包敏芝+胡廷熹

摘 要 本文借鑒FDA質(zhì)量量度指南草案，結(jié)合中國2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求以及企業(yè)現(xiàn)狀，總結(jié)以往質(zhì)量管理的經(jīng)驗，提出了用于衡量國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)中藥品質(zhì)量和工藝性能的質(zhì)量量度指標(biāo)及其計算方法和考核評估頻率建議。

關(guān)鍵詞 質(zhì)量量度 質(zhì)量管理體系 藥品質(zhì)量 工藝性能

中圖分類號：F406.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）23-0069-04

Application of quality metrics in Chinese pharmaceutical enterprises

BAO Minzhi1*， HU Tingxi2（1. Suzhou Teraypharm Inc.， Suzhou 215151， China； 2. School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT The quality metrics items for the measurement of the quality and process performance of drugs produced in Chinese Pharmaceutical enterprises and suggestions on the approaches and frequency for the calculation and evaluation of quality metrics were proposed by referring to Request for Quality Metrics Guidance for Industry （FDA draft） and the requirements of Good Manufacturing Practice （GMP， China， 2010） and based on the current situation of Chinese pharmaceutical enterprises combined with the writers experiences in quality management.

KEY WORDS quality metrics； quality management system； quality of product； process performance

2015年7月27日美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布了質(zhì)量量度指南草案[1]，希望藥品生產(chǎn)企業(yè)或相關(guān)機(jī)構(gòu)定期遞交質(zhì)量量度數(shù)據(jù)，通過收集量化指標(biāo)來評價產(chǎn)品質(zhì)量和工藝能力、企業(yè)的質(zhì)量承諾和質(zhì)量體系的健康度，實現(xiàn)基于質(zhì)量風(fēng)險的對藥品生產(chǎn)企業(yè)或相關(guān)機(jī)構(gòu)的全面有效監(jiān)管，從而實現(xiàn)一個愿景：“藥品企業(yè)能夠在不受過分監(jiān)管的情況下，最大程度地高效、敏捷、靈活地生產(chǎn)出質(zhì)量可靠的高質(zhì)量產(chǎn)品”[2]。對于中國的藥品生產(chǎn)企業(yè)，可以采用質(zhì)量量度的方法來管理和控制產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量，完善質(zhì)量管理水平，提升質(zhì)量文化和企業(yè)形象，將來可以實現(xiàn)與藥品監(jiān)管要求的銜接。

1 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量量度應(yīng)用現(xiàn)狀

質(zhì)量量度的定義是對產(chǎn)品質(zhì)量的綜合評估和度量，是所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素的總函數(shù)。質(zhì)量量度并不是一個新工具，藥品生產(chǎn)企業(yè)早已有用到，比如一次性合格率、客戶投訴率等。一般都是作為質(zhì)量目標(biāo)的形式或績效考核時以量化的指標(biāo)出現(xiàn)。也有藥品行業(yè)借助質(zhì)量量度作為產(chǎn)品工藝過程控制的工具，推動藥品生產(chǎn)的持續(xù)改進(jìn)。但是在大部分企業(yè)其使用的廣度、深度、力度參差不齊，有的企業(yè)甚至還未啟用。因此，質(zhì)量量度目前仍處于初始階段。

1.1 行業(yè)規(guī)范或監(jiān)管部門沒有明確要求

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）2010年版[3]，在質(zhì)量管理章節(jié)中，第一條就指出：企業(yè)應(yīng)建立并實施符合質(zhì)量管理體系要求的質(zhì)量目標(biāo)?！?010年藥品GMP實施指南：質(zhì)量管理體系》[4]中指出：有關(guān)藥品安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求是貫穿于藥品生產(chǎn)的全過程的，應(yīng)根據(jù)各質(zhì)量要素建立具體的質(zhì)量目標(biāo)和對應(yīng)的職責(zé)范圍。行業(yè)規(guī)范只有質(zhì)量目標(biāo)的要求，但是質(zhì)量目標(biāo)并不一定要求是量化指標(biāo)，與質(zhì)量量度是有區(qū)別的。監(jiān)管部門執(zhí)行的是各類GMP檢查、藥品抽檢，檢查內(nèi)容沒有包括質(zhì)量量度的要求，檢查報告也沒有質(zhì)量量度報告；藥品監(jiān)管平臺要求輸入的是物料等信息，沒有質(zhì)量量度報告或質(zhì)量量度數(shù)據(jù)輸入要求[5-6]。

