【摘 要】放射治療在控制頭頸部腫瘤提高患者生存率的同時(shí)，對(duì)周圍正常腦組織也造成不同程度的損傷，引起放射性腦壞死和認(rèn)知功能下降，其發(fā)生率最高可達(dá)90%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。研究人員近年來(lái)在多個(gè)層面上對(duì)放射性腦損傷的潛在病因進(jìn)行了探索，通過(guò)篩查和鑒定不同干預(yù)靶點(diǎn)，為預(yù)防和治療放射性損傷提供了新的策略。本文對(duì)放射性腦損傷的發(fā)生發(fā)展機(jī)制進(jìn)行了綜述，并回顧了現(xiàn)有的藥物及非藥物干預(yù)手段，提出了目前該領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)及未來(lái)的研究方向。

【關(guān)鍵詞】放射性腦損傷；發(fā)病機(jī)制；治療策略

【中圖分類號(hào)】R651.1+5 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-01-30

放射治療是頭頸部原發(fā)及轉(zhuǎn)移腫瘤的最重要、最常見(jiàn)的治療方法之一。然而，放療在控制腫瘤的同時(shí)，不可避免地?fù)p傷周圍的正常腦組織，造成放射性腦損傷（radiationinducedbrain injury，RIBI）。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在超過(guò)6個(gè)月生存期的腦部腫瘤患者中有50%～90%的患者出現(xiàn)放射性腦損傷[1]。放射性腦損傷起病隱匿，多于放療后復(fù)查或者急性癥狀發(fā)作而確診，一旦確診則進(jìn)行性加重，早期可表現(xiàn)為疲倦、頭暈、頭痛等癥狀，大多可逆，后期出現(xiàn)癲癇發(fā)作、記憶力減退、精神行為異常，甚至形成腦疝最終導(dǎo)致患者死亡，嚴(yán)重?fù)p害患者生存質(zhì)量，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。

放射性腦損傷病理表現(xiàn)為纖維素性壞死、透明化、毛細(xì)血管擴(kuò)張充血、微血栓形成、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和局灶性血管周圍淋巴細(xì)胞聚集[2]，作者團(tuán)隊(duì)采集放射性腦損傷患者顳葉病灶手術(shù)切除標(biāo)本蘇木素伊紅染色圖片見(jiàn)圖1。目前診斷主要依賴于頭顱影像學(xué)，表現(xiàn)為照射野腦白質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)“指狀”分布的水腫，部分病灶增強(qiáng)掃描可見(jiàn)強(qiáng)化，呈現(xiàn)花環(huán)樣、泥沙樣或地圖樣，部分患者的壞死病灶會(huì)逐漸囊性變而急劇擴(kuò)大，作者團(tuán)隊(duì)采集案例見(jiàn)圖2。

1 臨床前研究

放射性腦損傷的發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前主要考慮為以下4種學(xué)說(shuō)：射線直接導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷、血管損傷、免疫炎性損傷、神經(jīng)再生障礙，作者團(tuán)隊(duì)通過(guò)biorender繪制放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制見(jiàn)圖3。

1.1 射線直接導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷

電離輻射通過(guò)直接和間接途徑誘導(dǎo)DNA損傷。直接途徑是指DNA通過(guò)輻射能量電離，間接途徑是指水分子在輻射分解后產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）[3]。后一途徑可通過(guò)多種機(jī)制誘導(dǎo)DNA損傷，包括堿基損傷和釋放、解聚、交聯(lián)和斷鏈[4]。體外實(shí)驗(yàn)表明，DNA損傷可導(dǎo)致永久性細(xì)胞周期阻滯，出現(xiàn)細(xì)胞衰老[5]。輻射也可導(dǎo)致p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而消除嚴(yán)重受損的細(xì)胞[6-8]。DNA損傷反應(yīng)可觸發(fā)先天和適應(yīng)性免疫調(diào)節(jié)[9]，引發(fā)炎癥反應(yīng)，可能損害周圍組織。值得注意的是，DNA損傷不僅發(fā)生在細(xì)胞核中，也發(fā)生于線粒體中，并且線粒體DNA比核DNA更容易受到損傷[10]。

