【摘要】目的 探討替雷利珠單抗應(yīng)用于不可切除晚期肺癌治療中對(duì)患者臨床療效、腫瘤標(biāo)志物、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)的影響。方法 回顧性分析2019年12月至2023年7月期間于廣州市第一人民醫(yī)院接受治療的50例不可切除晚期肺癌患者的臨床資料，依照治療方式將其分為A組與B組，各25例。給予A組患者吉西他濱、順鉑化療，B組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合替雷利珠單抗治療，兩組均治療3個(gè)月。比較兩組患者治療3個(gè)月后的臨床療效，治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平及生活質(zhì)量評(píng)分，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療3個(gè)月后，B組患者疾病緩解率較A組更高；治療后兩組患者血清細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）水平較治療前均降低，且與A組比，B組降低幅度均更大；治療后兩組患者生存質(zhì)量測(cè)定量表（FACT-L）各維度評(píng)分較治療前均升高，且與A組比，B組升高幅度均更大（均Plt;0.05）；治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 替雷利珠單抗應(yīng)用于不可切除晚期肺癌治療中可有效提升臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生活質(zhì)量，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】晚期肺癌 ; 替雷利珠單抗 ; 腫瘤標(biāo)志物 ; 生活質(zhì)量

【中圖分類號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.05.0060.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.05.020

肺癌為發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，早期患者并無特殊癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，手術(shù)治療效果不佳，尤其是晚期患者，其惡性程度大，往往無法通過手術(shù)切除進(jìn)行根治，因此臨床多采用鉑類藥物開展化療以延長(zhǎng)患者生存期，通過藥物殺滅癌細(xì)胞，控制病情過快進(jìn)展。但化療藥物可對(duì)人體造成較大傷害，經(jīng)化療治療后，患者易出現(xiàn)各類不良反應(yīng)，腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，安全性欠佳，導(dǎo)致部分患者接受度不高[1]。近些年來，臨床治療腫瘤中對(duì)于免疫抑制分子藥物的探討不斷深入，并在臨床應(yīng)用中取得了一定治療效果。替雷利珠單抗為新型免疫抑制分子藥物，最初為復(fù)發(fā)、難治性霍奇金淋巴瘤治療藥物，隨著臨床研究的不斷深入，在其他癌癥治療中也獲得了較好效果[2]?；诖?，本研究旨在探討替雷利珠單抗應(yīng)用于不可切除晚期肺癌治療中的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年12月至2023年7月期間于廣州市第一人民醫(yī)院接受治療的50例不可切除晚期肺癌患者的臨床資料，依照治療方式分為兩組，各25例。A組中中心型、周圍型分別為15、10例；男、女患者分別為14、11例；年齡54～77歲，平均（65.59±4.86）歲；鱗癌、腺癌分別為17、8例。B組中中心型、周圍型分別為14、11例；男、女患者分別為13、12例；年齡53～79歲，平均（65.73±4.92）歲；鱗癌、腺癌分別為16、9例。兩組患者上述資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》 [3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵臨床分期為Ⅳ期[4]；⑶經(jīng)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查確認(rèn)失去手術(shù)機(jī)會(huì)；⑷影像學(xué)檢查提示縱隔有團(tuán)塊狀陰影，經(jīng)縱隔鏡檢查呈陽性；⑸預(yù)計(jì)生存期gt;3個(gè)月；⑹具備化療指征；⑺入組前2個(gè)月未接受抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并免疫疾病；⑵合并嚴(yán)重感染；⑶合并其他原發(fā)惡性腫瘤；⑷對(duì)本研究所用藥物過敏。本研究經(jīng)廣州市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予A組患者吉西他濱聯(lián)合順鉑治療：將100 mL 0.9%氯化鈉注射液與1.2 g/m2注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104，規(guī)格：0.2 g）混合，分別于化療周期的第1、8天進(jìn)行靜脈滴注；將500 mL 0.9%氯化鈉注射液與30 mg/m2順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL∶30 mg）混合，分別于化療周期第1～3天進(jìn)行靜脈滴注，1個(gè)化療周期為21 d。 B組患者在A組的基礎(chǔ)上聯(lián)合替雷利珠單抗治療，將200 mL 0.9%氯化鈉注射液與200 mg替雷利珠單抗注射液[廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190045，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]混合進(jìn)行靜脈滴注，每3周給藥1次。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。治療3個(gè)月后，以《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）》 [5]評(píng)估臨床療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。CR：腫瘤病灶完全消失；PR：腫瘤病灶最長(zhǎng)徑的總和縮小≥30%；SD：腫瘤病灶最長(zhǎng)徑的總和縮小lt;30%或擴(kuò)大lt;20%；PD：腫瘤病灶最長(zhǎng)徑的總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病緩解率=CR率+PR率+SD率。⑵腫瘤標(biāo)志物。于治療前后抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心（3 500 r/min，10 min）分離上層血清，以化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原125（CA125）水平。⑶生活質(zhì)量。于治療前后采用肺癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表（FACT-L） [6]對(duì)兩組生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。量表共計(jì)36項(xiàng)，分為日常生活、活動(dòng)能力、社會(huì)/家庭生活、情緒、其他因素5個(gè)維度，各維度評(píng)分范圍分別為0～28分、0～28分、0～28分、0～24分、0～36分，得分越高代表患者生活質(zhì)量越好。⑷不良反應(yīng)。記錄兩組治療期間血紅蛋白減少、肝腎功能受損、血小板減少、神經(jīng)毒性等發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率等于各發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。 Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 B組疾病緩解率較A組更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平較治療前均降低，且與A組比，B組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療后兩組患者FACT-L各維度評(píng)分較治療前均升高，且與A組比，B組均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