1.2 沒有明確基本的質(zhì)量量度項

制藥企業(yè)最基本的要求是遵循GMP規(guī)范，GMP規(guī)范對制藥企業(yè)的質(zhì)量管理體系的所有要素[7]、相關(guān)的藥品或生產(chǎn)質(zhì)量管理活動提出了基本要求，藥品GMP指南作為對GMP規(guī)范的補(bǔ)充和技術(shù)參考，幫助企業(yè)科學(xué)地理解GMP并有效地實踐。目前國家的GMP認(rèn)證制度是通過檢查員對企業(yè)的質(zhì)量體系及產(chǎn)品生產(chǎn)過程的檢查，按照GMP規(guī)范條款逐項評估，以考量GMP的執(zhí)行程度。企業(yè)也進(jìn)行自檢，自檢的方式基本也是依據(jù)GMP規(guī)范條款來進(jìn)行。沒有將質(zhì)量量度指標(biāo)與質(zhì)量管理體系的因素以及質(zhì)量管理活動產(chǎn)品質(zhì)量屬性關(guān)聯(lián)起來，沒有用量化的指標(biāo)進(jìn)行評估與衡量產(chǎn)品質(zhì)量和工藝能力以及執(zhí)行GMP規(guī)范的符合程度與水平。

1.3 沒有統(tǒng)一計算方法規(guī)定限度

目前在部分企業(yè)內(nèi)部是通過一些質(zhì)量量度指標(biāo)來進(jìn)行績效考核，但是由于行業(yè)沒有質(zhì)量量度要求，各企業(yè)根據(jù)自己要求制定指標(biāo)和計算方法。這樣的量度指標(biāo)數(shù)據(jù)在行業(yè)中就沒有統(tǒng)計學(xué)意義，無法用統(tǒng)一的方式來橫向評估同類藥品的質(zhì)量、工藝能力和GMP執(zhí)行程度。

2 質(zhì)量量度對產(chǎn)品質(zhì)量的意義

藥品是特殊的商品，藥品的質(zhì)量對于用藥人來講要百分百合格。藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性是藥品開發(fā)和生產(chǎn)的目的。在藥品生命周期的研發(fā)階段，確定了藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝屬性、關(guān)鍵原輔料屬性，這些藥品的屬性通過商業(yè)化生產(chǎn)階段來實現(xiàn)。如果在產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)的過程中，采用量化質(zhì)量量度指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計分析，在企業(yè)內(nèi)部有利于藥品質(zhì)量的穩(wěn)定，有利于藥品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，有利于質(zhì)量體系的建設(shè)；對外有利于行業(yè)同品種的質(zhì)量評估和橫向比較，有利于樹立品牌效應(yīng)、提升企業(yè)誠信度，便于向藥監(jiān)主管部門提供直觀、可衡量的信息。

2.1 有利于日常生產(chǎn)過程監(jiān)控，保證產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)

藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)全過程遵循GMP規(guī)范以及按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝來實現(xiàn)的。藥品的合格不僅僅停留在藥品抽檢符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還要求藥品生產(chǎn)的全過程可控，工藝穩(wěn)定，工藝能力可重復(fù)。通過質(zhì)量量度工具，可以縱向考量工藝遵從性，即使存在操作人員更換、物料批號不同、設(shè)備儀表有一定誤差等可變因素，還是可以穩(wěn)定地生產(chǎn)出滿足預(yù)定用途、符合既定關(guān)鍵質(zhì)量屬性的藥品來。即質(zhì)量量度是證明工藝持續(xù)處在受控狀態(tài)的工具，也就是工藝驗證第三階段“持續(xù)工藝確認(rèn)”的要求。

2.2 有利于藥品質(zhì)量和工藝能力的持續(xù)改進(jìn)

在從小試、中試到商業(yè)化生產(chǎn)，藥品研發(fā)階段確定的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝屬性、關(guān)鍵原輔料屬性由于生產(chǎn)設(shè)備、批量等的不同都有可能進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。在持續(xù)的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)中，也有可能運(yùn)用到一些現(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)。通過質(zhì)量量度工具，可提高企業(yè)對工藝的認(rèn)知，包括工藝放大和商業(yè)化生產(chǎn)中所獲得的知識以及上市后的學(xué)習(xí)和經(jīng)驗。通過改進(jìn)措施以優(yōu)化工藝，改善既定關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝屬性等，提高藥品質(zhì)量、質(zhì)量穩(wěn)定性或工藝能力。