1.2 血管損傷

微血管損傷是指在輻射后的一段時(shí)間內(nèi)（從數(shù)小時(shí)到數(shù)月至數(shù)年），出現(xiàn)毛細(xì)血管的病理改變，包括擴(kuò)張、塌陷以及血管壁增厚和透明化。最初認(rèn)為該現(xiàn)象是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡引起的。然而，通過(guò)系統(tǒng)性的研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)皮細(xì)胞尚未發(fā)生結(jié)構(gòu)損傷時(shí)，周細(xì)胞上的特異性標(biāo)志物血小板衍生生長(zhǎng)因子受體B（platelet derived growth factor receptorbeta，PDGFRβ）明顯下調(diào)，從而介導(dǎo)血腦屏障（blood brainbarrier，BBB）破壞，參與放射后神經(jīng)病理?yè)p傷和認(rèn)知功能下降[11]。此外，顱腦輻射還會(huì)導(dǎo)致小動(dòng)脈的串珠樣改變和收縮環(huán)形成，引起功能改變，包括灌注不足、血管脈動(dòng)減弱以及對(duì)某些血管舒張藥物如尼莫地平的反應(yīng)降低[12]。

1.3 膠質(zhì)細(xì)胞損傷

1.3.1 小膠質(zhì)細(xì)胞損傷

輻射后小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)發(fā)生明顯改變，表現(xiàn)為胞體變大、突起變短、吞噬能力增強(qiáng)，介導(dǎo)放射性腦損傷的發(fā)病過(guò)程。除了形態(tài)改變外，線粒體呼吸也在小膠質(zhì)細(xì)胞中增強(qiáng)，導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生增加[1， 13]。過(guò)量的ROS不僅會(huì)對(duì)鄰近組織造成結(jié)構(gòu)性損傷，而且還會(huì)作為第二信使進(jìn)一步促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞還可釋放大量炎癥介質(zhì)如CC趨化因子配體2（chemokine C-C motif，CCL2）及CCL8吸引外周CD8+ T細(xì)胞中樞浸潤(rùn)并損傷神經(jīng)元[14]，而受損傷的神經(jīng)元中高遷移率族蛋白1（high mobilitygroup protein 1，HMGB1）發(fā)生核易位并釋放，可反過(guò)來(lái)促使小膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)活化及產(chǎn)生炎癥因子，形成惡性損傷環(huán)路[15]，這是早發(fā)性和晚發(fā)性放射性腦損傷中包括認(rèn)知功能等臨床癥狀及病灶不可逆轉(zhuǎn)惡化的基礎(chǔ)。

1.3.2 少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷

白質(zhì)病變被認(rèn)為是導(dǎo)致進(jìn)行性認(rèn)知功能下降的主要因素，這種認(rèn)知功能下降通常在腦部照射后約1年出現(xiàn)。少突膠質(zhì)細(xì)胞圍繞軸突形成的髓鞘是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)的重要成分。研究表明，嚙齒動(dòng)物全腦照射后數(shù)小時(shí)以內(nèi)，少突膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量會(huì)明顯下降，少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的再生能力全部丟失，最終導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞更新失敗引起認(rèn)知功能下降[16]。

1.3.3 星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷

星形膠質(zhì)細(xì)胞約占腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的約50%，被認(rèn)為是一種具有高度異質(zhì)性的細(xì)胞，具有多種功能，包括保障血腦屏障的完整性，向神經(jīng)組織提供營(yíng)養(yǎng)支持，調(diào)節(jié)細(xì)胞外離子平衡，并在腦和脊髓外傷后的神經(jīng)修復(fù)和膠質(zhì)瘢痕形成過(guò)程中發(fā)揮作用[17]。顱腦接受照射后，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生并高表達(dá)炎癥因子。除此之外，這些反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞還會(huì)產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）和低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxiainduciblefactor 1α，HIF-1α），HIF-1α 也會(huì)上調(diào)VEGF 的表達(dá)，進(jìn)一步加重BBB的損傷，導(dǎo)致功能失調(diào)。

1.3.4 神經(jīng)再生障礙

輻射暴露不僅可以減弱神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，還可改變神經(jīng)干細(xì)胞的命運(yùn)。血管損傷和免疫炎癥也形成了一個(gè)不利于神經(jīng)祖細(xì)胞向成熟神經(jīng)元分化的環(huán)境，使得在受照射的海馬區(qū)中移植未照射的神經(jīng)前體細(xì)胞無(wú)法分化為神經(jīng)元，引起神經(jīng)修復(fù)障礙[18-19]。

在上述潛在機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，研究人員在動(dòng)物模型上初步分析了部分干預(yù)的靶點(diǎn)的治療效果（表1），但距離臨床轉(zhuǎn)化的尚有比較大的距離。

