劉欣+郭偉劍

摘 要 結(jié)直腸癌在全球范圍內(nèi)都是威脅人們健康的重大疾病。內(nèi)科治療是進(jìn)展期結(jié)直腸癌的最主要、也是最有效的治療措施。近年來，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的內(nèi)科治療效果得到了很大提高?；熂胺肿影邢蛩幬镏委熌茱@著改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的二線治療的預(yù)后，延長生存時間、提高生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 二線治療 化療 靶向治療

中圖分類號：R735.3； R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）23-0007-05

The second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer

LIU Xin， GUO Weijian*

（Department of Medical Oncology， Shanghai Cancer Center， Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical School， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Colorectal cancer is a major disease threatening our health in the world. Systemic therapy is the most important and effective therapy for patients with metastatic colorectal cancer. In recent years， great progress has been made in the systemic therapy of metastatic colorectal cancer. Chemotherapy and targeting therapy can significantly improve the prognosis and the quality of life and extent the survival time in the second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer.

KEY WORDS metastatic colorectal cancer； second-line treatment； chemotherapy； targeting therapy

結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤類型之一。在我國，結(jié)直腸癌的發(fā)病率由20世紀(jì)70年代初的12/10萬上升到目前的56/10萬，增幅約為每年4.2%，遠(yuǎn)高于每年增幅2%的國際水平。手術(shù)切除是結(jié)直腸癌的有效治療方法，但因結(jié)直腸癌的早期臨床癥狀不明顯，早期診出率較低，近1/3的結(jié)直腸癌患者確診時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer， mCRC），最常用的治療措施是全身化療及分子靶向藥物治療。

mCRC的內(nèi)科治療效果已得到很大提高。治療mCRC的主要化療藥物包括伊立替康（irinotecan）、奧沙利鉑（oxaliplatin）和氟代嘧啶（fluoropyrimidine）類藥物。氟代嘧啶類藥物包括經(jīng)靜脈持續(xù)滴注用的氟尿嘧啶以及口服的卡培他濱（capecitabine）和替吉奧（tegafur， gimeracil and oteracil porassium）等。使用以這些藥物為基礎(chǔ)組成的化療方案或再聯(lián)合分子靶向藥物治療mCRC已成臨床共識。接受過上述三類化療藥物治療（與用藥順序無關(guān)）的mCRC患者的中位生存期達(dá)21個月，而再接受過聯(lián)合分子靶向藥物治療的患者的中位生存期可進(jìn)一步延長至近30個月。目前，對mCRC治療有效并已在美國上市的分子靶向藥物有5種，即貝伐珠單抗（bevacizumab）、西妥昔單抗（cetuximab）、帕尼單抗（panitumumab）、阿柏西普（aflibercept）和瑞戈非尼（regorafenib），其中前2種藥物也已在我國上市，后3種藥物亦完成了在我國的臨床試驗。在2015年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸腫瘤研討會上，研究者又報告了1種新藥雷莫蘆單抗（ramucirumab）用于mCRC二線治療的陽性結(jié)果。大多數(shù)經(jīng)一線治療的mCRC患者此后都會出現(xiàn)疾病進(jìn)展，需進(jìn)一步接受二線治療。本文就mCRC二線治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 二線化療

Tournigand等[1]進(jìn)行的“V308”研究表明，F(xiàn)OLFOX方案（奧沙利鉑聯(lián)合經(jīng)靜脈持續(xù)滴注氟尿嘧啶）和FOLFIRI方案（伊立替康聯(lián)合經(jīng)靜脈持續(xù)滴注氟尿嘧啶）治療mCRC時可互為一、二線化療方案。在“V308”研究中，mCRC患者被隨機(jī)分配至兩組：A組患者使用FOLFIRI方案一線治療，疾病進(jìn)展后使用FOLFOX方案二線治療；B組患者使用FOLFOX方案一線治療，疾病進(jìn)展后使用FOLFIRI方案二線治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的中位總生存時間（median overall survival， mOS）分別為21.5和20.6個月（P=0.99）；一線治療的中位無疾病進(jìn)展生存時間（median progression-free survival， mPFS）分別為8.5和8.0個月（P=0.9）、緩解率分別為56%和54%（P=0.26），二線治療的mPFS分別為4.2和2.5個月（P=0.003）、緩解率分別為15%和4%（P=0.05）。該研究顯示，A、B兩組患者的總生存時間相當(dāng)，且FOLFOX方案和FOLFIRI方案用于mCRC患者一線治療的療效相當(dāng)，但用于二線治療時，F(xiàn)OLFOX方案治療的緩解率和mPFS顯著優(yōu)于FOLFIRI方案。

