【摘 要】罕見病是一類患病率低、病因不明、癥狀嚴重、治療效果差的疾病。用于預防、治療和診斷罕見病的藥品常被稱為孤兒藥。因罕見病患病人數(shù)少和企業(yè)研發(fā)資金有限等問題，導致其藥品種類稀缺，價格常年居高不下。但近年隨著公眾對罕見疾病的認識不斷提高，激勵性政策的出臺及研究投入的增加，孤兒藥的研發(fā)進展迅速，其中腫瘤、兒科和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的孤兒藥所占比例明顯增加。很多的罕見病都會累及神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)。因此，本文將圍繞神經(jīng)系統(tǒng)罕見疾病的治療藥物進行綜述。

【關鍵詞】罕見病；孤兒藥；神經(jīng)系統(tǒng)

【中圖分類號】R741.05 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2024-01-29

罕見病是指患病率低、累及人群比例很小的疾病[1]，因此罕見病又被稱為孤兒病。世界衛(wèi)生組織（World HealthOrganization，WHO）將罕見病定義為患病人群占總人口0.65%～1.00%的疾病[2]，我國中華醫(yī)學會遺傳學分會將患病率低于1/50萬或新生兒的發(fā)病率低于1/1萬的疾病定義為罕見病[3]。目前，全球已發(fā)現(xiàn)7 000余種罕見病，2023年9月我國《第二批罕見病目錄》納入86個罕見病種，疊加第一批目錄下的121種罕見病，共收錄207種罕見病。雖然每種罕見病的患病率極低，但鑒于中國龐大的人口基數(shù)，罕見病患者的絕對數(shù)量很大。據(jù)統(tǒng)計，目前中國有2 000余萬罕見病患者，且每年新增患者超過20萬[2]。在世界范圍內罕見病患者總數(shù)更是多達3.5億[4]。用于預防、治療和診斷罕見疾病的藥品常被稱為孤兒藥。但由于單一罕見病患者數(shù)量相對較少，病情復雜、診斷困難以及孤兒藥研發(fā)過程中面臨患者入組困難和終點指標復雜等挑戰(zhàn)[2]，導致孤兒藥的開發(fā)過程復雜、成本高昂，并且成功率極低[5]，因此，企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)孤兒藥的意愿不足，導致藥品種類稀缺，價格常年居高不下。

近年來我國醫(yī)療政策制定者越來越關注罕見病的防治，政府陸續(xù)出臺了一系列支持政策，加快罕見病藥物的進口和上市。《中華人民共和國藥品管理法實施條例》指出鼓勵罕見病藥品的研制和創(chuàng)新，加快罕見病藥品審評審批，促進罕見病藥品上市，滿足罕見病患者臨床用藥需求。隨著各國激勵性政策的出臺和研究投入的增加，孤兒藥的研發(fā)進展迅速，其中腫瘤、兒科和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的孤兒藥所占比例明顯增加。很多罕見病都會累及神經(jīng)和肌肉系統(tǒng)，神經(jīng)科醫(yī)師在罕見病診治時面臨巨大挑戰(zhàn)，本文對神經(jīng)系統(tǒng)罕見病的常見類型進行簡要介紹（表1）。

自1983年以來，50余種治療神經(jīng)系統(tǒng)罕見疾病的孤兒藥物獲得批準上市[6]。因此，本文選取了神經(jīng)系統(tǒng)遺傳、免疫和退行性疾病中的幾種代表性的罕見病，對其治療藥物的進展進行闡述，以期能提高神經(jīng)科醫(yī)師對神經(jīng)系統(tǒng)罕見病及其相關孤兒藥的認識。