2 臨床治療

2.1 觀察

Wang YX等[33]描述了124 例因鼻咽癌接受放射治療并在顳葉出現(xiàn)影像學(xué)改變的患者的動(dòng)態(tài)隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)所有超過(guò) 2 cm大小的造影劑增強(qiáng)病灶都出現(xiàn)了壞死，3 cm或更大的病灶形成了邊緣強(qiáng)化的壞死腫塊。腦白質(zhì)病變（whitematter lesions，WMLs）是唯一單獨(dú)出現(xiàn)的病變，增強(qiáng)病變總是伴有WML，而囊性變總是伴有WMLs和增強(qiáng)病變，囊性變的出現(xiàn)會(huì)明顯晚于WMLs和造影劑增強(qiáng)病變。其中28%的WMLs、39%的增強(qiáng)病變和7%的囊性變會(huì)自行消退。由于放射性腦損傷并不是絕對(duì)無(wú)癥狀和進(jìn)展性的，因此認(rèn)為部分病例可進(jìn)行密切觀察而不需要特別的處理，尤其是病變較小且位于非功能區(qū)的病例。但也有研究表明，首次確診放射性腦損傷后3個(gè)月內(nèi)啟動(dòng)的早期治療可降低患者52%的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，亞組分析顯示不論在確診時(shí)是否出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷癥狀，早期治療放射性腦損傷的生存獲益沒(méi)有差別。該研究為放射性腦損傷最佳治療時(shí)機(jī)選擇提供了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[34]。

2.2 免疫調(diào)節(jié)：皮質(zhì)類固醇

對(duì)于有癥狀的放射性腦損傷患者，皮質(zhì)類固醇通常是一線治療藥物，因?yàn)樗苡行p輕與腦水腫相關(guān)的癥狀，還能抑制輻射損傷中的促炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[35]。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)類固醇中小劑量治療方案（甲潑尼龍以靜脈輸注形式進(jìn)行治療，連續(xù)5 d每天給予1 mg/kg，然后連續(xù)5 d每天給予40 mg，接著口服強(qiáng)的松每天30 mg，并逐漸減量5 mg/周，維持劑量為每天10 mg，持續(xù)3個(gè)月）與沖擊方案（甲潑尼龍以靜脈輸注形式進(jìn)行治療，連續(xù)3 d 每天給予500 mg，接著連續(xù)4 d 每天給予80 mg，再連續(xù)4 d 每天給予40 mg，然后口服強(qiáng)的松每天30 mg，并逐漸減量5 mg/周，維持劑量為每天10 mg，持續(xù)3個(gè)月）在影像學(xué)反應(yīng)率、臨床癥狀或認(rèn)知功能的變化等方面沒(méi)有明顯的差異，后者繼發(fā)感染的發(fā)生率更高[36]。因此，需要根據(jù)患者具體病情對(duì)皮質(zhì)類固醇方案進(jìn)行調(diào)整，患者的影像學(xué)特征可能做作為臨床上激素療效的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因子[37]。

2.3 血腦屏障修復(fù)

2.3.1 貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆IgG1抗體，它能夠阻斷VEGF結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞表面受體，從而減輕血管的通透性，促進(jìn)血管的正?；６囗?xiàng)臨床研究一致認(rèn)為，放射性腦損傷患者經(jīng)過(guò)貝伐珠單抗治療后行頭顱磁共振檢查發(fā)現(xiàn)水腫明顯減退（圖4，患者男，31歲），而且這種反應(yīng)可能與癥狀或功能改善有關(guān)[38-45]。對(duì)于影像學(xué)T2flair明顯高信號(hào)且不存在出血、囊性變的患者推薦使用貝伐珠單抗靜脈滴注。貝伐珠單抗治療可修復(fù)血腦屏障，可能減少抗原泄漏和免疫細(xì)胞（包括中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）的浸潤(rùn)?；€中性粒/淋巴細(xì)胞比率（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）較低的患者往往對(duì)貝伐珠單抗治療療效更佳，NLR、放療與腦壞死診斷的間隔時(shí)間、診斷腦壞死與貝伐珠單抗治療之間的時(shí)間間隔是預(yù)測(cè)貝伐珠單抗治療效果的可靠因子[46]。

