陳萍

[摘 ? 要] ? 目的：評估貝伐珠單抗、奧沙利鉑聯(lián)合信迪利單抗治療結(jié)直腸癌的臨床效果及對腫瘤標(biāo)志物、免疫功能的影響。方法：選擇結(jié)直腸癌患者80例，隨機分為觀察組和對照組各40例。對照組接受貝伐珠單抗加奧沙利鉑化療方案，觀察組在此基礎(chǔ)上增加信迪利單抗治療，兩組均接受4個療程。比較兩組患者近期療效、生存質(zhì)量、血清中腫瘤標(biāo)志物水平、免疫功能及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果：經(jīng)過4個療程的治療，觀察組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分別為57.5%、90.0%，明顯高于對照組的35.0%、70.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前Karnofsky評分觀察組為63.33±12.79分，對照組為65.86±12.91分，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后Karnofsky評分觀察組為78.67±8.97分，對照組為72.41±10.86分，均較治療前顯著提高，觀察組較對照組更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前兩組患者血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）及糖類抗原125（CA125）水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組CEA、CA199及CA125分別為12.67±5.33 μg/L、53.68±13.77 U/mL和50.41±15.98 U/mL，低于對照組的15.42±5.36 μg/L、61.08±15.44 U/mL和57.84±16.35 U/mL，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療前兩組患者自然殺傷細胞（natural killer，NK）占比、CD4+/CD8＋比值、IgA、IgG、IgM水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組NK細胞占比、CD4+/CD8＋比值分別為（15.54±2.87）%和1.23±0.29，高于對照組的（14.15±3.06）%和1.08±0.26，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后觀察組IgA、IgG、IgM分別為1.74±0.25 g/L、8.67±1.52 g/L和1.49±0.35 g/L，高于對照組的1.33±0.22 g/L、7.69±1.78 g/L和1.24±0.31 g/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：貝伐珠單抗、奧沙利鉑聯(lián)合信迪利單抗治療結(jié)直腸癌效果顯著，能有效改善患者的生存質(zhì)量，降低腫瘤標(biāo)志物水平，對免疫功能影響較小，安全性較好。

[關(guān)鍵詞] ? 結(jié)直腸癌；信迪利單抗；腫瘤標(biāo)志物；免疫功能

[中圖分類號] ? R735.3 [文獻標(biāo)志碼] ? B [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2024.01.010

結(jié)直腸癌是發(fā)病率和死亡率極高的惡性腫瘤之一[1]，盡管近年來治療方法有所進步，但患者的長期生存率仍不盡如人意。目前化療、靶向治療和免疫療法是治療結(jié)直腸癌的主要策略[2]。研究表明，貝伐珠單抗和奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用可有效抑制腫瘤生長，而加入信迪利單抗可進一步增強免疫系統(tǒng)對癌細胞的識別和清除[3-4]。本研究選擇我院2020年8月—2023年8月收治的80例結(jié)直腸癌患者，旨在探討三者聯(lián)合應(yīng)用的治療效果及對患者血清腫瘤標(biāo)志物、免疫功能的影響。

1 ? 資料與方法

1.1 ? 一般資料 ? 結(jié)直腸癌患者80例，隨機分為觀察組和對照組各40例。觀察組中男性20例，女性20例；平均年齡58.83±12.75歲；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分0分17例，1分15例，2分8例；結(jié)腸癌18例，直腸癌22例。對照組中男性21例，女性19例；平均年齡57.91±13.04歲；ECOG體力狀況評分0分17例，1分17例，2分6例；結(jié)腸癌19例，直腸癌21例。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)確診為結(jié)直腸癌；（2）腫瘤分期為Ⅳ期；（3）ECOG體力狀況評分0～2分；（4）經(jīng)二線治療疾病仍然進展。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有其他部位惡性腫瘤；（2）合并心臟病、肝硬化或其他威脅生命的嚴(yán)重疾??；（3）預(yù)計生存期<3個月。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 ? 治療方法 ? 對照組：接受貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑化療方案。貝伐珠單抗注射液（神州細胞工程有限公司，國藥準(zhǔn)字S20230035）靜脈滴注，5 mg/kg，每3周1次；奧沙利鉑注射液（山東新時代藥業(yè)有限公司，10 mL：50 mg）靜脈滴注，85 mg/m2，每3周1次；3周為1個療程，共4個療程。觀察組：在對照組治療基礎(chǔ)上增加信迪利單抗注射液［信達生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016］200 mg靜脈滴注，每2周1次；3周為1個療程，共4個療程。治療期間密切監(jiān)測患者生命體征、實驗室檢查結(jié)果以及不良反應(yīng)，并根據(jù)需要對治療方案進行調(diào)整。

