【摘要】 抑郁癥是臨床常見精神性疾病，好發(fā)于青少年群體，可嚴(yán)重影響患者日常生活、學(xué)習(xí)及工作，臨床對(duì)青少年抑郁癥發(fā)病機(jī)制、治療已有研究，但尚未形成共識(shí)。本研究對(duì)既往有關(guān)青少年抑郁癥發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制及治療方法的研究進(jìn)行總結(jié)，并分析青少年抑郁癥未來治療的研究方向，為臨床診治提供參考。

【關(guān)鍵詞】青少年；抑郁癥；發(fā)病機(jī)制；治療現(xiàn)狀

【中圖分類號(hào)】R749 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.03.0141.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.03.046

抑郁癥是一種以情感性精神障礙為主要特點(diǎn)的精神性疾病，可導(dǎo)致患者情緒低落、思維遲緩，甚至出現(xiàn)自殺傾向，嚴(yán)重影響患者生活和工作，其治療備受臨床關(guān)注，有關(guān)抑郁癥治療的報(bào)道也逐漸增多[1]。近年來，隨著人們生活方式和心理壓力的變化，抑郁癥呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)，青少年逐漸成為抑郁癥的高發(fā)群體，部分患者病情可遷延至成年[2]。但目前臨床對(duì)青少年抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，因此，治療效果也存在差異[3]。本研究對(duì)既往青少年抑郁癥病因和發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)青少年抑郁癥的治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為臨床治療提供參考，并對(duì)今后研究方向進(jìn)行展望。

1 青少年抑郁癥發(fā)病的誘因

1.1 遺傳因素 遺傳因素與青少年抑郁癥密切相關(guān)，有報(bào)道顯示，抑郁癥患者子代的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是健康人子代的1.70～3.98倍[4]。另有研究發(fā)現(xiàn)，青少年抑郁癥患者的一級(jí)親屬發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)高于健康對(duì)照組[5]。然而，遺傳并非是唯一決定性的患病因素。抑郁癥的形成是多方面因素共同作用的結(jié)果。除了遺傳因素外，家庭環(huán)境問題、家庭成員關(guān)系問題以及家庭成員的生活喜好問題等也可能是導(dǎo)致下一代出現(xiàn)抑郁癥的可能性增大的因素。

1.2 精神心理因素 有研究顯示，父母教育方式不當(dāng)?shù)那嗌倌旮壮霈F(xiàn)敏感、多疑、自卑感強(qiáng)及缺乏自信等性格特點(diǎn)，這些性格特點(diǎn)與抑郁癥密切相關(guān)[6]。有報(bào)道還解釋了應(yīng)激反應(yīng)在抑郁癥發(fā)生中的作用，指出青少年所面臨的精神、心理壓力是重要的應(yīng)激源，可影響胃腸道功能，損傷腸黏膜上皮細(xì)胞，降低前列腺素E2（PGE2）水平和黏膜上皮細(xì)胞的修復(fù)能力，減弱胃腸道黏膜屏障功能，可能使毒素和炎癥介質(zhì)進(jìn)入肝臟，甚至進(jìn)入血液循環(huán)，破壞神經(jīng)細(xì)胞DNA，誘發(fā)抑郁癥[7]。