肺癌為起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，臨床尚不明確其具體病因，但普遍認(rèn)為其與職業(yè)暴露、吸煙、空氣污染等因素相關(guān)，嚴(yán)重威脅患者生命安全。晚期肺癌患者病情較重，已錯(cuò)失手術(shù)治療時(shí)機(jī)，臨床多采用化學(xué)藥物治療，吉西他濱、順鉑是臨床標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，控制病情進(jìn)展，但常受到耐藥性、敏感性等因素限制，療效欠佳；同時(shí)化療不良反應(yīng)較為明顯，會(huì)導(dǎo)致患者接受度較低。

隨著近些年來腫瘤研究的逐漸深入，免疫治療逐漸成為腫瘤治療的新方向[7]。程序性死亡受體-1（PD-1）為免疫球蛋白成員，針對(duì)機(jī)體正常免疫機(jī)制具備穩(wěn)定功能，能夠有效防止免疫性疾病的發(fā)生，與癌細(xì)胞表面的程序性死亡配體-1（PD-L1）相結(jié)合，可導(dǎo)致下游信號(hào)通路受阻，影響細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞失活，實(shí)現(xiàn)免疫抑制，幫助癌細(xì)胞完成免疫逃逸，躲避免疫系統(tǒng)攻擊[8]。替雷利珠單抗為人源化重組抗PD-1的單克隆抗體，可改變其PD-1信號(hào)通路相關(guān)基因表達(dá)，進(jìn)而對(duì)腫瘤微環(huán)境造成干擾，有效激活T淋巴細(xì)胞免疫監(jiān)視，使內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)有效上調(diào)，抑制腫瘤病灶生長(zhǎng)[9]。本研究中，治療3個(gè)月后，B組臨床疾病緩解率較A組更高，提示替雷利珠單抗應(yīng)用于不可切除晚期肺癌治療中可有效提升其臨床療效。

