郭世釗+余敏+林玉蓉

[摘要] 目的 探討CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療對中晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響。 方法 選擇2012年10月～2014年10月陜西省人民醫(yī)院中晚期非小細(xì)胞肺癌患者110例，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，各55例。對照組實施靶向治療，觀察組實施CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療。于治療前后行免疫學(xué)指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、IgG、IgM、IgA）檢測，采用QLQ-C30評價生活質(zhì)量（心理功能、軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、社會功能），比較兩組臨床療效及不良反應(yīng)。 結(jié)果 兩組治療前免疫學(xué)指標(biāo)及生活質(zhì)量評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P > 0.05）；同組治療前后比較，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、IgG、IgM、IgA水平降低，CD8+水平升高，生活質(zhì)量評分增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；兩組治療后比較，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、IgG、IgM、IgA水平及生活質(zhì)量評分高于對照組（P < 0.05），CD8+水平低于對照組（P < 0.05）。觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療可在一定程度上減輕中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能損傷，并提高其生活質(zhì)量，療效顯著且安全性高。

[關(guān)鍵詞] 射頻消融；靶向治療；非小細(xì)胞肺癌；免疫功能

[中圖分類號] R734.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）10（b）-0079-05

[Abstract] Objective To investigate the influence of radiofrequency ablation guided by CT combined with targeted therapy on immune function of patients with advanced non small cell lung cancer. Methods 110 patients with advanced non small cell lung cancer in Shaanxi Provincial Peoples Hospital from October 2012 to October 2014 were selected and divided into two groups by random number table method， each group had 55 cases. Patients in the control group received targeted therapy， while patients in the observation group received radiofrequency ablation guided by CT and targeted therapy. Immunological indexes （CD3+， CD4+， CD8+， CD4+/CD8+， NK cell， IgG， IgM， IgA） were detected before and after treatment. Quality of life （mental function， physical function， role function， cognitive function， social function） was evaluated by QLQ-C30. Clinical efficacy and adverse reactions were compared between the two groups. Results Compared between two groups before treatment， the immunological indexes and scores of life quality had no significant differences （P > 0.05）. In the same group， compared with before treatment， after treatment levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK cell， IgG， IgM， IgA decreased， while CD8+ level increased， and scores of life quality improved （P < 0.05）. After treatment compared with the control group， in the observation group levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+， NK cell， IgG， IgM， IgA and scores of life quality increased， while CD8+ level decreased， with statistically significant differences （P < 0.05）. The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in adverse reaction between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Radiofrequency ablation guided by CT combined with targeted therapy can reduce immune function injury of patients with advanced non small cell lung cancer in a certain degree， and improve quality of life， which has significant efficacy and high safety.

[Key words] Radiofrequency ablation； Targeted therapy； Non small cell lung cancer； Immune function

非小細(xì)胞肺癌是較為常見的肺癌類型，其發(fā)病率約占肺癌總數(shù)的80%[1-2]，由于患病早期無明顯臨床表征，確診時患者病情多已發(fā)展到中晚期，此時已失去了最佳的手術(shù)治療時機，不得不選擇綜合療法。使用傳統(tǒng)化療藥物實施治療后，雖然病情可以得到有效控制，但毒副作用較大，很多患者難以耐受而拒絕治療，使得臨床療效大幅降低[3-4]。如何提高臨床療效的同時，降低相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，成為了臨床醫(yī)生討論的熱點話題。本研究對55例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者實施了CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療，效果顯著，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年10月～2014年10月陜西省人民醫(yī)院中晚期非小細(xì)胞肺癌患者110例，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]和TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)影像學(xué)檢查確診，行基因突變檢測，結(jié)果未見異常，研究符合臨床指南要求，取得患者同意，簽訂知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除器質(zhì)性疾病、精神性疾病患者。采用隨機數(shù)字表法分為兩組，各55例。對照組男37例，女18例；年齡43～78歲，平均（64.5±6.1）歲；病理分型：鱗癌34例，腺癌21例；肺癌分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期26例，Ⅳ期10例。觀察組男38例，女17例；年齡41～77歲，平均（64.0±5.8）歲；病理分型：鱗癌33例，腺癌22例；肺癌分期：Ⅲa期20例，Ⅲb期24例，Ⅳ期11例。兩組患者年齡、性別、病理分型、肺癌分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組實施靶向治療。指導(dǎo)患者入院1周前，口服維生素B12片，100 μg/d，連續(xù)口服3 d；同時口服葉酸1.2 mg/d，直到靶向治療結(jié)束后21 d。治療開始，給予患者靜脈滴注紫杉醇150 mg/m2，治療2 d后，給予順鉑靜脈滴注30 mg/m2，連續(xù)用藥3 d，同時口服吉非替尼片250 mg/d，以21 d為1個周期，連續(xù)治療2個周期。

