【中圖分類號】R746.9 【文獻標(biāo)志碼】B 【收稿日期】2023-12-27

本文報道1例以張口受限為首發(fā)表現(xiàn)的糖原貯積癥病例，并總結(jié)糖原貯積癥的發(fā)病特征及發(fā)病機制，以提高臨床醫(yī)生對此臨床癥狀的認識。通過患者的臨床表現(xiàn)與完善的相關(guān)檢查，考慮到患者可能是糖原貯積癥。糖原貯積癥是一種代謝性肌病，由基因缺陷引起某種酶的缺乏或活性降低，從而導(dǎo)致糖原代謝障礙，引起糖原在組織中過多沉積而引發(fā)疾病。不同亞型的糖原貯積癥具有不同的臨床表現(xiàn)，本文旨在幫助神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進一步認識糖原貯積癥，在診斷時不易忽視。

1 病例資料

患者女，32歲，因“張口受限半年余，發(fā)現(xiàn)CO2潴留10 d”入院，患者半年前無明顯誘因下出現(xiàn)張口受限，表現(xiàn)為上下唇之間最大間距不超過3 cm且張口費力；不伴有飲水嗆咳、聲音嘶啞、吞咽困難，不伴有呼吸困難等不適?？诜^孢類抗菌藥后癥狀較前稍緩解?；颊咴诟腥拘滦凸跔畈《竞蟀Y狀反復(fù)并加重，于2023年1月28日就診于阜南縣醫(yī)院口腔科，完善相關(guān)檢查，提示牙齒無異常，予以谷維素、維生素B1口服，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，遂于2023年2月4日再次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善心臟彩超提示：三尖瓣及肺動脈瓣少量反流、心包積液，建議住院治療，住院期間完善血氣分析提示二氧化碳（carbon dioxide，CO2）潴留，予以呼吸機輔助通氣，經(jīng)治療后未見明顯好轉(zhuǎn)遂轉(zhuǎn)入阜陽市第二人民醫(yī)院就診。住院期間予以丙種球蛋白輸注后癥狀仍未見明顯好轉(zhuǎn)。遂入住我院神經(jīng)內(nèi)科。既往史、家族史未見異常。

診斷與治療經(jīng)過。①入院后體格檢查：神清，言語清晰，張口受限，眼瞼閉合尚可，眼球活動無障礙，咽反射正常，軟腭活動尚可，懸雍垂居中，伸舌居中，舌肌無萎縮及纖顫。四肢肌肉無假性肥大，背部中軸肌肉有萎縮，四肢肌張力正常，四肢近端肌力Ⅳ級，遠端肌力V級。四肢腱反射減弱，深淺感覺檢查正常，雙上肢Hoffmann征陰性，雙側(cè)巴氏征陰性。余查體未見異常。②實驗室檢查：2023年2月7日外院腰椎穿刺示蛋白數(shù)降低：0.149 g/L，細胞數(shù)正常：5×106個/L；周圍神經(jīng)病抗體譜及重癥肌無力3項抗體譜陰性。入本院后：血氣分析多次提示CO2潴留，患者住院期間神志清楚，遂予以患者無創(chuàng)呼吸機聯(lián)合低流量吸氧輔助通氣，期間CO2潴留情況有所改善，氧分壓維持正常水平（表1）。完善腰椎穿刺示：腦脊液壓力85 mmH2O，蛋白數(shù)0.40 g/L，細胞數(shù)1×106個/L，均未見異常；完善抗核抗體13項提示：抗RO-52抗體陽性；肌炎譜提示：抗SS-A（52）抗體弱陽性；急診乳酸試驗未見明顯異常；血常規(guī)、生化、心肌酶譜、止凝血、腫瘤、風(fēng)濕、甲狀腺功能指標(biāo)均未見明顯異常。③影像學(xué)檢查：大腿肌肉MRI：兩側(cè)臀肌、雙側(cè)大腿諸肌群彌漫性萎縮。頭顱、頸椎、胸椎MRI未見明顯異常。腹、盆腔CT提示：肝臟鈣化灶，雙腎體積增大、密度減低，雙腎低密度灶，血管平滑肌脂肪瘤可能，雙側(cè)腎盂輕度積水?dāng)U張，雙側(cè)附件區(qū)囊性病變，心包積液。超聲心動圖提示：輕度肺動脈高壓。④其他輔助檢查：新斯的明實驗陰性。四肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity，NCV）+肌電圖（electromyogram，EMG）示：上下肢被檢感覺神經(jīng)、運動神經(jīng)潛伏期、波幅、傳導(dǎo)速度均正常范圍；雙側(cè)正中神經(jīng)、脛神經(jīng)F波潛伏期、出波率正常范圍；上下肢被檢肌均未見明顯自發(fā)電活動，部分被檢肌運動單位電位（motor unitpotentials，MUP）窄小，呈早期募集；重復(fù)電刺激陰性。提示：被檢肌肌源性損害，累及四肢近端為主。見表2。⑤左側(cè)肱二頭肌肌肉活檢病理示：HE染色顯示肌纖維大小明顯不等，小纖維呈圓形，可見大量肌纖維內(nèi)空泡形成；肌內(nèi)膜輕度增生；PAS染色顯示糖原含量明顯增多。結(jié)論：所見肌肉病理符合糖原貯積病肌肉病理改變。見圖1。⑥酸性α-葡糖苷酶（acid alpha-glucosidase，GAA）檢測顯示所示酶活性無明顯異常。⑦基因檢測：經(jīng)患者及家屬知情同意，行基因第二代測序，未檢出受檢者在檢測范圍內(nèi)存在可能可解釋當(dāng)前表型的遺傳變異；檢出受檢者在檢測范圍內(nèi)存在PHKA1基因臨床意義未明的突變，PHKA1 基因與糖原貯積癥9D 型相關(guān)，為X染色體隱性遺傳。治療：患者住院期間予以無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，改善CO2 潴留等對癥治療，在明確為糖原貯積癥后與患者及其家屬反復(fù)溝通后患者家屬拒絕進一步治療并予以出院。3個月后隨訪，患者張口受限、肢體無力癥狀較前并未有加重，雖運動后仍有不耐受，但同出院時相比較，未有明顯加重；并未有呼吸費力等臨床癥狀，繼續(xù)隨訪。