2.3 有利于質(zhì)量體系的建設(shè)

藥品生產(chǎn)過程及藥品質(zhì)量的監(jiān)控通過質(zhì)量管理體系實現(xiàn)，從人員培訓(xùn)、設(shè)備管理、工藝驗證、設(shè)備確認(rèn)、環(huán)境監(jiān)控、物料管理，以及偏差、糾正預(yù)防措施（corrective action and preventive action，CAPA）、年度產(chǎn)品回顧（annual product review，APR）或產(chǎn)品質(zhì)量回顧（product quality review，PQR）、GMP自檢、客戶投訴等方面來把控藥品生產(chǎn)流程，質(zhì)量量度可以幫助評估這些方面的數(shù)據(jù)來判別為實現(xiàn)藥品質(zhì)量的一系列活動是否符合GMP要求、如有不符合應(yīng)如何改進(jìn)，以確保藥品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定。

2.4 有利于同品種的質(zhì)量評估和橫向比較

制藥行業(yè)引入此概念的原因之一是想把藥品的質(zhì)量好壞變得透明，直接并有效地呈現(xiàn)給用戶（患者、醫(yī)生、購買方等）和監(jiān)管部門，讓藥品的使用者有知情權(quán)和選擇權(quán)，創(chuàng)造一個良性的市場競爭機(jī)制，鼓勵創(chuàng)優(yōu)及持續(xù)改進(jìn)。通過質(zhì)量量度指標(biāo)，用同一桿標(biāo)尺來度量藥品質(zhì)量，同時體現(xiàn)企業(yè)的管理水平和工藝水平。

2.5 有利于樹立品牌效應(yīng)、提升企業(yè)誠信度

通過質(zhì)量量度數(shù)據(jù)的業(yè)內(nèi)橫向比較，各項指標(biāo)能夠位居前位的企業(yè)，將提高客戶對產(chǎn)品的信任度，樹立品牌形象。同時，提高企業(yè)高層管理者對產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量體系的關(guān)注度，支持和參與質(zhì)量活動。企業(yè)高管的質(zhì)量承諾，將影響產(chǎn)品質(zhì)量和工藝能力的整體狀況。我們之所以對名牌或進(jìn)口產(chǎn)品更加信賴，原因之一也是基于認(rèn)可產(chǎn)品質(zhì)量和公司質(zhì)量文化。質(zhì)量量度可以對這種關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)的、合理的量化和測量。

2.6 便于向藥監(jiān)主管部門提供直觀、可衡量的信息

FDA已經(jīng)開始要求部分企業(yè)定期提供質(zhì)量量度數(shù)據(jù)，而國內(nèi)藥監(jiān)部門也在通過網(wǎng)絡(luò)要求企業(yè)提供藥品生產(chǎn)相關(guān)信息（質(zhì)量量度數(shù)據(jù)還未要求）。通過電子化數(shù)據(jù)管理，將大大提高監(jiān)管的時效性、真實性、系統(tǒng)性。通過量化的質(zhì)量量度指標(biāo)，衡量產(chǎn)品質(zhì)量，評估企業(yè)對產(chǎn)品質(zhì)量的重視程度，有助于監(jiān)管部門要求的企業(yè)誠信系統(tǒng)建設(shè)。

3 質(zhì)量量度的應(yīng)用

GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立藥品質(zhì)量管理體系。它是確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途所需的有組織、有計劃的全部活動總和，包括了影響藥品質(zhì)量的所有因素。GMP是藥品質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)，通過藥品質(zhì)量管理體系的建設(shè)從而加強(qiáng)了GMP。FDA將藥品質(zhì)量管理體系分為六大系統(tǒng)：質(zhì)量保證系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、實驗室控制系統(tǒng)、包裝和標(biāo)簽系統(tǒng)、設(shè)施和設(shè)備系統(tǒng)（表1）。

建立質(zhì)量管理體系有效監(jiān)控工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，允許在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)波動，為工藝持續(xù)適宜性和產(chǎn)品穩(wěn)定性提供保證，并有助于產(chǎn)品質(zhì)量和工藝的持續(xù)改進(jìn)。質(zhì)量量度是可以體現(xiàn)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有效手段，直觀、可量化、可實現(xiàn)橫向和縱向的比較。設(shè)定合適的質(zhì)量量度指標(biāo)，以實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝的有效監(jiān)控和持續(xù)改進(jìn)。

