系，含量高的患者生存期會縮短2～3年［15］。研究人員通過分析結(jié)直腸癌人體癌腫組織的體外實驗及F.nucleatum感染Germ-free小鼠結(jié)直腸癌模型的動物實驗，推斷出F.nucleatum或許可激活A(yù)LPK1/NF-κB/ICAM1信號通路，上調(diào)細(xì)胞色素表氧化酶2J2基因 （Cytochrome surface oxidase 2J2 gene，CYP2J2）表達(dá)，促進(jìn)其介導(dǎo)產(chǎn)物12，13-環(huán)氧十八烯酸（12，13-epoxy octadecenoic acid，12、13-EpOME）的生成，從而使結(jié)直腸黏膜發(fā)生上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的能力［16-17］。CYP2J2基因及12、13-EpOME可作為F.nucleatum感染相關(guān)性結(jié)直腸癌的檢測指標(biāo)及治療靶點(diǎn)，有效實施抗F.nucleatum感染治療可降低罹患結(jié)直腸癌風(fēng)險或影響癌癥進(jìn)展。當(dāng)前可影響F.nucleatum促癌機(jī)制中免疫應(yīng)答的疫苗正在研發(fā)，令人期待的是其具有改善結(jié)直腸癌預(yù)后的潛力［18］。另外，在腸道炎癥性疾病患者的腸道菌群檢測分析中，F(xiàn).nucleatum通常伴隨一定量的彎曲桿菌（Campylobacter）出現(xiàn)［19］，已經(jīng)有研究人員由轉(zhuǎn)錄組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)分析證實，Campylobacter亞種可通過誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而腸道黏膜細(xì)胞出現(xiàn)基因損傷，最終催化癌變［20］。F.nucleatum與Campylobacter同為口腔-腸道病原體，在胰腺癌病例中，口腔-腸道病原體可阻礙腫瘤抑制因子PTEN（磷酸酶和緊張素同源物）表達(dá)，并加強(qiáng)致癌基因miR-21表達(dá)［21］。因此，對于F.nucleatum感染相關(guān)性結(jié)直腸癌，抗感染方案應(yīng)兼顧C(jī)ampylobacter感染。

2.2 沒食子鏈球菌亞種

KUMAR等回顧性分析了大量臨床檢驗數(shù)據(jù)，提出sg亞種與促結(jié)直腸癌發(fā)生有著強(qiáng)烈臨床相關(guān)性的觀點(diǎn)［22］。TAYLOR等通過研究發(fā)現(xiàn)，sg定植的結(jié)直腸癌GF小鼠模型，與生理鹽水處理的對照組對比，呈現(xiàn)出更顯著的腫瘤負(fù)荷，并發(fā)現(xiàn)sg或能通過細(xì)菌Ⅶ型分泌系統(tǒng)（T7SS）的T05位點(diǎn)分泌抗菌毒素，抑制了與該菌拮抗的腸道菌生長，也更能黏附于宿主結(jié)直腸上皮細(xì)胞［23］，加強(qiáng)了sg的促癌能力［22］；sg也可能具有改變宿主免疫應(yīng)答的能力來塑造有利的生存環(huán)境，從而增強(qiáng)sg相關(guān)性結(jié)直腸癌的免疫逃逸能力［23］。這些研究結(jié)果提示人們可對該菌T7SS的T05位點(diǎn)分泌活性進(jìn)行進(jìn)一步研究，從而發(fā)現(xiàn)抑制T7SS活性的方法，實現(xiàn)對結(jié)直腸癌的臨床早期干預(yù)。

2.3 細(xì)菌基因毒素

大多數(shù)癌變是由致癌因素持續(xù)作用所導(dǎo)致的［13］，在社會生產(chǎn)生活中一些病程短、癥狀輕、未給予太多重視的食物中毒事件（自限性和短暫性的腸道細(xì)菌感染疾?。┛赡苷T發(fā)結(jié)直腸癌［24］。PINAUD等使用檸檬酸桿菌致使 Apc MinΔ716/+ 基因易感小鼠發(fā)生與人類感染大腸埃希氏菌（Escherichia coli）類似的短暫腹瀉癥狀，并發(fā)現(xiàn)UshA［依賴于細(xì)菌Ⅲ型分泌系統(tǒng)（T3SS）的細(xì)菌基因毒素］致使小鼠腸道內(nèi)壁細(xì)胞發(fā)生DNA損傷，換言之，UshA在宿主短暫感染期間或能損傷宿主細(xì)胞DNA而啟動細(xì)胞致瘤轉(zhuǎn)化［25-26］。另有研究發(fā)現(xiàn)，在Citrobacter感染Germ-free小鼠模型中，小鼠細(xì)胞發(fā)生了與人類結(jié)直腸癌細(xì)胞基因突變類型高度相似的基因突變［24］，意味著在結(jié)直腸癌早期防治中，人類可研究開發(fā)可中和UshA毒性的新型藥物。