2 討論

糖原貯積癥是一組基因缺陷導(dǎo)致某種酶缺乏或者活性降低，而引起的糖原代謝障礙，使糖原在組織中過多沉積而引起的疾??；而在肌肉組織中沉積可以稱為糖原沉積性肌病[1]。糖原貯積病可分為多種亞型，分別為相應(yīng)的酶缺乏引起，可單獨累及肌肉，也可累及全身多個臟器系統(tǒng)；其不同的臨床亞型，臨床表現(xiàn)各異。多表現(xiàn)為不耐疲勞現(xiàn)象、肌無力、肌肉疼痛等臨床特征[2]。該疾病基因缺陷導(dǎo)致糖代謝的障礙，從而使糖原顆粒堆積肌纖維結(jié)構(gòu)破壞，表現(xiàn)為肌無力與肌萎縮；同時因糖原利用障礙，不能及時為肌肉收縮提供能量，所以患者常常表現(xiàn)為不耐疲勞現(xiàn)象[1，3]。相關(guān)輔助檢查有助于該疾病的診斷：肌酸激酶升高是較為靈敏的肌源性損害指標(biāo)，但特異性不強；肌電圖可以較為準(zhǔn)確地判斷神經(jīng)源性與肌源性損害，糖原貯積癥患者的肌電圖多提示為肌源性損害[4-5]；肌肉活檢為各種肌病較為精確的鑒別診斷方式，其HE染色顯示肌纖維內(nèi)出現(xiàn)大量空泡樣變性或壞死；PAS染色可見病變肌纖維呈陽性或強陽性，但多數(shù)病變肌纖維可能因人工處理問題未顯示出陽性或者淡染[6-7]；進一步糖原貯積癥的分型要通過特殊酶組織化學(xué)染色與基因分析才能確定[8]。

糖原貯積癥的診斷應(yīng)與多發(fā)性肌炎、進行性肌營養(yǎng)不良癥、先天性肌病、脂質(zhì)沉積性肌病、線粒體肌病、重癥肌無力、吉蘭巴雷綜合征等疾病進行鑒別[9]，對于各種疾病的診斷，肌肉組織病理學(xué)檢測具有重要價值。患者肌電圖提示肌源性損害，后完善肌肉組織病理符合糖原貯積癥改變。其中，重癥肌無力是一種自身免疫性疾病，多數(shù)患者血清有乙酰膽堿受體抗體濃度升高，且多伴胸腺增生，臨床上有晨輕暮重、病態(tài)疲勞現(xiàn)象，且新斯的明實驗多為陽性；行重復(fù)神經(jīng)電刺激可見波幅衰減[10-11]。該患者重癥肌無力3項抗體譜和新斯的明實驗陰性，結(jié)合肌電圖，可以排除重癥肌無力。吉蘭巴雷綜合征為一種神經(jīng)根節(jié)段性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)神經(jīng)病，除了肌無力，患者還可有四肢末梢性感覺異常，肌張力的減低，腱反射的減弱或消失，四肢肌電圖提示有神經(jīng)傳導(dǎo)速度減低，F(xiàn)波、H反射消失，腰穿腦脊液有典型的蛋白細胞分離的改變[12-13]；該患者輔助檢查以及腰椎穿刺結(jié)果不符合吉蘭巴雷綜合征的典型表現(xiàn)，故可排除該疾病。因此，患者臨床診斷考慮糖原貯積癥。