質(zhì)量量度指標(biāo)如何科學(xué)合理地計算和考核，以對藥品質(zhì)量和工藝能力控制、以及GMP管理起到積極的作用，值得探討。推薦的計算方法如下：

1） 產(chǎn)品質(zhì)量投訴率 工廠接到的總的產(chǎn)品質(zhì)量投訴量（相同產(chǎn)品的重復(fù)投訴不重復(fù)計算）占總生產(chǎn)批次的比例。

2） 產(chǎn)品年度審核及時率 APR或PQR在每年度截止日后30 d內(nèi)完成并批準(zhǔn)的報告數(shù)量占計劃完成總數(shù)的比例。

3） 供應(yīng)商評估達(dá)標(biāo)率 通過對供應(yīng)商供貨批次合格率、使用在線報廢率、準(zhǔn)時交貨率、訂單變化接受率、價格指數(shù)、服務(wù)指數(shù)等綜合考評的結(jié)果來衡量供應(yīng)商后計算達(dá)標(biāo)率。

4） 偏差重復(fù)發(fā)生率、偏差調(diào)查按時完成率 偏差重復(fù)發(fā)生率為偏差調(diào)查后根本原因相同的總數(shù)占偏差總數(shù)的比例；偏差調(diào)查完成及時率為偏差調(diào)查按規(guī)定時間完成數(shù)量占總報告偏差數(shù)量的比例。

5） CAPA按時完成率、措施為再培訓(xùn)的比例CAPA按時完成率為CAPA按規(guī)定時間完成數(shù)量占CAPA總數(shù)的比例；措施為再培訓(xùn)的比例為由涉及再培訓(xùn)措施的次數(shù)占CAPA總數(shù)的比例。

6） 因偏差或自檢缺陷引起的變更控制比例 因偏差或自檢缺陷引起的變更控制數(shù)量占總變更控制數(shù)量的比例。

7） 培訓(xùn)計劃按時完成率、培訓(xùn)考核通過率、定期評估通過率 培訓(xùn)計劃按時完成率為培訓(xùn)完成數(shù)量占培訓(xùn)計劃數(shù)量的比例；培訓(xùn)考核通過率為培訓(xùn)考核通過人數(shù)占該項培訓(xùn)總?cè)藬?shù)的比例；定期評估通過率為定期評估通過人數(shù)占應(yīng)定期評估總?cè)藬?shù)的比例。

8） GMP自檢或法規(guī)部門檢查或客戶審計中發(fā)現(xiàn)缺陷總數(shù)、主要缺陷數(shù)量 GMP自檢發(fā)現(xiàn)缺陷總數(shù)為在一次GMP自檢或法規(guī)部門檢查或客戶審計中發(fā)現(xiàn)本部門缺陷數(shù)量的總和；主要缺陷數(shù)量是指在上述GMP自檢或法規(guī)部門檢查或客戶審計中發(fā)現(xiàn)缺陷為主要缺陷項數(shù)量。

9） 體系質(zhì)量風(fēng)險評估存在問題數(shù)量 在質(zhì)量管理體系風(fēng)險評估中發(fā)現(xiàn)本部門存在問題數(shù)量的總和。

10） OOS重復(fù)發(fā)生率 OOS調(diào)查后根本原因相同的OOS數(shù)量占OOS總數(shù)的比例。

11） 實驗室偏差重復(fù)發(fā)生率、實驗室偏差調(diào)查按時完成率 實驗室偏差重復(fù)發(fā)生率為實驗室偏差調(diào)查后根本原因相同的實驗室偏差數(shù)量占總數(shù)的比例；實驗室偏差調(diào)查完成及時率為實驗室偏差調(diào)查按規(guī)定時間完成數(shù)量占總報告偏差數(shù)量的比例。