3 腸道菌群抑癌機(jī)制研究新近發(fā)現(xiàn)

益生菌（對人體有積極影響的腸道菌群）的攝入可改善人體腸道菌群微生態(tài)，降低腸道炎癥或致癌突變的發(fā)生概率［27］。將健康人群的糞便移植到腸道疾病患者的結(jié)腸內(nèi)而實現(xiàn)腸道菌群移植，該療法有效地改善感染艱難梭菌（Clostridium difficile）患者的病情，并可應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎與其他胃腸道疾病的綜合治療中［28］。乳桿菌屬中的雙歧桿菌（Bifidobacterium）是在疾病治療領(lǐng)域應(yīng)用最廣的益生菌之一，其新發(fā)現(xiàn)具有對乳腺癌靶向治療產(chǎn)生積極影響的潛力［29］。以下將對乳桿菌屬中羅伊氏乳桿菌（Lactobacillus reuteri，L.reuteri）、雞乳桿菌（Lactobacillus gallinarum，L galinarum）的抑癌機(jī)制新近發(fā)現(xiàn)進(jìn)行論述，以此描繪應(yīng)用益生菌防治結(jié)直腸癌的新圖景。

3.1 羅伊氏乳桿菌

L.reuteri是存在于幾乎所有哺乳及嚙齒類動物腸道內(nèi)的天然益生菌，該菌對人體免疫功能有積極調(diào)節(jié)作用［30］，BELL等［31］證實L.reuteri具有很強(qiáng)的腸道黏膜黏附能力，能拮抗有害菌定植腸道，從而預(yù)防相關(guān)腸道疾病發(fā)生。L.reuteri還可分泌出廣譜抗菌的非蛋白質(zhì)類物質(zhì)——羅伊氏菌素，間接提高宿主免疫力，降低罹患腸道炎癥相關(guān)性結(jié)直腸癌風(fēng)險［32］。在抗幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，Hp）感染治療中加入L.reuteri，該方案在療效及疾病管理中均有滿意的結(jié)果［33］。即L.reuteri或許通過競爭性黏附和產(chǎn)生抗菌物質(zhì)對致癌菌（例如Hp）產(chǎn)生抑制影響。BELL等［31］設(shè)實驗組為喂養(yǎng)L.reuteri的結(jié)直腸癌小鼠，對比喂養(yǎng)安慰劑的對照組，實驗組中的癌腫直徑縮小，小鼠生存期延長。對腫瘤組織與毗鄰的正常組織進(jìn)行宏基因組測序比對發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中的L.reuteri及其分泌物羅伊氏菌素水平更低，并且對照組的糞便代謝物可抑制體外培養(yǎng)皿中L.reuteri的生存與分泌，綜合說明了在結(jié)直腸癌背景下，L.reuteri可能會減弱癌細(xì)胞對腸道微生態(tài)的負(fù)面影響。L.reuteri分泌的羅伊氏菌素會高度選擇性地與結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)的半胱氨酸相結(jié)合，在癌細(xì)胞內(nèi)這種結(jié)合會消耗谷胱甘肽，使活性氧含量上升，破壞了氧化還原平衡，使核糖體活性降低，阻礙了蛋白翻譯過程，從而抑制癌細(xì)胞的生長［34-35］。