1.3 ? 觀察指標(biāo) ? （1）近期療效：療程結(jié)束后根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（1.1版）[5]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進展（PD）。比較兩組患者客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。ORR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%，DCR=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）生存質(zhì)量：于治療前后采用Karnofsky功能狀態(tài)評分[6]對患者生存質(zhì)量進行評估，總分100分，評分越高，患者生存質(zhì)量越好。（3）腫瘤標(biāo)志物：于治療前后采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定患者血清中癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）水平。（4）免疫功能：于治療前后采用流式細胞儀檢測患者外周血中自然殺傷細胞（natural killer，NK）數(shù)量及CD4+/CD8＋細胞比值。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清中免疫球蛋白IgA、IgG和IgM水平。（5）不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 ? 統(tǒng)計學(xué)處理 ? 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計量資料以x±s表示，組間比較行t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 ? 結(jié) ? ? ?果

2.1 ? 兩組近期療效比較 ? 治療后觀察組ORR、DCR分別為57.5%、90.0%，高于對照組的35.0%、70.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 ? 兩組患者生存質(zhì)量比較 ? 治療前兩組患者Karnofsky評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組Karnofsky評分均較治療前提高，觀察組Karnofsky評分較對照組更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 ? 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 ? 治療前兩組患者血清CEA、CA199及CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組患者CEA、CA199及CA125水平均較治療前降低，觀察組CEA、CA199及CA125水平較對照組更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 ? 兩組免疫功能比較 ? 治療前兩組患者外周血NK細胞占比、CD4+/CD8＋比值、IgA、IgG、IgM水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組NK細胞占比、CD4+/CD8＋比值、IgA、IgG、IgM水平均較治療前下降，對照組較觀察組更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 ? 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ? 兩組患者白細胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、肝功能異常、腎功能異常、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 ? 討 ? ? ?論

結(jié)直腸癌目前的治療方式主要是手術(shù)、新輔助放療（對于直腸癌患者）和輔助化療（對于III/IV期和高風(fēng)險II期結(jié)腸癌患者）[7]，近年來靶向藥物的應(yīng)用提高了治療效果。信迪力單抗是一種免疫檢查點抑制劑，屬于抗程序性死亡受體-1（PD-1）單克隆抗體，通過阻斷PD-1與其配體的結(jié)合，恢復(fù)T細胞活性并加強其對癌細胞的攻擊[8]。信迪力單抗可用于治療非小細胞肺癌、肝細胞癌、黑色素瘤等多種類型癌癥，多個臨床試驗已顯示其具有良好的療效。

本研究旨在探討貝伐珠單抗、奧沙利鉑聯(lián)合信迪利單抗治療結(jié)直腸癌的臨床效果及對患者腫瘤生物標(biāo)志物的影響。結(jié)果顯示，治療后觀察組ORR和DCR顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。ORR的提高反映腫瘤體積顯著縮小，DCR的提高反映疾病進展得到有效阻止，表明在傳統(tǒng)貝伐珠單抗、奧沙利鉑治療基礎(chǔ)上增加信迪利單抗能提高結(jié)直腸癌的治療效果。治療后觀察組Karnofsky評分顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明接受貝伐珠單抗、奧沙利鉑聯(lián)合信迪利單抗治療的結(jié)直腸癌患者在日?；顒又械墓δ軤顟B(tài)獲得明顯改善，這對于提高癌癥患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。

本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199和CA125水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但治療后觀察組各項腫瘤標(biāo)志物水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。腫瘤標(biāo)志物水平降低通常與腫瘤負(fù)擔(dān)減輕和治療效果提高相關(guān)[9]，進一步支持聯(lián)合治療方案的臨床效果。治療后兩組患者免疫功能下降，但對照組下降程度更為明顯，表明聯(lián)合治療方案對免疫功能的抑制作用小于傳統(tǒng)治療方案。在腫瘤治療中維持患者相對穩(wěn)定的免疫功能至關(guān)重要，有助于患者更好地抵抗疾病和治療過程中的不良反應(yīng)[10]。聯(lián)合治療方案可能通過更精準(zhǔn)的靶向機制，減輕了對免疫系統(tǒng)的損傷，從而提高患者的生存質(zhì)量并改善長期預(yù)后[11]。值得注意的是，本研究觀察組化療方案中增加信迪利單抗，但兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，提示該聯(lián)合方案治療結(jié)直腸癌的可行性。

綜上所述，貝伐珠單抗、奧沙利鉑聯(lián)合信迪利單抗化療方案不僅能提高結(jié)直腸癌的治療效果，改善患者的生存質(zhì)量，對免疫功能影響較小，安全性較好。

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[收稿日期] 2024-01-10

（本文編輯 ? 趙喜）