1.3 飲食因素 近年來，有關(guān)飲食因素與青少年抑郁癥發(fā)生的相關(guān)性逐漸引起臨床重視。飲食營養(yǎng)缺乏可減少神經(jīng)遞質(zhì)的合成，進(jìn)而影響情緒、心理狀況及睡眠質(zhì)量，引發(fā)心理應(yīng)激，成為抑郁癥發(fā)生的誘因[8]。隨著生活方式轉(zhuǎn)變，青少年群體攝入人工合成的膨化食品較多，更易發(fā)生厭食和偏食，這可能導(dǎo)致青少年體內(nèi)微量元素水平失衡與各類維生素、蛋白質(zhì)的缺乏，進(jìn)而造成營養(yǎng)失衡，使兒茶酚胺、5-羥色胺（5-HT）等重要神經(jīng)遞質(zhì)合成障礙，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂，誘發(fā)抑郁癥[9]。維生素B的缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)分泌紊亂，誘發(fā)或加重抑郁癥狀。有研究顯示，抑郁癥患者血清維生素B6水平低，且提示維生素B6水平與抑郁程度呈負(fù)相關(guān)[10]，但有關(guān)補(bǔ)充維生素B6對(duì)緩解青少年抑郁癥的專項(xiàng)研究還有待深入探討。此外，食物過敏也可能成為抑郁癥的潛在誘發(fā)因素。隨著人工合成食品的增多，食品添加劑、色素等進(jìn)入人體后可被分解為難以消化的大分子物質(zhì)，與免疫系統(tǒng)接觸后，觸發(fā)過敏反應(yīng)，過敏反應(yīng)可能導(dǎo)致腸道黏膜受損，增加腸道通透性，使腸道內(nèi)的毒素和抗原物質(zhì)進(jìn)入血液和淋巴系統(tǒng)，進(jìn)而作用于腦組織，造成煩躁等負(fù)性情緒，并誘發(fā)失眠、健忘等癥狀，促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展[11]。

1.4 藥物濫用 隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，抗生素濫用現(xiàn)象也有增加趨勢(shì)[12]。有研究顯示，抗生素濫用不僅影響抗菌效果，還會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，原因在于，抗生素代謝殘余和毒素還可能通過血腦屏障，并影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成，誘發(fā)情緒障礙，導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[13]。但其對(duì)青少年抑郁癥患者的影響還有待今后開展對(duì)比研究證實(shí)。

2 青少年抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥 神經(jīng)遞質(zhì)水平紊亂被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的主要機(jī)制，5-HT和去甲腎上腺素（NE）為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其水平降低是造成抑郁癥的重要原因。近年來，隨著舍曲林、艾司西酞普蘭及帕羅西汀等選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）的應(yīng)用并獲得了顯著的治療效果，5-HT與青少年抑郁癥發(fā)病的關(guān)系也得到佐證[14]。孫萌萌等[15]還進(jìn)一步指出抑郁癥患者多巴胺水平降低可能損害海馬-額葉皮質(zhì)突觸的可塑性，多巴胺水平的降低也可能為抑郁癥的誘因。此外，乙酰膽堿（Ach）水平變化也是導(dǎo)致抑郁癥的重要因素，Ach水平降低可出現(xiàn)記憶力衰退和焦慮表現(xiàn)，神經(jīng)膠質(zhì)源結(jié)合蛋白與游離Ach結(jié)合，使細(xì)胞間隙Ach水平降低，誘發(fā)抑郁癥[16]。

2.2 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)與抑郁癥 正常情況下， 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸隨著晝夜節(jié)律變化而變化，這與情緒變化相符。若HPA軸亢進(jìn)，可引起糖皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的分泌異常增多，并誘發(fā)抑郁。有研究顯示，HPA軸的活性增加可提高抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)[17]。覃英梅等[18]進(jìn)一步闡述了HPA參與抑郁癥發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，指出海馬體的糖皮質(zhì)激素受體功能和數(shù)量下降，可引起HPA軸的負(fù)反饋，進(jìn)而發(fā)生抑郁癥。這也許可以成為今后抑郁癥的臨床治療新靶點(diǎn)。隨著研究深入，有學(xué)者提出HPA軸與抑郁癥的關(guān)系可能存在年齡和性別差異，HPA軸異常先于抑郁癥發(fā)生，且HPA軸異常與年齡相關(guān)[19]。另外，女性青少年處于生理急速發(fā)展期，可能受家庭功能、教育環(huán)境及社會(huì)支持等方面的影響，易發(fā)生HPA軸功能紊亂，患抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)更高[20]。HPA軸與青少年抑郁癥的關(guān)系復(fù)雜，其具體機(jī)制和作用還有待深入研究。