1 脊髓性肌萎縮癥

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是最常見的常染色體隱性疾病之一，每10 000名嬰兒中就有1人患病，攜帶者概率約為1/50[7]。SMA是一種累及運動神經(jīng)元的疾病，可導致患者行走或吞咽困難，甚至影響呼吸功能，其相關致病基因為SMN1 和SMN2。95% 的SMA 患者是由于SMN1第7～8號外顯子缺失致病的[8]。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）已經(jīng)批準了3種SMA治療藥物：諾西那生鈉（Nusinesen）、索伐瑞韋（Zolgensma）和利司撲蘭（Evrysdi）[9]。Nusinesen是一種反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）藥物，能夠特異性識別SMN2 基因外顯子7 的剪接沉默子，調節(jié)SMN2基因pre-mRNA的剪接過程，增強外顯子7的翻譯，從而增加SMN 蛋白的表達[10]，它是第1 個獲得FDA 批準的SMA治療藥物，也是SMA治療的1個重要里程碑。2021年在我國政府的努力下，Nusinesen的價格大幅下降，并進入了醫(yī)保目錄，原本超過7 000萬1針的Nusinesen價格下降至3.3萬元。Zolgensma是FDA批準的第1個，也是唯一僅需一次性治療SMA的基因療法，同時它也適用于那些臨床已診斷但還未出現(xiàn)癥狀的SMA 患者。其作用機制是將正確的SMN1基因導入神經(jīng)元，從而生成正常的SMN蛋白，保障神經(jīng)元的活性和功能[10]。該藥物在國內遞交的臨床試驗申請已獲得審批，今后也將進入國內市場。Evrysdi是一種口服的小分子藥物，屬于SMN2剪接修飾劑，可提高全長SMN的表達水平，最初被批準用于治療2個月以上的SMA患者，現(xiàn)在美國批準其可用于所有年齡段的SMA患者[10]。Evrysdi也于2021年在中國上市，2023年被納入國家醫(yī)保目錄，給患者帶來了更多的希望。

2 發(fā)作性睡病

發(fā)作性睡病（又稱嗜睡癥）是目前最常見的原發(fā)性中樞性睡眠增多疾病，其特征是日間過度嗜睡（excessive daytimesleepiness，EDS），突然出現(xiàn)短暫的肌肉無力（猝倒）和幻覺，多于兒童和青少年起病。我國發(fā)作性睡病發(fā)病率約為1/2 000，大約有70萬名患者。發(fā)作性睡病主要有2種類型：發(fā)作性睡病1 型（narcolepsy type 1，NT1）和2 型（narcolepsy type 2，NT2），其中NT1 是經(jīng)典的發(fā)作性睡病，約占總體患病率的75%～80%[11]。

發(fā)作性睡病的治療目前多采用行為和藥物相結合的綜合療法。藥物治療主要是針對EDS 和猝倒這兩大主要癥狀，藥物包括：莫達非尼（Modafinil）、替洛利生（Pitolisant）、羥丁酸鈉（Xyrem）和索利氨酯（Solriamfetol）。Modafinil是一種中樞神經(jīng)興奮藥物，作為治療發(fā)作性睡病的一線藥物，可阻斷多巴胺轉運體的活性，增加腦內多巴胺的含量，進而促進患者保持清醒，其不良反應主要包括頭痛、惡心和血壓升高等[12]。Pitolisant 是一種選擇性組胺3 受體（histamine H3receptor，H3R）反向激動劑，可增強組胺能神經(jīng)元活性，并增加大腦中促進覺醒的神經(jīng)遞質組胺的合成和釋放，從而提高患者的清醒度和警覺性[13]。Pitolisant于2019年被批準用于治療成人發(fā)作性睡病患者的EDS，于2020年批準擴大用于治療成人發(fā)作性睡病的猝倒發(fā)作[14]。Pitolisant今年6月被中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）正式批準治療發(fā)作性睡病成人患者的EDS和猝倒發(fā)作。在中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南（2022版）中Pitolisant 被列為首選藥物。臨床前和臨床研究顯示，Pitolisant濫用風險低，是美國唯一沒有被列為受管控的治療嗜睡癥藥物[15]。Xyrem是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，適用于7歲以上兒童和成人發(fā)作性睡病的猝倒發(fā)作和EDS。Xyrem可引起睡眠呼吸暫停及其他呼吸問題，其他常見不良反應包括惡心、眩暈、頭痛、意識錯亂、嘔吐和遺尿等[16]。Solriamfetol為新型的喚醒促進劑，是一種具有雙重作用的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，導致多巴胺和去甲腎上腺素水平上升，使患者保持清醒。Solriamfetol在2019年被批準用于治療成人發(fā)作性睡病的EDS[17]。其最常見的不良反應為焦慮、食欲降低、頭痛和惡心等[18]。