鑒于“V308”研究中兩組患者的mOS相當(dāng)，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)表的結(jié)直腸癌治療指南推薦，F(xiàn)OLFOX方案和FOLFIRI方案可互為mCRC的一、二線化療方案，即使用FOLFOX方案一線治療失敗后可使用FOLFIRI方案二線治療，反之亦然。不過，其中有個問題值得思考：一線治療時已使用過氟尿嘧啶，二線治療時還有必要繼續(xù)聯(lián)合氟尿嘧啶治療嗎？一項隨機(jī)、對照研究[2]將經(jīng)IFL方案（伊立替康聯(lián)合經(jīng)靜脈推注氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）一線治療失敗的mCRC患者隨機(jī)分為三組，分別使用氟尿嘧啶和亞葉酸鈣、奧沙利鉑單藥和FOLFOX方案治療，結(jié)果顯示三組患者的緩解率分別為0、1.3%和9.9%，中位至疾病進(jìn)展時間（median time to progression， mTTP）分別為2.7、1.6和4.6個月（均P<0.001）。這表明對經(jīng)含氟尿嘧啶方案一線治療失敗的mCRC患者，使用奧沙利鉑單藥二線治療的療效非常有限，而再聯(lián)合氟尿嘧啶治療則可顯著提高療效，原因可能是奧沙利鉑和氟尿嘧啶間存在著協(xié)同效應(yīng)，因此二線治療時奧沙利鉑仍需與氟尿嘧啶聯(lián)合使用。實際上，無論用于哪線治療mCRC，奧沙利鉑單藥治療的療效都很有限、不被推薦，其必須與氟代嘧啶類藥物聯(lián)合使用。

伊立替康的情況與之不同，其單藥或再聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣（FOLFIRI方案）二線治療mCRC均已獲推薦。對經(jīng)氟尿嘧啶和亞葉酸鈣一線治療失敗的mCRC患者，使用伊立替康單藥治療患者的1年生存率較使用經(jīng)靜脈輸注氟尿嘧啶或最佳支持療法治療的患者均顯著更高[3-4]。因此，伊立替康單藥治療也被批準(zhǔn)用于mCRC的二線治療。使用FOLFIRI方案二線治療mCRC患者的緩解率為4% ～ 23%，mPFS為2.3 ～ 4.8個月，mOS為7.8 ～ 10.5個月[5-6]。那么，對mCRC患者，在經(jīng)含氟尿嘧啶方案一線治療失敗后使用伊立替康二線治療時是否還有必要再聯(lián)合氟尿嘧啶治療呢？“MRC FOCUS”研究[7]將初治mCRC患者隨機(jī)分為三組：A組患者接受氟尿嘧啶單藥治療直至疾病進(jìn)展，然后接受伊立替康單藥二線治療；B組患者接受氟尿嘧啶單藥治療直至疾病進(jìn)展，然后接受FOLFOX方案或FOLFIRI方案二線治療；C組患者接受一線化療方案的治療。結(jié)果顯示，在二線治療時，接受伊立替康單藥和FOLFIRI方案治療患者的緩解率分別為11.0%和16.0%（P=0.07）、mPFS分別為4.3和4.4個月（P=0.75），兩組的療效相當(dāng)。該研究結(jié)果表明，對經(jīng)含氟尿嘧啶方案一線治療失敗后的mCRC患者，二線治療時使用伊立替康單藥或FOLFIRI方案治療均可。

2 二線分子靶向藥物治療

2.1 貝伐珠單抗

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）為重要的促新生血管形成因子，能通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的VEGF受體結(jié)合而激活其下游信號通路，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、新生血管形成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。貝伐珠單抗為抗VEGF單克隆抗體，可競爭性地與VEGF結(jié)合而阻斷VEGF- VEGF受體信號通路，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管的形成與腫瘤的生長，同時還有使腫瘤內(nèi)血管正?；档湍[瘤組織內(nèi)壓力、促進(jìn)化療藥物進(jìn)入腫瘤組織而提高腫瘤內(nèi)藥物濃度的作用。貝伐珠單抗單藥治療mCRC的療效有限，且至今未發(fā)現(xiàn)肯定的療效預(yù)測因子，但其能提高聯(lián)合使用的化療藥物的療效，且這種作用不受患者ras基因突變與否的影響及限制。