2.3.2 阿帕替尼

阿帕替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，選擇性抑制VEGF受體2。1項(xiàng)2期單臂前瞻性研究通過(guò)入組36例放射性腦損傷患者，采用了Simon 極小極大兩階段設(shè)計(jì)的方法（19例入組1期，17例入組2期），進(jìn)行了口服阿帕替尼（250 mg，1次/d，共4周）療效和安全性評(píng)估。在總體臨床療效評(píng)估中，22例（61.1%）在第4周腦水腫體積減少≥25%。31例腦壞死病變中，19例（61.3%）顯示腦壞死病灶體積減小。最常見(jiàn)的1～2級(jí)不良事件是手足綜合征、疲勞和高血壓，沒(méi)有與治療相關(guān)的4～5級(jí)毒性反應(yīng)。該項(xiàng)研究提示口服阿帕替尼治療放射性腦損傷的療效和耐受性均良好，為放射性腦損傷患者提供新的治療選擇[47]。

2.3.3 沙利度胺

沙利度胺是一種谷氨酸衍生物，最早廣泛使用為止嘔和鎮(zhèn)靜藥物，但由于致畸作用，該藥物被撤出市場(chǎng)。最近的研究表明沙利度胺可增強(qiáng)血管壁完整性，在治療胃腸道出血、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和腦動(dòng)靜脈畸形方面具有較好效果。1項(xiàng)Ⅱ期、單臂前瞻性試驗(yàn)通過(guò)入組58例對(duì)貝伐單抗和皮質(zhì)類固醇療效不佳或有禁忌證的放射性腦損傷患者，采用simon二階段設(shè)計(jì)方法，結(jié)果顯示經(jīng)沙利度胺治療15周后，27例患者腦水腫體積減小≥25%，總有效率為46.6%（95%CI=33.3%～60.1%）。此外，通過(guò)正常組織的晚期影響主觀、客觀、管理、分析（late effects normal tissue taskforce-subjective，objective，management and analytic，LENT/SOMA）量表評(píng)估顯示，與基線相比，43.1%患者有臨床癥狀的改善；根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal cognitive assess‐ment，MoCA）量表評(píng)估，62.1%患者有認(rèn)知評(píng)分的提升。研究中未出現(xiàn)3級(jí)及以上的不良事件，表明沙利度胺對(duì)放射性腦損傷的治療是有效且安全[11]。

2.3.4 自由基清除劑

2.3.4.1 依達(dá)拉奉

依達(dá)拉奉是一種神經(jīng)保護(hù)藥，它能夠通過(guò)螯合自由基產(chǎn)生巰基，進(jìn)一步可分解為二價(jià)鐵離子和丙酮酸，從而發(fā)揮清除氧自由基的作用。同時(shí)，它還可以抑制炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)的作用。臨床上常用于缺血缺氧性腦血管病的急性治療。一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)納入137例放射性腦壞死患者，這些患者接受了常規(guī)類固醇治療，并被隨機(jī)分為對(duì)照組和依達(dá)拉奉組（靜脈注射30 mg，2次/d，連續(xù)使用2周）。3個(gè)月后，根據(jù) T2加權(quán)圖像估算的水腫體積顯示，55.6%的依達(dá)拉奉治療患者的水腫程度減少≥25%，明顯高于對(duì)照組（35.4%，P=0.025）。根據(jù)LENT/SOMA 量表評(píng)估，61.1%接受依達(dá)拉奉治療的患者的神經(jīng)癥狀和體征有所改善，而對(duì)照組的這一比例為38.5%（P=0.006）[48]。

2.3.4.2 維生素E

維生素E又稱為生育酚，是一種重要的抗氧化劑，能夠中和自由基。11項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)研究納入至少5年無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)證據(jù)的放射性腦壞死患者，每天2次口服1 000 IU的維生素E，持續(xù)1年[49]。研究發(fā)現(xiàn)，與未接受積極治療的對(duì)照組相比，接受維生素E治療的患者總體認(rèn)知功能、語(yǔ)言功能均有明顯改善。

2.3.5 神經(jīng)元保護(hù)

2.3.5.1 美金剛

美金剛是一種興奮性氨基酸受體拮抗劑[50]，臨床上常用于治療中重度阿爾茨海默病。為了明確美金剛對(duì)全腦放射治療后患者認(rèn)知功能是否同樣具有保護(hù)作用，美國(guó)放療腫瘤學(xué)組納入了508例成年腦轉(zhuǎn)移患者，并將它們隨機(jī)分為安慰劑組和美金剛組（20 mg/d）。在放療后3 d內(nèi)開(kāi)始治療，持續(xù)24周，進(jìn)行了認(rèn)知功能的系列標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試。初步結(jié)果表明，美金剛的耐受性良好，與安慰劑相比無(wú)明顯毒副作用。雖然 24 周時(shí)延遲回憶這一主要終點(diǎn)有小幅度下降，但缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由于入組患者過(guò)少?？偟膩?lái)說(shuō)，接受美金剛治療的患者隨著時(shí)間的推移認(rèn)知功能會(huì)更好，美金剛會(huì)延緩認(rèn)知功能下降的速度，并降低全腦放射治療的患者在記憶力、執(zhí)行功能和處理速度方面下降的程度[51]。