3 神經(jīng)纖維瘤病

神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis，NF）是一種罕見的、進行性的遺傳性疾病，其特征是中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤生長，可累及大腦、脊髓、皮膚和骨骼等器官。NF有3種類型：NF1 占所有病例的96%，全球發(fā)病率約為1/3 000，其特征表現(xiàn)是皮膚牛奶咖啡斑、皮膚和周圍神經(jīng)多發(fā)神經(jīng)纖維瘤，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要侵犯星形膠質細胞和神經(jīng)元，表現(xiàn)為視神經(jīng)膠質瘤、錯構瘤、灰質異位和巨腦回等[19]。NF2占比約為3%，通常會導致聽力和前庭功能障礙。神經(jīng)鞘瘤?。╯chwannomatosis，SWN）占比lt;1%，常引起劇烈疼痛[20]。

目前NF主要是對癥治療及對并發(fā)癥的監(jiān)測。對于有癥狀的NF，可通過手術、激光或電灼切除，對于惡性腫瘤，一般采取化療，但上述治療效果均欠佳。司美替尼（Selumeitinib）在治療NF1 的基礎實驗和臨床研究中取得較好療效[21]。Selumeitinib 是一種小分子絲裂原活化蛋白激酶1 和2（MEK1/2）抑制劑，通過阻斷MEK活性，抑制其上游基因突變引起的異常激活，而發(fā)揮抗腫瘤作用。2020年4月，美國FDA批準司美替尼上市，用于治療2歲及以上的有癥狀但無法手術的NF1患兒。司美替尼成為全球首款應用于NF1的靶向藥物[22]。該藥于2023年5月在我國正式獲批，用于治療3 歲及以上伴有癥狀、無法手術的叢狀神經(jīng)纖維瘤（plexiformneurofibroma，PN）的NF1兒童患者。司美替尼有助于控制腫瘤體積，延緩疾病進展，為患者提供了新的治療選擇。

4 肝豆狀核變性

肝豆狀核變性是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，是由于銅轉運ATP酶β（ATPase copper transporting beta，ATP-7B）基因突變而導致銅代謝障礙，大量銅病理性蓄積于肝、腦、角膜等組織和器官，導致患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)及角膜色素環(huán)等一系列表現(xiàn)[23]。肝豆狀核變性常于兒童期和青年期發(fā)病，以肝病癥狀起病者平均年齡為11歲，以神經(jīng)癥狀起病者平均年齡為19歲[24]。如果不及時進行治療，可能會產(chǎn)生致命的危害，但幸運的是，從發(fā)現(xiàn)該病不到50年的時間里，肝豆狀核變性成為第一個有特定治療方法的慢性遺傳性疾病，早期診斷和早期治療，使得大多數(shù)肝豆狀核變性患者預后良好[25]。

目前肝豆狀核變性的治療藥物主要分為兩大類，一是促進尿銅排泄的藥物，為銅絡合劑，首選藥物為D-青霉胺；二是減少銅吸收的藥物，首選藥物為鋅制劑。經(jīng)FDA批準的孤兒藥物有四鹽酸鹽曲恩?。–uprior）和VTX-801。Cuprior是一種銅螯合劑，主要作用是促進腎臟銅的排泄，于2022年被FDA批準用于一些對D-青霉胺不耐受的患者，對于伴有脾腫大的嚴重血小板減少或中性粒細胞減少的WD患者可能更適合使用。相比于D-青霉胺，Cuprior具有更少的副作用，并且現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，Cuprior 對兒童患者也是安全有效的，因此Cuprior正逐漸成為肝豆狀核變性的首選一線治療藥物[26]。VTX-801是一種新型的、攜帶功能性ATP-7B基因的重組腺相關病毒（rAAV）的研究性基因治療載體。目的是通過外源性導入銅轉運體基因，增加體內ATP7B的含量，從而恢復人體銅穩(wěn)態(tài)、逆轉肝臟病理并減少銅的病理性蓄積。VTX-801已被FDA和EC授予“孤兒藥”稱號，用于治療肝豆狀核變性，并于2021年授予快速通道資格。目前該藥還處于臨床試驗階段，期待這一藥物能取得良好的治療效果，早日上市，為患有肝豆狀核變性的患者提供新的治療選擇[27]。