“E3200”研究[8]將經(jīng)一線治療失敗的mCRC患者隨機(jī)分為FOLFOX方案、貝伐珠單抗單藥和FOLFOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療三組，結(jié)果顯示FOLFOX方案聯(lián)合貝伐珠單抗組患者的緩解率、mPFS和mOS均較FOLFOX方案組顯著更優(yōu)（緩解率分別為22%和9%，mPFS分別為7.2和4.8個月，mOS分別為12.9和10.8個月），而貝伐珠單抗單藥組患者的緩解率極低（僅3%）。該研究表明，貝伐珠單抗單藥二線治療mCRC的療效很有限，但其可顯著提高聯(lián)合使用的二線化療方案的療效，產(chǎn)生增效作用。

一項大型的觀察性隊列研究（“BRiTE”研究）[9]發(fā)現(xiàn)，對經(jīng)含貝伐珠單抗方案一線治療后疾病進(jìn)展的mCRC患者，二線治療時繼續(xù)使用含貝伐株單抗方案者的生存時間顯著長于使用不含貝伐珠單抗方案者，提示二線治療時繼續(xù)使用貝伐珠單抗可使mCRC患者進(jìn)一步獲益。此后進(jìn)行的一項前瞻性的隨機(jī)、對照Ⅲ期臨床試驗（“ML18147”研究）[10]結(jié)果為貝伐珠單抗在mCRC患者中的跨線使用提供了進(jìn)一步的依據(jù)。該研究將經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療后疾病進(jìn)展的mCRC患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案治療組（對照組）和標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療組（研究組），主要研究終點為總生存時間。結(jié)果顯示，與對照組相比，加用貝伐珠單抗治療可使患者的mPFS延長1.6個月、mOS延長1.4個月，疾病控制率也提高（分別為54%和68%），但緩解率未明顯提高（分別為4%和6%）。該研究表明，對mCRC患者，使用一線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療失敗后可繼續(xù)使用二線化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療，二線治療療效的提高主要是通過使更多患者的疾病穩(wěn)定而實現(xiàn)的。此外，在前述的“E3200”研究中，一線治療時未曾使用過貝伐珠單抗的患者使用化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗二線治療，結(jié)果顯示這些患者的緩解率、mPFS和mOS顯著優(yōu)于一線治療時已使用過貝伐珠單抗的患者，且mPFS和mOS的改善幅度也大于“ML18147”研究中在一線治療時已使用過貝伐珠單抗的患者。這些結(jié)果提示，與一線治療時未使用過貝伐珠單抗而僅在二線治療時使用貝伐珠單抗治療的患者相比，一線治療時曾使用過貝伐珠單抗且二線治療時繼續(xù)使用貝伐珠單抗治療患者的獲益可能減少，原因可能是其中部分一線治療失敗患者已對貝伐珠單抗產(chǎn)生了抗藥性。

2.2 阿柏西普

阿柏西普是一種重組融合蛋白，由VEGF受體-1和VEGF受體-2的胞外區(qū)與人免疫球蛋白G1的可結(jié)晶片段融合而成，能通過與VEGF受體競爭性地結(jié)合VEGF而阻斷細(xì)胞內(nèi)的VEGF- VEGF受體信號通路，作用機(jī)制及抗腫瘤活性都與貝伐珠單抗類似。一項Ⅲ期臨床試驗（“VELOUR”研究）[11]顯示，對經(jīng)含奧沙利鉑方案治療失敗的mCRC患者，使用阿柏西普聯(lián)合FOLFIRI方案二線治療可較單用FOLFIRI方案二線治療延長患者的mOS近1.4個月，且此療效與患者在一線治療時是否使用過貝伐珠單抗無關(guān)。換言之，mCRC患者使用貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案一線治療失敗后可使用貝伐珠單抗或阿柏西普聯(lián)合二線化療方案繼續(xù)治療。

2.3 雷莫蘆單抗

雷莫蘆單抗是一種全人源化的抗VEGF受體的免疫球蛋白G1單克隆抗體，能與VEGF受體-2的胞外域結(jié)合，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)的VEGF- VEGF受體信號通路，產(chǎn)生抗新生血管形成作用。雷莫蘆單抗最早被用于胃癌的二線治療，后用于mCRC的二線治療也獲得了陽性結(jié)果。一項Ⅲ期臨床試驗（“RAISE”研究）[12]入組了1 072例經(jīng)貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX方案一線治療后疾病進(jìn)展的mCRC患者，并將他們隨機(jī)分為雷莫蘆單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療組和安慰劑聯(lián)合FOLFIRI方案治療組，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，雷莫蘆單抗治療組患者的mPFS（分別為4.5和5.7個月，P=0.000 5）和mOS（分別為11.7和13.3個月，P=0.02）都顯著更長。該研究表明，mCRC患者在使用含貝伐珠單抗方案一線治療失敗后再使用含貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗方案二線治療仍可獲益，且使用含貝伐珠單抗或含雷莫蘆單抗方案二線治療的療效相當(dāng)。

