【摘要】目的 探討利拉魯肽、恩格列凈分別聯(lián)合胰島素及二甲雙胍治療初診2型糖尿?。═2DM）的效果，為臨床提供參考。方法 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2022年1月至2023年6月貴陽(yáng)市花溪區(qū)人民醫(yī)院收治的60例初診T2DM患者分為對(duì)照組（采用胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療）、觀察1組（在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用利拉魯肽治療）和觀察2組（在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用恩格列凈治療），各20例。比較3組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、肝功能指標(biāo)[ 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及γ- 谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）]水平、D-二聚體（D-D）水平、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平和不良發(fā)反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，觀察1組和觀察2組患者HbA1c水平均低于對(duì)照組（均Plt;0.05）；觀察1組與觀察2組患者HbA1c水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，觀察1組和觀察2組患者ALT、AST及GGT水平均低于對(duì)照組（均Plt;0.05）；觀察1組與觀察2組患者ALT、AST及GGT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。治療后，觀察1組和觀察2組患者D-D及CRP水平均低于對(duì)照組（均Plt;0.05）；觀察1組與觀察2組患者D-D及CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）。3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 初診T2DM患者在胰島素和二甲雙胍治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽或恩格列凈均可達(dá)到顯著的控糖效果，且用藥安全性良好，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】利拉魯肽；恩格列凈；胰島素；二甲雙胍；初診2型糖尿??；肝功能

【中圖分類(lèi)號(hào)】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.03.0049.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.03.016

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是糖尿病的主要類(lèi)型，其發(fā)病與飲食、遺傳及肥胖等因素關(guān)系密切，隨著病情進(jìn)展，長(zhǎng)期的血糖高水平會(huì)使患者胰島功能下降，因此，胰島素治療成為促進(jìn)血糖達(dá)標(biāo)的重要手段，但其給藥方式為皮下注射，多次給藥會(huì)讓患者難以接受[1]?，F(xiàn)階段治療T2DM患者多采用聯(lián)合用藥方案，其中二甲雙胍可抑制肝糖原合成及肝糖輸出，加快外周組織攝取葡萄糖，從而發(fā)揮降糖作用，為治療T2DM的基礎(chǔ)用藥[2]。利拉魯肽是胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑，降低血糖的同時(shí)還可延緩動(dòng)脈粥樣硬化、減少內(nèi)臟脂肪，但該藥給藥方式為皮下注射，難以長(zhǎng)期堅(jiān)持用藥[3]。恩格列凈屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，可通過(guò)腎排泄降低血糖，且與利拉魯肽有相似的降糖、減重效果[4]?；诖?，本研究探討在常規(guī)胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療方案的基礎(chǔ)上，分別聯(lián)用利拉魯肽、恩格列凈治療初診T2DM患者的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2022年1月至2023年6月貴陽(yáng)市花溪區(qū)人民醫(yī)院收治的60例初診T2DM患者分為對(duì)照組、觀察1組和觀察2組，各20例。對(duì)照組患者中男性和女性分別為15例和5例；年齡26～68歲，平均年齡（52.35±12.50）歲；合并癥：高血壓12例，高脂血癥14例，吸煙9例。觀察1組患者中男性和女性分別為12例和8例；年齡25～70歲，平均年齡（49.70±12.71）歲；合并癥：高血壓14例，高脂血癥12例；吸煙5例。觀察2組患者中男性和女性分別為14例和6例；年齡27～69歲，平均年齡（47.70±12.46）歲；合并癥：高血壓15例，高脂血癥11例，吸煙7例。3組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》[5]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②初診且未接受過(guò)胰島素治療者；③年齡25～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有肝疾病史患者；②妊娠、哺乳期者；③合并影響機(jī)體代謝的疾病者；④合并嚴(yán)重的重要臟器疾病者；⑤入組前6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)影響糖代謝的藥物者；⑥長(zhǎng)期使用激素者；⑦伴有急、慢性胰腺炎者。本研究經(jīng)貴陽(yáng)市花溪區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所納入患者及其家屬均知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有患者均給予飲食、運(yùn)動(dòng)宣教，規(guī)范胰島素使用。對(duì)照組患者給予常規(guī)治療方案，每天睡前或每天三餐前30 min皮下注射甘精胰島素[賽諾菲（北京）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20201001，規(guī)格：3 mL∶300 U]起始劑量為30 U/d，治療期間每天監(jiān)測(cè)血糖，以空腹血糖（FPG）水平控制在5.0～6.1 mmol/L為血糖控制目標(biāo)，根據(jù)血糖結(jié)果調(diào)整胰島素劑量并監(jiān)測(cè)用量?？诜纂p胍（廣東賽康制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20178002，規(guī)格：0.5 g/片），0.5 g/次，3次/d。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，觀察1組患者進(jìn)行皮下注射利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，注冊(cè)證號(hào)S20160004，規(guī)格：3 mL∶18 mg），0.6 mg/次，1次/d，1周后劑量改為1.2 mg/次，1次/d。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察2組患者口服恩格列凈片（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213115，規(guī)格：10 mg/片）治療，10 mg/次，1次/d。3組患者均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較3組患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。采集患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，采用離心機(jī)（長(zhǎng)沙邁佳森儀器設(shè)備有限公司，湘長(zhǎng)械備20160106號(hào)，型號(hào)：TD5MD）以3 000 r/min（離心半徑10 cm）離心10 min，取上清液，采用離子交換層析法測(cè)定HbA1c水平。②比較3組患者肝功能指標(biāo)水平。血樣處理方式同①，采用全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準(zhǔn)20152221145，型號(hào)：BS-2000）檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平。③比較3組患者D-二聚體（D-D）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。血樣處理方式同①，采用免疫比濁法檢測(cè)血清D-D水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清CRP水平。④比較3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括惡心、便秘、低血糖及腹瀉。以FPG≤3.9 mmol/L且有明顯低血糖表現(xiàn)定義為低血糖。不良反應(yīng)總發(fā)生率=各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x）表示，多組間比較采用方差分析，其兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，多組間比較采用Bonferroni χ2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者HbA1c水平比較 3組患者治療前HbA1c水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察1組和觀察2組患者HbA1c水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；觀察1組與觀察2組患者HbA1c水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 3組患者肝功能指標(biāo)水平比較 3組患者治療前肝功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，觀察1組和觀察2組患者ALT、AST及GGT水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；觀察1組與觀察2組患者ALT、AST及GGT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見(jiàn)表2。