3.2 雞乳桿菌

SUGIMURA等［36］通過糞便宏基因組測序發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌患者體內(nèi)雞乳桿菌基因存在缺失，在L.gallinarum處理的結(jié)直腸癌Germ-free小鼠模型中，癌腫直徑及數(shù)量均明顯減少；在體外細(xì)胞實驗中，發(fā)現(xiàn)L.gallinarum可阻礙癌細(xì)胞增長。由此說明了L.gallinarum有抑癌功效；在用L.gallinarum處理的小鼠腸道與體外細(xì)胞培養(yǎng)皿上清液中都能檢出吲哚-3-乳酸（Indole-3-lactic Acid，ILA）的富集，在另一項研究中，EHRLICH等［37］發(fā)現(xiàn)ILA （1～10 mM）可對NF-kB的激活及脂多糖（LPS）和TNF-α-誘導(dǎo)促炎因子IL-8的升高產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響。以此推斷L.gallinarum或是通過其代謝分泌物（其中含ILA）來改善腸道微生態(tài)，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長［13］，但I(xiàn)LA是否為L.gallinarum的主要抑癌物質(zhì)仍需進(jìn)一步研究。

4 新型無創(chuàng)生物標(biāo)志物

通過檢測有明確致癌趨勢的腸道菌來評估患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險概率成為新型無創(chuàng)的檢測方式［8］。CHOE等研究發(fā)現(xiàn)，癌基因溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（bromodomain-containing protein 4，BRD4）的翻譯過程會伴隨著真核細(xì)胞翻譯起始因子3h（eukaryotic initiation factor，eIF3h）與甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白3抗體（methyltransferase like 3，METTL3）的結(jié)合體阻礙，而外泌體circLPAR1可結(jié)合至eIF3h與METTL3的結(jié)合體［38］。然而結(jié)直腸癌細(xì)胞可將circLPAR1內(nèi)化，使其表達(dá)下調(diào)，卻使得癌細(xì)胞被circLPAR1“標(biāo)上”了“無法隱藏的印記”［39］。MELISSA等［40］通過追蹤20例結(jié)直腸鏡檢并行病理活檢的病例發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸息肉患者的黏膜活檢組織相對于無息肉患者，可檢測出高水平含量的脆弱擬桿菌（Fragile bacteroides）存在?？偠灾瑢砣祟惪蓪τ写倭鲎饔玫哪c道菌種與血漿中外泌體circLPAR1進(jìn)行聯(lián)合檢測，結(jié)直腸癌早期檢測準(zhǔn)確性將得以提高［39，40］。更大層面的是人類可以檢測個體腸道菌群分布水平，分析獲得有高致癌風(fēng)險的腸道微生物組，并實施結(jié)直腸癌早期臨床干預(yù)［41］。

5 小結(jié)及展望

腸道菌群對結(jié)直腸道的生理病理變化有著全方位的影響。雖然目前的研究數(shù)據(jù)尚不能有力地證實腸道菌群是否為影響結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的直接因素，但是將益生菌加入結(jié)直腸癌綜合治療中，在腸道炎癥治療和改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后方面已經(jīng)得到了確切肯定，可預(yù)見的是，人類未來可通過全面系統(tǒng)地抗促癌腸道菌感染治療、對促癌腸道菌細(xì)菌分泌系統(tǒng)特定位點(diǎn)進(jìn)行靶向治療或開發(fā)可中和致細(xì)胞DNA損傷細(xì)菌基因毒素藥物等途徑來改善腸道微生態(tài)，起到降低個體罹患腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌風(fēng)險或改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后的作用；在結(jié)直腸癌高風(fēng)險人群中可推廣預(yù)防性地接種能改變促癌腸道菌免疫應(yīng)答的疫苗；在普通人群開展糞便腸道菌群檢測，高效特異地檢出高致癌風(fēng)險的腸道微生物組，實現(xiàn)早期癌癥預(yù)警。總而言之，隨著腸道菌群與結(jié)直腸癌的研究不斷創(chuàng)新與深入，人類可以不斷更新和完善結(jié)直腸癌防治的個性化診斷方案與治療策略。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-03-03 修回日期：2023-04-13）

（編輯：梁明佩）

基金項目： 廣西高校桂西地區(qū)微生物感染研究重點(diǎn)實驗室培育基地開放課題（kfkt2016017）；廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心研究項目（桂科AD17129025-49）； 廣西肝膽疾病分子病理學(xué)重點(diǎn)實驗室開放課題（GXZDSYS-004）

第一作者簡介： 陸俞安，男，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：消化道腫瘤的基礎(chǔ)與臨床。E-mail：luyuan940271900how@qq.com

通信作者： 尹毅霞。E-mail：yyixia@163.com

［本文引用格式］ 陸俞安，尹毅霞.腸道菌群在結(jié)直腸癌防治相關(guān)研究進(jìn)展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（2）：173-177.