5 杜氏肌營養(yǎng)不良癥

杜氏肌營養(yǎng)不良癥（duchenne muscular dystrophy，DMD）也稱假性肥大型肌肉萎縮癥，是一種由抗肌萎縮蛋白基因突變導致的X-連鎖隱性遺傳性病[28]。該病起病隱匿，好發(fā)于3～5歲男性兒童，女性患者極少，大多數(shù)為致病基因攜帶者。DMD早期多表現(xiàn)為行走不穩(wěn)，易跌倒，逐漸出現(xiàn)爬樓費力和坐、起困難，最終累及呼吸肌及心肌導致死亡。目前DMD的治療方案主要是多學科綜合治療，旨在緩解癥狀和改善生活質量。隨著科研技術的發(fā)展，新的治療方法也在不斷取得突破，如：終止密碼子通讀、基因替代、外顯子跳躍等[29]。

目前在全球范圍內，已有7款藥物獲得了FDA和EMA批準治療DMD。Ataluren可以阻止終止密碼子的信號識別，從而繼續(xù)翻譯，表達出具有功能的抗肌萎縮蛋白[30]，因此Ataluren 只適用于具有無義突變的個體。Eteplirsen、Viltolarsen、Golodirsen和Casimersen都是通過靶向致病基因的外顯子，誘導基因轉錄時跳過發(fā)生突變的外顯子，使患者體內抗肌萎縮蛋白得以生成，從而改善癥狀，延緩病程進展[31-34]。Eteplirsen適合用于第51號外顯子突變的DMD患者[31]，Viltolarsen和Golodirsen適合用于第53號外顯子突變的DMD患者[32-33]。Casimersen在2021年被美國FDA批準用于第45號外顯子突變的DMD患者[34]。此外，外顯子跳躍療法也具有一定的局限性，如轉導不足，轉導效率低下，組織攝入不穩(wěn)定等一系列問題[35]。Elevidys于2023年被批準用于治療所有類型的DMD兒童患者，是基于腺病毒的重組基因替代療法，外源性的插入功能性DMD基因，從而彌補患者表達抗肌萎縮蛋白的功能[36]，是首個治療DMD兒童患者的一次性基因療法。Vamorolone是一種新型的解離性類固醇藥物，能夠選擇性地激活類固醇相關信號通路，減少類固醇藥物的不良反應，如生長發(fā)育遲緩、骨代謝的降低等。臨床研究結果顯示，Vamorolone 可以保護患者肌肉功能，延長行走時間。Vamorolone于2023年10月被FDA批準用于治療2歲及以上的DMD患者[37]，是DMD治療領域重要的里程碑。

6 總結與展望

神經(jīng)系統(tǒng)的孤兒藥還有很多，例如：治療偏頭痛的3種降鈣素基因相關肽拮抗劑，治療亨廷頓舞蹈癥的丁苯那嗪片，治療復發(fā)型多發(fā)性硬化的醋酸格拉替雷注射液，治療抗乙酰膽堿受體抗體陽性的全身型重癥肌無力的Zilucoplan，以及治療肌萎縮型脊髓側索硬化癥的苯丁酸鈉-熊去氧膽酰?；撬?。由于篇幅有限，在此就不進行詳細的闡述。

在過去的幾十年中，各國鼓勵孤兒藥的研發(fā)，立法提供監(jiān)管和經(jīng)濟激勵措施，促使孤兒藥的數(shù)量顯著增加。傳統(tǒng)上，制藥行業(yè)一直專注于小分子藥物，隨著科研技術的發(fā)展，靶向治療藥物也逐漸成為可能，包括基于蛋白質的治療方法（蛋白質、肽和抗體）、反義寡核苷酸、小干擾RNA，以及基因和細胞療法[38]。新藥的研發(fā)難度巨大，但隨著公眾對罕見病認識的不斷提高，激勵性政策的出臺和研究投入的增加，孤兒藥的研發(fā)也在迅速發(fā)展[14]，這給罕見病患者提供更好的藥物保障帶來了希望。

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（責任編輯：曾 玲）

基金項目：國家自然科學基金面上資助項目（編號：82371416）；河北省自然科學基金資助項目（編號：H2023206297）。