2.3.5.2 多奈哌齊

多奈哌齊是一種可逆的膽堿酯酶抑制劑，也常用于改善阿爾茨海默病的認(rèn)知功能[52]。1項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)納入了接受局部或全腦放射治療的患者并將他們分為安慰劑組和多奈哌齊治療組（安慰劑及多奈哌齊均為5 mg/d，6周；10 mg/d，18周），結(jié)果顯示，治療24周后，各組之間的認(rèn)知綜合評(píng)分（注意力、執(zhí)行功能、運(yùn)動(dòng)速度和靈活性）無(wú)明顯差異（P=0.480），但多奈哌齊組在記憶力（識(shí)別力，P=0.027；辨別力，P=0.007）以及運(yùn)動(dòng)速度和靈巧性（P=0.016）方面明顯改善。在認(rèn)知綜合能力（P=0.010）、延遲回憶能力（P=0.004）、注意力（P=0.010）、視覺(jué)運(yùn)動(dòng)技能（P=0.020）及運(yùn)動(dòng)速度和靈巧性（Plt;0.001）方面，發(fā)現(xiàn)治療前認(rèn)知功能與治療之間存在明顯的交互作用，多奈哌齊對(duì)在研究治療前認(rèn)知能力受損較嚴(yán)重的人的獲益更大[53]。

2.3.5.3 二甲雙胍

二甲雙胍是一種成熟的口服降糖藥，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，全身給藥二甲雙胍可激活非典型蛋白激酶C（atypical protein kinase C，aPKC）-CREB 結(jié)合蛋白（CREBbindingprotein，CBP）通路，從而增加神經(jīng)發(fā)生，改善空間記憶，促進(jìn)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能恢復(fù)[54]。Ayoub R等[54]在接受過(guò)頭顱放射治療的小兒腦腫瘤幸存者中開(kāi)展了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照交叉試驗(yàn)（NCT02040376）。該試驗(yàn)以安全性、可行性、認(rèn)知測(cè)試以及白質(zhì)和海馬體的磁共振成像測(cè)量為終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估。24例參與者同意并被隨機(jī)分配完成為期12周的二甲雙胍（A）和安慰劑（B）治療周期（在每個(gè)治療周期的第1周，每天口服500 mg/m2 的二甲雙胍或安慰劑；從第2 周開(kāi)始，劑量增加到每天1 000 mg/m2，并持續(xù)12周周期的剩余時(shí)間），治療順序?yàn)锳B 或BA，交叉治療時(shí)有10周的洗脫期。研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與二甲雙胍相關(guān)的臨床安全問(wèn)題和嚴(yán)重不良事件。通過(guò)線性混合模型分析發(fā)現(xiàn)所有認(rèn)知結(jié)果都出現(xiàn)了序列效應(yīng)（sequence effects）。對(duì)于在第1周期中擁有完整數(shù)據(jù)的參與者，二甲雙胍在陳述性記憶和工作記憶測(cè)試中的表現(xiàn)優(yōu)于安慰劑。該研究表明，在小兒腦腫瘤長(zhǎng)期幸存者中開(kāi)展二甲雙胍對(duì)認(rèn)知和大腦結(jié)構(gòu)影響的臨床試驗(yàn)是可行的，而且二甲雙胍在這一人群中的使用是安全和可耐受的。該項(xiàng)試點(diǎn)試驗(yàn)并不是為了測(cè)試二甲雙胍對(duì)認(rèn)知恢復(fù)和大腦生長(zhǎng)的療效，但初步結(jié)果令人鼓舞，值得在大型多中心Ⅲ期試驗(yàn)中進(jìn)一步研究。