2.3 炎癥因子與抑郁癥 既往研究認(rèn)為，神經(jīng)免疫性失調(diào)，炎癥因子的釋放可激活外周免疫系統(tǒng)，并誘導(dǎo)內(nèi)分泌功能紊亂，造成抑郁癥[21]。炎癥因子包括致炎因子和抗炎因子兩類，白細(xì)胞介素-6（IL-6）是臨床常見致炎因子，可增強(qiáng)海馬體5-HT和多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)，抑制突觸部位的神經(jīng)遞質(zhì)水平，參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展[22]。另外，白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6等炎癥因子還可促進(jìn)CRH分泌，并引起興奮性細(xì)胞毒性，削弱對(duì)HPA的負(fù)反饋?zhàn)饔谩４送?，炎癥因子還可能通過刺激核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB），加速抑郁癥的進(jìn)展，陳瑩等[23]的基礎(chǔ)研究結(jié)果提示，致炎因子可加快NF-κB基因的轉(zhuǎn)錄，誘發(fā)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒。既往還有報(bào)道顯示，NF-κB與IL-6等炎癥因子可能存在相互作用，并促進(jìn)興奮性毒素的合成，加重抑郁癥狀[24]。

2.4 營養(yǎng)素與抑郁癥 脂肪酸是構(gòu)成腦細(xì)胞膜的重要成分，也是人體所需重要營養(yǎng)素之一，而ω-3多不飽和脂肪酸是從食物中獲取的必需氨基酸。有研究提示，ω-3多不飽和脂肪酸缺乏可影響前列腺素的合成，減少腦血流量，可能誘發(fā)抑郁癥[25]。另外，酪氨酸作為人體所必需的氨基酸和營養(yǎng)素，具有神經(jīng)刺激作用，缺乏酪氨酸會(huì)直接影響患者情緒和認(rèn)知功能[26]，這也可能是誘發(fā)抑郁癥及加重病情的誘因。

3 青少年抑郁癥治療現(xiàn)狀

3.1 藥物治療 藥物治療是青少年抑郁癥的主要治療方法。隨著對(duì)青少年抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究的深入，口服藥物種類也逐漸增多。SSRIs是目前最常用的抗抑郁藥，SSRIs經(jīng)肝臟代謝，易通過血腦屏障，抑制突觸前膜5-HT的再攝取，提高突觸間隙5-HT水平，進(jìn)而改善5-HT神經(jīng)傳導(dǎo)功能，糾正抑郁癥狀。何兆宇等[27]研究還發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀不僅具有較強(qiáng)的抗抑郁效果，還有助于提高青少年抑郁癥患者記憶力和執(zhí)行能力，恢復(fù)認(rèn)知功能。另外，5-HT和NE再攝取抑制劑也被用于青少年抑郁癥，度洛西汀可競(jìng)爭(zhēng)性抑制對(duì)5-HT和NE的再攝取，增加腦組織5-HT和NE水平。周茜等[28]研究結(jié)果顯示，富馬酸喹硫平片聯(lián)合鹽酸度洛西汀能顯著改善睡眠治療，減輕焦慮、抑郁情緒，這也說明度洛西汀在青少年抑郁癥治療中具有可行性。

3.2 心理治療 心理治療可通過心理干預(yù)達(dá)到減輕精神心理應(yīng)激，進(jìn)而減輕抑郁癥狀的治療方法。認(rèn)知行為療法（CBT）是基于認(rèn)知理論開展的非藥物治療方法，通過改變患者認(rèn)知水平，引導(dǎo)其行為改變。CBT根據(jù)生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式，集認(rèn)知干預(yù)、社交培訓(xùn)及心理教育于一體，可糾正負(fù)性情緒，療效已得到臨床廣泛認(rèn)可[29]。接受與承諾療法以人類語言和認(rèn)知的關(guān)系框架理論為依據(jù)，通過接納、認(rèn)知解離、接觸、以己為景、澄清及承諾行動(dòng)6個(gè)過程，讓患者自行發(fā)現(xiàn)、反思并逐步修正，進(jìn)而起到治療作用[30]。另外，家庭療法也是青少年抑郁癥重要的心理療法，需2個(gè)以上家庭成員參與，注重改善家庭親屬關(guān)系，提高青少年抑郁癥患者的社交能力。但目前臨床對(duì)家庭療法缺乏規(guī)范，還有待今后深入研究。近年來，有學(xué)者將人際關(guān)系-社會(huì)節(jié)律治療應(yīng)用于抑郁癥患者，已獲得顯著效果[31]。人際關(guān)系-社會(huì)節(jié)律治療重視患者的日常生活細(xì)節(jié)，注重改善人際關(guān)系，并通過模擬情景式體驗(yàn)，糾正患者不良情緒，但臨床報(bào)道有限，這可能成為今后青少年抑郁癥研究方向之一。