2.3 3組患者D-D及CRP水平比較 3組患者治療前D-D及CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05）；治療后，觀察1組和觀察2組患者D-D及CRP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）；觀察1組與觀察2組患者D-D及CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Pgt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

糖尿病是慢性進(jìn)展性疾病，隨著胰島細(xì)胞功能下降，胰島素成為了重要的降糖治療方式，但臨床上有較多T2DM患者使用胰島素治療后，仍存在降糖效果不理想的情況[6]。因此，如何有效控制血糖水平、改善胰島功能，對(duì)改善T2DM患者預(yù)后有積極意義。二甲雙胍為臨床一線降糖藥物，是治療T2DM的首選藥物，但部分患者治療效果不佳；利拉魯肽為GLP-1類(lèi)似物，具有降糖、改善胰島功能的作用；SGLT-2抑制劑是非胰島素依賴(lài)降糖藥物，可促進(jìn)葡萄糖經(jīng)腎排泄[7]。

本研究顯示，觀察1組和觀察2組患者治療后HbA1c水平和肝功能指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，且觀察1組與觀察2組上述指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這提示在胰島素和二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合利拉魯肽或恩格列凈均可達(dá)到顯著控糖效果，改善患者胰島素抵抗和肝功能，提高胰島素敏感性。二甲雙胍作為一線降糖藥物，可改善糖代謝，且有研究顯示，二甲雙胍具有減重、提高胰島素敏感性、改善胰島素抵抗、降低血糖和HbA1c水平的作用；并在改善肝功能上效果較佳，其可阻斷脂質(zhì)物質(zhì)聚集，減少肝細(xì)胞損傷，但無(wú)改善肝纖維化等作用[8]。恩格列凈是SGLT-2抑制劑，可通過(guò)抑制腎小管重吸收，促使葡萄糖經(jīng)尿液排出，進(jìn)而減少胰島細(xì)胞損傷，增強(qiáng)二甲雙胍降糖效果，且可進(jìn)一步保護(hù)患者肝功能[9]。利拉魯肽與天然GLP-1相似，均可延緩機(jī)體吸收葡萄糖，增加胰島素敏感性、加快外周組織攝取葡萄糖，達(dá)到控糖、改善胰島功能目的；同時(shí)其還可減少游離脂肪酸，改善肝纖維化和肝功能。相關(guān)研究顯示，利拉魯肽對(duì)血糖、血脂等改善效果優(yōu)于二甲雙胍[10]。由此可見(jiàn)，聯(lián)合利拉魯肽或恩格列凈均可增強(qiáng)降糖效果，改善患者胰島功能和肝功能。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察1組和觀察2組患者D-D及CRP水平均低于對(duì)照組，且觀察1組與觀察2組上述指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；這提示在胰島素和二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合利拉魯肽或恩格列凈均可顯著降低T2DM患者炎癥水平。炎癥因子參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展，炎癥反應(yīng)損傷胰島β細(xì)胞功能，導(dǎo)致胰島素抵抗；而T2DM患者機(jī)體高糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致纖維酶代謝異常，影響凝血纖溶功能，導(dǎo)致D-D數(shù)值異常[11]。本研究中3組患者治療后D-D、CRP水平均顯著降低，這說(shuō)明二甲雙胍、利拉魯肽、恩格列凈除降糖、肝保護(hù)作用之外，還具有改善炎癥狀態(tài)作用。這可能是因?yàn)?種藥物均可改善患者胰島功能，增加胰島素分泌，改善患者病情，從而緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，同時(shí)經(jīng)治療后穩(wěn)定血糖水平，進(jìn)而降低血清D-D水平，與王頔等[12]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示利拉魯肽、恩格列凈用藥安全性良好。

綜上所述，在胰島素和二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合利拉魯肽或恩格列凈均可有效控制T2DM患者血糖，具有保護(hù)肝功能和抗炎作用，且用藥安全性良好。

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