2.3.6 高壓氧治療

高壓氧是在超過(guò)一個(gè)大氣壓的環(huán)境中呼吸純氧氣來(lái)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的損傷修復(fù)。雖然一些腦放射性壞死患者嘗試了高壓氧療法，但支持其使用的數(shù)據(jù)有限，僅有少量回顧性病例報(bào)告和病例對(duì)照[55]。1項(xiàng)前瞻性單臂研究正在評(píng)估針對(duì)腦放射性壞死的高壓氧療法（NCT02714465），研究對(duì)象為10～75歲，在放射治療后出現(xiàn)放射性壞死臨床和影像學(xué)病灶的患者。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，如果患者在前24次治療后影像學(xué)上有改善，他們將最多接受40次高壓氧治療，但該臨床研究結(jié)果尚未報(bào)道。

2.3.7 手術(shù)治療

雖然臨床上經(jīng)常使用手術(shù)切除來(lái)治療進(jìn)行性放射性壞死，但目前還沒(méi)有前瞻性試驗(yàn)報(bào)告手術(shù)治療腦放射性壞死的療效。1項(xiàng)回顧性研究分析了24例鼻咽癌放療后因顳葉放射性腦壞死且存在明顯占位效應(yīng)的患者（16例單側(cè)和8例雙側(cè)，年齡在39～69歲；23例患者的鼻咽癌處于緩解期），他們接受開(kāi)顱和顳葉增強(qiáng)病灶切除術(shù)并接受系列影像學(xué)檢查動(dòng)態(tài)隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，腦水腫在術(shù)后很快消退。復(fù)發(fā)率和再次手術(shù)率分別為6.3%和3.1%。無(wú)手術(shù)相關(guān)死亡病例。中位生存期為72個(gè)月，67%的患者在最后一次隨訪時(shí)卡諾夫斯基表現(xiàn)量表評(píng)分（Karnofsky performancescale score）大于或等于70%[56]。另外1項(xiàng)回顧性研究分析了曾因腦轉(zhuǎn)移而接受立體定向放射外科治療（sterotactic radiosurgery，SRS）15例疑似放射性壞死病變患者的手術(shù)治療結(jié)果。手術(shù)后，除1例患者外，所有患者的神經(jīng)功能均得到改善，未出現(xiàn)并發(fā)癥。所有患者的腦水腫都有所改善，可以減少甚至?xí)和Ｆべ|(zhì)類固醇治療。經(jīng)組織學(xué)鑒定，7例患者為單純放射性腦壞死；另外8例患者為放射性腦壞死合并腫瘤復(fù)發(fā)?？偵嫫诘闹形粩?shù)為19個(gè)月[57]。因此，對(duì)于有癥狀并且有中線移位的放射性腦損傷患者，積極的手術(shù)治療可能緩解占位效應(yīng)和腦水腫，提高整體生活質(zhì)量，避免長(zhǎng)期接受皮質(zhì)類固醇治療。

3 總結(jié)與展望

由于立體定向放射手術(shù)的廣泛應(yīng)用和復(fù)發(fā)后再照射的增加，放射性腦損傷的發(fā)病率明顯上升，但在診斷這種復(fù)雜的腦損傷方面仍然存在重大挑戰(zhàn)。此外，目前針對(duì)放射性腦損傷雖有更多的治療選擇，尤其是貝伐株單抗效果特別明顯，但仍需要更多的研究進(jìn)一步明確以下幾個(gè)問(wèn)題：①確定哪些接受放射治療的患者有發(fā)生腦損傷的風(fēng)險(xiǎn)以及如何將這些風(fēng)險(xiǎn)降到最低；②通過(guò)影像學(xué)、血液檢查或其他非侵入性技術(shù)更準(zhǔn)確地診斷放射性腦損傷并進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)或預(yù)后評(píng)估；③明確治療時(shí)機(jī)，是否需要在神經(jīng)癥狀和體征發(fā)生發(fā)展之前迅速治療這些患者。充分利用臨床資源優(yōu)勢(shì)，明確放射性腦損傷的流行病學(xué)特征，挖掘其危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步篩選高靈敏度及強(qiáng)特異性的生物影像學(xué)標(biāo)志物并建立早期診斷預(yù)警預(yù)報(bào)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)早診早治勢(shì)在必行；另一方面，通過(guò)隊(duì)列篩選出差異分子探索發(fā)病機(jī)制，并開(kāi)發(fā)出針對(duì)藥物和非藥物干預(yù)手段，通過(guò)臨床驗(yàn)證其有效性及安全性，是當(dāng)前亟須解決的重要問(wèn)題。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：國(guó)家杰出青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81925031）；國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)資助項(xiàng)目（編號(hào)：82330099）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：82304067）。