2.4 西妥昔單抗

西妥昔單抗為抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）的免疫球蛋白G1單克隆抗體，能特異性地與表達(dá)于正常細(xì)胞和癌細(xì)胞表面上的EGFR結(jié)合，阻斷各種配體與EGFR的結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)的EGFR信號通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。西妥昔單抗單藥治療ras野生型的mCRC有效，且可提高聯(lián)合使用的化療方案的療效。

“Bond1”研究[13]入組了經(jīng)含伊立替康方案治療（包括二、三線治療）失敗的mCRC患者，他們被隨機(jī)分為西妥昔單抗單藥治療組和西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療組，結(jié)果顯示與西妥昔單抗單藥治療組相比，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療組患者的緩解率顯著更高（分別為10.8%和22.9%）、mTTP顯著更長（分別為1.5和4.1個月），但在mOS（分別為6.9和8.6個月）上的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。該研究入組的是含伊立替康方案治療失敗的mCRC患者，而他們使用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療的緩解率高于西妥昔單抗單藥治療組，說明西妥昔單抗有部分逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌對伊立替康的抗藥性、使部分患者的腫瘤細(xì)胞恢復(fù)對伊立替康的敏感性的作用。“EPIC”研究[14]入組了經(jīng)FOLFOX方案一線治療失敗的mCRC患者，他們被隨機(jī)分為伊立替康單藥治療組和西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療組，結(jié)果同樣顯示加用西妥昔單抗可使患者的緩解率顯著提高、mPFS顯著延長，但在mOS上的差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義。

以上兩項研究中患者的mOS未獲顯著延長可能與對照組患者出組后又交叉到治療組或又接受了治療組樣方案的治療有關(guān)。在這兩項研究中，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療的療效沒有明顯差別，提示對曾接受過含伊立替康方案或含奧沙利鉑方案治療失敗的mCRC患者，二線治療時都可使用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療。近年的研究還表明，使用西妥昔單抗治療前應(yīng)檢測患者的全ras突變情況，除K-ras外的其他ras突變都對西妥昔單抗有抗藥性。

2.5 帕尼單抗

帕尼單抗為全人源化的抗EGFR單克隆抗體，由于無鼠源性，其引起過敏反應(yīng)的發(fā)生率低于西妥昔單抗，抗腫瘤活性則與西妥昔單抗相似。一項前瞻性的隨機(jī)、對照Ⅲ期臨床試驗[15]比較了帕尼單抗聯(lián)合FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案二線治療mCRC患者的療效，結(jié)果顯示對K-ras野生型患者，加用帕尼單抗可顯著提高緩解率（分別為35%和10%）、延長mPFS（分別為5.9和3.9個月，P=0.004）；對K-ras突變患者，加用帕尼單抗未能提高療效。該研究表明，帕尼單抗二線治療mCRC的療效與西妥昔單抗相當(dāng)。

3 二線治療時分子靶向藥物的選擇

對ras野生型的mCRC患者，二線治療時如何選用分子靶向藥物呢？若患者在一線治療時未使用過分子靶向藥物，二線治療時使用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案（奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱）治療的緩解率為22%，使用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療的緩解率為23%，療效相當(dāng)，均可選用。其中，如患者在一線治療時使用的是FOLFIRI方案，二線治療時可選用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案或西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康，優(yōu)先選用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案，因用其治療失敗后還可選用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康三線治療；如患者在一線治療時使用的是FOLFOX或XELOX方案，二線治療時選用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康。若患者在一線治療時使用過貝伐珠單抗，二線治療時可繼續(xù)選用貝伐珠單抗（或阿柏西普、或雷莫蘆單抗），也可選用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康。至于具體選用方法，筆者認(rèn)為應(yīng)考慮一線治療失敗后患者疾病的進(jìn)展情況，如腫瘤負(fù)荷大、進(jìn)展快且存在腫瘤相關(guān)癥狀（尤其是已威脅生命時），宜選用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康，因用其二線治療的緩解率為23%，高于繼續(xù)選用貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案治療的6%的緩解率；如腫瘤負(fù)荷不大、腫瘤相關(guān)癥狀不明顯，則宜繼續(xù)選用貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案，而將西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康（或西妥昔單抗單藥）留作以后的三線治療用。若患者在一線治療時使用過西妥昔單抗，二線治療時僅可選用貝伐珠單抗等抗VEGF藥物聯(lián)合化療方案。

4 結(jié)語

綜上所述，mCRC的二線治療選擇很多，需根據(jù)患者的一線治療結(jié)果、基因狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷、體力狀況和經(jīng)濟(jì)情況等作出綜合判斷。

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