既往報道的文獻中此類患者多以易疲勞、肌無力，少數(shù)以呼吸困難起病，臨床表現(xiàn)為緩慢進展的肢體近端無力，后期出現(xiàn)起立與上樓困難；也可出現(xiàn)咳嗽無力與呼吸困難。本文中患者首發(fā)癥狀為張口受限，且有疲勞現(xiàn)象。后因反復(fù)CO2潴留，完善相關(guān)檢查后才考慮為糖原貯積癥。病程中，患者四肢近端肌力減退較明顯，運動后存在不耐受情況。故在臨床上以張口受限為表現(xiàn)且伴發(fā)有慢性進展性肌無力、原因不明的呼吸衰竭或呼吸功能障礙需考慮糖原貯積癥可能?；颊叩募∷峒っ鸽m未見明顯升高，但肌電圖及提示肌源性損害，左側(cè)肱二頭肌病理提示糖原貯積癥病理改變。因此，該患者臨床診斷考慮糖原貯積癥。結(jié)合特殊酶組織化學(xué)染色、患者的起病年齡、臨床癥狀，較為符合糖原貯積癥Ⅱ型。然而，本研究給患者送檢了酸性α-葡糖苷酶活性的檢測，結(jié)果未見明顯酶活性的明顯異常。后進一步對患者進行基因二代測序，未檢出受檢者在檢測范圍內(nèi)存在可能可解釋當(dāng)前表型的遺傳變異；但檢出受檢者在檢測范圍內(nèi)存在PHKA1（c.3304Cgt;T）基因臨床意義未明的突變，PHKA1基因與糖原貯積癥9D型相關(guān)，為X染色體隱性遺傳。據(jù)相關(guān)文獻報道，少數(shù)病例顯示了PHKA1相關(guān)GSD攜帶者的表型特征。目前PHKA1基因中存在致病突變，包括c.3334Ggt;T、c.3498+1Ggt;c、c.896Agt;T、c.695delC、c.831Ggt;A、c.1394delT、c.1293delT、c.695delC，c.586Ggt;A，c.3246Tgt;A 和c.2594delA 等多種突變[14-17]。本文在PHKA1（c.3304Cgt;T）檢測出臨床意義未明確的基因突變，但患者出現(xiàn)了相關(guān)臨床癥狀，可能預(yù)示著此類基因突變也會是一個診斷糖原貯積癥有力的證據(jù)。糖原貯積癥9D型為X染色體隱性遺傳的疾病，但是患者基因報告顯示為雜合突變；既往文獻并未找到相關(guān)病例報道，需進一步探索。此外，追問患者既往病史，患者表示既往已有弱于同齡人的活動耐受能力。據(jù)此，本研究推測患者既往可能表現(xiàn)出輕微肌無力癥狀，但并未予以重視，在感染新型冠狀病毒后，患者神經(jīng)免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，進而從生理和心理方面加重了癥狀，導(dǎo)致患者臨床表現(xiàn)較為明顯。

綜上所述，患者雖然GAA檢測顯示所示酶活性無明顯異常，可初步判斷患者并非糖原貯積癥Ⅱ型，但根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、肌電圖、肌肉病理以及基因分析結(jié)果，可以考慮患者為糖原貯積癥，具體分型仍不明確。目前對于糖原貯積癥的治療手段仍然十分有限，對于較為常見的糖原貯積癥Ⅱ型來看，重組人酸性α-葡萄糖苷酶是患者的特異性治療藥物，但治療效果仍需進一步觀察。多學(xué)科共同參與對患者的治療非常重要[18-20]，同時，健康的生活方式以及科學(xué)的鍛煉有助于患者后期的恢復(fù)。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（編號：32071054）。