觀察組實施CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療，其中靶向療法同對照組。指導(dǎo)患者術(shù)前禁食禁水，肌內(nèi)注射鹽酸哌替啶25 mg和鹽酸異丙嗪25 mg止痛，平臥后給予患者彩超檢查，選取最佳穿刺點和穿刺角度，在CT引導(dǎo)下實施常規(guī)鋪巾，用利多卡因在穿刺點局部浸潤麻醉，將RFA多導(dǎo)電極穿刺到腫瘤部位，根據(jù)腫瘤體積打開電極，每次消融采用90～100℃，持續(xù)時間根據(jù)腫瘤大小而定，一般持續(xù)治療10～15 min。根據(jù)腫瘤體積和數(shù)量決定射頻消融的次數(shù)，如果直徑小于15 mm，可消融治療1次，如果直徑超過15 mm，可反復(fù)多次進針消融，但總次數(shù)不可超過5次。退針時需要電凝止血，射頻消融1周后實施靶向治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

治療前后檢測免疫學(xué)指標(biāo)，包括細(xì)胞免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞）、體液免疫指標(biāo)（IgG、IgM、IgA），同時采用QLQ-C30評價患者生活質(zhì)量，比較兩組患者臨床療效及不良反應(yīng)（白細(xì)胞下降、惡心嘔吐、脫發(fā)、皮疹）情況。

生活質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[7]：參考生活質(zhì)量調(diào)查問卷QLQ-C30，包括心理功能、軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、社會功能5個維度，15個條目，每個維度滿分100分。分?jǐn)?shù)越高，表明生活質(zhì)量越好。

臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[8]：①完全緩解：腫瘤消失或沒有新病灶出現(xiàn)；②部分緩解：一個或多個病灶最大直徑之和縮小≥30%；③穩(wěn)定：腫瘤縮小程度在部分緩解于進展之間；④進展：一個或多個病灶最大直徑之和增加≥20%或發(fā)現(xiàn)新病灶?？傆行?完全緩解+部分緩解。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后細(xì)胞免疫功能比較

兩組治療前細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；與同組治療前比較，治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平降低（P < 0.05），CD8+水平增加（P < 0.05）；兩組治療后比較，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平高于對照組（P < 0.05），而CD8+水平低于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后體液免疫功能比較

兩組治療前IgG、IgM、IgA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；與同組治療前比較，治療后IgG、IgM、IgA水平降低（P < 0.05）。兩組治療后比較，觀察組IgG、IgM、IgA水平高于對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組生活質(zhì)量評分比較

兩組治療前比較，生活質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；兩組治療后生活質(zhì)量評分均較治療前增加（P < 0.05）；兩組治療后比較，觀察組生活質(zhì)量評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.4 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

非小細(xì)胞肺癌屬于肺癌的一種，與小細(xì)胞癌相比，其癌細(xì)胞生長分裂較慢，擴散轉(zhuǎn)移相對較晚。近年來，非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增加趨勢[9-10]，危險性較高。針對中晚期無手術(shù)機會的非小細(xì)胞肺癌患者的臨床治療，一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點問題。目前，主要采用局部治療和全身療法，其中，局部治療主要采用放射性粒子組織間放療、局部灌注化療等[11-12]，而全身療法指的是全身化療、分子靶向治療、免疫細(xì)胞療法等[13-15]。