3.3 物理治療 電休克療法是經(jīng)顱骨表面電極進(jìn)行電流刺激，進(jìn)而誘導(dǎo)大腦癲癇樣放電，調(diào)控背內(nèi)側(cè)前額葉功能，發(fā)揮抗抑郁作用。劉丹等[32]認(rèn)為改良電休克療法可促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞生成，增大海馬體與杏仁核體積，從而促進(jìn)腦神經(jīng)功能恢復(fù)，重塑神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能。重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是一種無創(chuàng)治療技術(shù)，rTMS可激活神經(jīng)元的不應(yīng)期重塑大腦皮質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能，減輕抑郁癥狀。董震等[33]的研究也顯示，rTMS用于青少年抑郁癥能改善患者腦血流和代謝狀態(tài)，并對(duì)紋狀體、邊緣葉的多巴胺系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而改善情感障礙。經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）向指定區(qū)域給予電流刺激，進(jìn)而作用于皮質(zhì)神經(jīng)元，改變大腦皮層認(rèn)知和情感區(qū)域的神經(jīng)電活動(dòng)，達(dá)到緩解抑郁性行為的效果。有報(bào)道對(duì)比tDCS聯(lián)合藥物治療效果與單藥治療的臨床療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療的起效更快、臨床療效顯著[34]。

3.4 中醫(yī)治療 抑郁癥屬中醫(yī)“不寐”“郁證”范圍，其發(fā)病與肝、脾、腎密切相關(guān)[35]。肝主疏泄，若患者情志失司，肝氣郁結(jié)，易造成情緒抑郁、心神不寧。另外，若患者脾失運(yùn)化，氣血運(yùn)行不暢，繼而造成痰蒙清竅、精神恍惚等抑郁癥表現(xiàn)。既往報(bào)道將青少年抑郁癥分為肝郁氣滯、心神失養(yǎng)、痰氣郁結(jié)及心脾兩虛等不同證型[36-37]。根據(jù)中醫(yī)辨證論治理念，對(duì)易怒或伴有脅肋脹痛的肝氣郁滯證抑郁患者，可給予柴胡疏肝散；對(duì)于存在情緒焦慮伴食少納呆或便溏的肝郁脾虛證抑郁患者，可給予逍遙散干預(yù)進(jìn)行治療[38-39]。除中醫(yī)藥物治療外，針灸作為中醫(yī)特色療法，也被臨床用于青少年抑郁癥的治療。齊建華等[40]研究結(jié)果也證實(shí)了針灸具有抗抑郁的效果。韋卿等[41]將針灸與帕羅西汀配合治療青少年抑郁癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針灸起到調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)作用，改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，進(jìn)而改善抑郁狀態(tài)。這也說明中醫(yī)的非藥物治療在青少年抑郁癥中具有良好療效，值得臨床應(yīng)用。

4 小結(jié)與展望

青少年抑郁癥的發(fā)生與遺傳、精神心理、飲食及藥物濫用等各種因素相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥因子水平異常、HPA軸功能失調(diào)及營養(yǎng)素失衡均參與青少年抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展。青少年抑郁癥的治療方法主要包括藥物治療、心理治療、物理治療及中醫(yī)治療。今后應(yīng)進(jìn)一步深入探討青少年抑郁癥發(fā)病機(jī)制，增加中醫(yī)藥在青少年抑郁癥治療中的應(yīng)用，提高聯(lián)合治療效果，這可成為未來青少年抑郁癥的治療選擇和研究方向。

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