CYFRA21-1廣泛存在于上皮細(xì)胞，肺癌患者血清CYFRA21-1呈高表達(dá)水平；CEA為廣譜腫瘤標(biāo)志物，在肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤中均有表達(dá)，且其水平與晚期肺癌患者生存期呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；CA125屬于非特異性腫瘤標(biāo)志物，在肺癌患者血清中呈高表達(dá)[10]。本研究中，治療后B組患者血清CYFRA21-1、CEA、CA125水平均較A組更低，提示替雷利朱單抗應(yīng)用于不可切除晚期分期治療中可降低腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因，替雷利珠單抗作為新型的PD-1單抗，其結(jié)晶片段結(jié)構(gòu)有所優(yōu)化，結(jié)合親和力更好，抗腫瘤活性更強(qiáng)；其與吉西他濱、順鉑聯(lián)用治療不可切除晚期肺癌患者可有效提升臨床療效，抑制腫瘤生長(zhǎng)，進(jìn)而達(dá)到降低腫瘤標(biāo)志物水平的目的[11]。

本研究中，治療后B組患者FACT-L各維度評(píng)分均較A組更高，治療期間，A組對(duì)比B組不良反應(yīng)總發(fā)生率（32.00%對(duì)比36.00%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示替雷利珠單抗應(yīng)用于不可切除晚期肺癌治療中可有效提升其生活質(zhì)量，且安全性良好。分析其原因，替雷利珠單抗為免疫類靶向藥物，無細(xì)胞毒性，不會(huì)對(duì)機(jī)體的正常組織造成損傷，將其與化療藥物聯(lián)合不會(huì)明顯增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率，有利于提高抗腫瘤效果，繼而改善患者生活質(zhì)量[12]。

綜上，替雷利珠單抗應(yīng)用于不可切除晚期肺癌治療中可有效提升臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生活質(zhì)量，且安全性良好。但本研究納入患者較少，且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，因此后續(xù)仍需擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)行深入研究。

參考文獻(xiàn)

王淵， 譚盼， 張靖. 替雷利珠單抗聯(lián)合PC方案治療晚期肺癌的療效及對(duì)血清PI3K、Akt的影響[J]. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析， 2023， 23（3）： 268-271.

吳岑， 黃志揚(yáng)， 伍伯聰， 等. 阿昔替尼聯(lián)合替雷利珠單抗在一線靶向治療失敗的晚期腎癌患者中的療效觀察[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志， 2021， 37（12）： 1501-1504.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）[J]. 中華腫瘤雜志， 2018， 40（12）： 935-964.

張敬寶， 路中， 周曉英. 替雷利珠單抗聯(lián)合GP化療方案治療晚期NSCLC的療效及對(duì)免疫功能的影響[J]. 中華保健醫(yī)學(xué)雜志， 2022， 24（3）： 252-254.

EISENHAUER E A， THERASSE P， BOGAERTS J， et al. New response evaluation criteria in solid tumours： Revised"RECIST guideline （version 1.1）[J]. Eur J Cancer， 2009， 45（2）： 228-247.

潘雁， 徐云華， 王韡旻， 等. FACT-L中文版4.0用于肺癌化療患者生命質(zhì)量測(cè)定的分析研究[J]. 中國(guó)衛(wèi)生資源， 2010， 13（6）： 265-267.

陳方， 梁海， 程剛， 等. 替雷利珠單抗聯(lián)合鉑類治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效和安全性研究[J]. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2023， 22（6）： 583-587.

陳志斌. 替雷利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑用于治療晚期肺鱗癌患者的臨床研究[J]. 中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志， 2023， 39（16）： 2306-2310.

陸舜， 余新民， 胡艷萍， 等. 替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的腫瘤緩解特征[J]. 中華腫瘤雜志， 2023， 45（4）： 358-367.

羅詳沖， 王周清， 李瓊艷， 等. PD-1抑制劑替雷利珠單抗治療晚期惡性腫瘤的藥理作用與臨床評(píng)價(jià)[J]. 協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志， 2022， 13（4）： 679-686.

馬聞.替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期肺腺癌的效果及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響[J]. 中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 2022， 19（17）： 124-127.

范仁亮. 替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞二鈉及順鉑在晚期基因野生型肺腺癌治療中的臨床療效及不良反應(yīng)分析[J]. 海峽藥學(xué)， 2021， 33（11）： 136-140.