12） 檢驗記錄一次性正確率 批檢驗記錄審核后沒有一次差錯的批數(shù)占總檢驗批數(shù)的比例。

13） 檢驗測試一次性正確率 批檢驗測試審核后沒有一次無效測試或沒有一個偏差的批數(shù)占總檢驗批數(shù)的比例。

14） 批生產(chǎn)記錄一次性正確率 批生產(chǎn)記錄審核后沒有一次差錯的批數(shù)占總生產(chǎn)批數(shù)的比例。

15） 生產(chǎn)一次性正確率 生產(chǎn)過程沒有發(fā)生一次偏差的批次數(shù)占總生產(chǎn)批數(shù)的比例。

16） 生產(chǎn)產(chǎn)品合格率 生產(chǎn)產(chǎn)品經(jīng)審核放行（除去判不合格）的批次數(shù)占總生產(chǎn)批數(shù)的比例。

17） 生產(chǎn)物料消耗 每批產(chǎn)品生產(chǎn)用各物料實際領(lǐng)用量（如有返回應(yīng)扣除）與計劃用量之比。

18） 生產(chǎn)產(chǎn)品收率 按批計算實際生產(chǎn)產(chǎn)量與理論產(chǎn)量之比。

19） 批包裝記錄一次性正確率 批包裝記錄審核后沒有一次差錯的批數(shù)占總包裝批數(shù)的比例。

20） 包裝一次性正確率 包裝過程沒有發(fā)生一次偏差的批次數(shù)占總包裝批數(shù)的比例。

21） 包裝產(chǎn)品合格率 包裝產(chǎn)品經(jīng)審核放行（除去判不合格）的批次數(shù)占總包裝批數(shù)的比例。

22） 包裝物料消耗 每批產(chǎn)品包裝用各物料實際領(lǐng)用量（如有返回應(yīng)扣除）與計劃用量之比。

23） 包裝產(chǎn)品收率 按批計算實際包裝產(chǎn)量與理論產(chǎn)量之比。

24） 供應(yīng)商供貨批次合格率 供應(yīng)商供貨通過驗收放行的批次數(shù)占其總供貨批次的比例。

25） 供應(yīng)商準(zhǔn)時交貨率 供應(yīng)商在合同要求時限前將貨物送達(dá)（不能通過驗收放行的批次除外）的物料批次數(shù)占其總供貨批次的比例。

26） 供應(yīng)商供貨數(shù)量準(zhǔn)確性 各物料每個包裝使用完后統(tǒng)計凈重量（必要時可加上合理損耗）與包裝標(biāo)示重量之比。

27） 設(shè)備預(yù)防性維護(hù)計劃按時完成率 設(shè)備預(yù)防性維護(hù)計劃按時完成的臺次數(shù)與計劃規(guī)定的總臺次數(shù)之比。

28） 儀器儀表校準(zhǔn)按時完成率 儀器儀表在其校準(zhǔn)有效期內(nèi)完成校準(zhǔn)并合格的數(shù)量與計劃應(yīng)校準(zhǔn)儀器儀表總數(shù)之比。

29） 儀器設(shè)備故障停機(jī)率 儀器設(shè)備因故障停機(jī)時間與應(yīng)運(yùn)行時間之比。

30） 水質(zhì)監(jiān)測合格率 各工藝用水監(jiān)測合格的點次數(shù)與規(guī)定需監(jiān)測的總點次數(shù)之比。

31） 環(huán)境監(jiān)測合格率 各潔凈區(qū)域環(huán)境監(jiān)測合格的點次數(shù)與規(guī)定的環(huán)境監(jiān)測總點次數(shù)之比。

32） 工藝氣體監(jiān)測合格率 各工藝氣體監(jiān)測合格的點次數(shù)與規(guī)定的監(jiān)控點的監(jiān)測總點次數(shù)之比。

4 結(jié)語

質(zhì)量量度的概念一經(jīng)提出，已引起業(yè)內(nèi)人士的廣泛關(guān)注。質(zhì)量量度按如上定義應(yīng)該和產(chǎn)品質(zhì)量有直接并唯一的關(guān)系：質(zhì)量量度好即產(chǎn)品質(zhì)量好。但是，要充分全面地衡量產(chǎn)品質(zhì)量，不能僅僅孤立地采用某項質(zhì)量量度指標(biāo)，需要一些列的質(zhì)量量度指標(biāo)的組合，構(gòu)成一個合理有用的質(zhì)量量度模型。 是否能夠開發(fā)一個合理有用的模型，還有待時間的驗證。相信通過藥監(jiān)部門和企業(yè)的共同努力下，質(zhì)量量度將成為衡量藥品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的有利工具。

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