靶向治療是臨床傳統(tǒng)治療晚期惡性腫瘤的有效方法[16-17]。靶向治療是指以標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)志物來識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因或基因譜，以此確定針對特異性靶點的治療方法。在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段）來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點與其結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

CT引導(dǎo)下射頻消融是近年來新興的用于晚期惡性腫瘤的治療，效果顯著[18-21]。射頻是一種頻率達(dá)到每秒15萬次的高頻振動。人體是由許多有機和無機物質(zhì)構(gòu)成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，體液中含有大量的電介質(zhì)，如離子、水、膠體微粒等，人體主要依靠離子移動傳導(dǎo)電流。在高頻交流電的作用下，離子的濃度變化方向隨電流方向為正負(fù)半周往返變化。在高頻振蕩下，兩電極之間的離子沿電力線方向快速運動，由移動狀態(tài)逐漸變?yōu)檎駝訝顟B(tài)。由于各種離子的大小、質(zhì)量、電荷及移動速度不同，離子相互磨擦并與其他微粒相碰撞而產(chǎn)生生物熱作用。由于腫瘤散熱差，使腫瘤組織溫度高于其鄰近正常組織，加上癌細(xì)胞對高熱敏感，高熱能殺滅癌細(xì)胞，且無副作用。同樣具有消融和切割功能的射頻治療儀的治療機制主要為熱效應(yīng)。射頻波本質(zhì)上是特定范圍內(nèi)的電磁波，目前醫(yī)用射頻大多采用200～750 kHz頻率，（內(nèi)鏡）射頻治療儀工作頻率為400 kHz。當(dāng)射頻電流流經(jīng)人體組織時，因電磁場的快速變化使得細(xì)胞內(nèi)的正、負(fù)離子快速運動，于是它們之間以及它們與細(xì)胞內(nèi)的其他分子、離子等的摩擦使病變部位升溫，致使細(xì)胞內(nèi)外水分蒸發(fā)、干燥、固縮脫落以致無菌性壞死，從而達(dá)到治療的目的。

本研究結(jié)果顯示，CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療可在一定程度上減輕中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能損傷，并提高其生活質(zhì)量，療效顯著且安全性高。因為癌癥晚期患者機體免疫功能低下，IgG、IgM、IgA等指標(biāo)會出現(xiàn)不同程度降低，使其難以耐受化療的毒副作用，因而提高其免疫功能非常關(guān)鍵。CT引導(dǎo)下射頻消融產(chǎn)生的電磁波引起腫瘤細(xì)胞極性分子發(fā)生高速震動，相互摩擦過程中發(fā)生大量熱，使得局部腫瘤溫度可以達(dá)到90～110℃，此時細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生變性，DNA發(fā)生斷裂，產(chǎn)生凝固樣壞死。同時，高溫還可以導(dǎo)致腫瘤周圍發(fā)生凝固，可有效防止腫瘤轉(zhuǎn)移，從而保證實體腫瘤壞死更為徹底。因為射頻消融清除了毒瘤，使得機體免疫抑制狀態(tài)得到了解除，同時熱效應(yīng)會讓腫瘤細(xì)胞表面抗原發(fā)生改變，有助于增強腫瘤抗原性，合成了應(yīng)激性蛋白-熱休克蛋白，也會刺激機體免疫系統(tǒng)，提高機體免疫功能，相關(guān)指標(biāo)改善在CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、IgG、IgM、IgA水平均有體現(xiàn)。這與趙躍萍等[22]研究結(jié)果相似。用藥選用吉非替尼，是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，對于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。由于機體免疫功能改善，患者生活質(zhì)量也得到了大幅提升。但本研究也存在一定弊端，樣本量較少，需要進一步擴大樣本量再進行探討。CT引導(dǎo)下射頻消融聯(lián)合靶向治療是否為臨床治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的最佳方案仍有待進一步研究。

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（收稿日期：2016-07-07 本文編輯：程 銘）