柳文晶 王江濱 武利軍

作者簡(jiǎn)介：柳文晶，女，碩士，主治醫(yī)師。

通信作者：武利軍

【摘要】 目的 報(bào)告1例維持性血透患者非肝素誘導(dǎo)血小板減少癥誤診誤治經(jīng)過(guò)，強(qiáng)調(diào)臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）的規(guī)范診治。方法 病例分析結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告1例誤診為HIT的病例。結(jié)果 依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)及指南，對(duì)該病例使用4Ts評(píng)分進(jìn)行臨床危險(xiǎn)度分層，最終確診為非HIT，繼續(xù)肝素類藥物抗凝血透治療，避免患者承受價(jià)格高昂的新型抗凝劑費(fèi)用。結(jié)論 尿毒癥患者臨床情況復(fù)雜，其血小板減少癥可由多種原因引起，臨床醫(yī)生應(yīng)熟練使用4Ts評(píng)分系統(tǒng)，提高對(duì)于HIT科學(xué)、規(guī)范的診治能力，避免誤診漏診。

【關(guān)鍵詞】 血液透析；肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥；肝素

中圖分類號(hào)：R459.9? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-1721（2023）31-0135-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.31.045

尿毒癥維持性血液透析患者在治療中均需常規(guī)使用肝素或低分子肝素抗凝。在應(yīng)用肝素類藥物的過(guò)程中，可發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT），導(dǎo)致患者血小板減少，引發(fā)血管通路血栓形成，甚至增加血液透析患者的死亡率[1]。一旦發(fā)生HIT，需要立即停用肝素類藥物，并使用可在凝血酶或因子X(jué)水平阻斷已激活的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的無(wú)交叉反應(yīng)抗凝藥，包括阿加曲班、磺達(dá)肝癸鈉等。臨床HIT并非罕見(jiàn)，不乏文獻(xiàn)報(bào)道。然而尿毒癥患者臨床情況復(fù)雜，其血小板減少癥可由多種原因引起，臨床需仔細(xì)鑒別診治，避免漏診HIT，也要避免誤診HIT后使用價(jià)格昂貴的新型抗凝劑抗凝，浪費(fèi)醫(yī)療資源，增加患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。血液透析患者非HIT的病例臨床少有報(bào)道，近期中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第985醫(yī)院收治1例非HIT的病例，結(jié)合該病例分析及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)HIT的規(guī)范診治水平。

1 病例報(bào)告

患者，男性，年齡60歲。主因血液透析1個(gè)月，因?yàn)V器反復(fù)凝血1周于2022年6月17日轉(zhuǎn)入中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第985醫(yī)院透析中心治療?；颊哂?021年5月20日因水腫、少尿半月，血肌酐高達(dá)700 μmol/L于外院施行右側(cè)股靜脈置管后血液透析治療。透析抗凝予低分子肝素，普通肝素鹽水封管，同時(shí)予以促紅素糾正貧血。經(jīng)誘導(dǎo)透析后行規(guī)律血液透析治療（4 h/次，3次/周）。6月9日于外院施行左

前臂動(dòng)/靜脈內(nèi)瘺手術(shù)?；颊卟〕痰?0天發(fā)現(xiàn)血小板顯著減少（5月20日血小板計(jì)數(shù)167×109/L，5月30日19×109/L），考慮為HIT，遂給予阿加曲班替代低分子肝素抗凝，劑量為3 μg/（min·kg），持續(xù)靜脈輸液泵泵入（患者體質(zhì)量55 kg），透析結(jié)束前半小時(shí)停用，以4%枸櫞酸鈉溶液封管。病程第20天（6月10日）患者出現(xiàn)透析管路凝血，醫(yī)生建議透析開(kāi)始靜脈推注阿加曲班250 μg/kg，后持續(xù)2～5 μg/（min·kg）抗凝。家屬因經(jīng)濟(jì)原因不愿再加購(gòu)阿加曲班，遂繼續(xù)原劑量抗凝，同時(shí)透析過(guò)程每小時(shí)質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.9%氯化鈉注射液沖管治療，管路凝血無(wú)顯著改善，6月17日轉(zhuǎn)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第985醫(yī)院透析中心。6月17日末次血液透析，使用阿加曲班抗凝3 μg/（min·kg）透析過(guò)程沖管4次，下機(jī)后管路有凝血。既往糖尿病腎病、糖尿病、高血壓病3級(jí)、腦梗死病史。查體：血壓140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），皮膚未見(jiàn)瘀點(diǎn)瘀斑，左前臂近腕部橈側(cè)敷料包扎，無(wú)滲血，觸診震顫明顯，聽(tīng)診血管雜音響亮。右側(cè)腹股溝留置股靜脈置管，局部敷料包扎，無(wú)滲出。入科后輔助檢查（6月18日）。血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)目4.38×109/L，中性粒細(xì)胞64%，紅細(xì)胞數(shù)目3.0×1012/L、血紅蛋白75 g/L、血小板數(shù)目100×109/L，血肌酐682.3 mmol/L。凝血系列：抗凝血酶Ⅲ65%、活化的部分凝血活酶時(shí)間31 s，D-二聚體3.75 mg/L、纖維蛋白原降解產(chǎn)物7.7 μg/mL。

入科后，仔細(xì)分析患者院外血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白水平變化，及期間相關(guān)病情及用藥情況（見(jiàn)圖1、

表1）。5月20日首次血液透析治療后出現(xiàn)血小板進(jìn)行性下降，5月25日因肺部感染給予頭孢西丁抗感染治療，當(dāng)時(shí)血小板數(shù)目112×109/L，治療5 d停用，5月30日經(jīng)檢查血小板數(shù)目為19×109/L。采用4Ts 評(píng)分表[2] （4Ts hit score，）進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果為3分，基本排除HIT診斷。分析患者血小板減少的原因，血液透析膜及管路導(dǎo)致的凝血系統(tǒng)激活，血小板活化聚集導(dǎo)致一定程度的血小板減少，同時(shí)不能除外因肝素類藥物抗凝不足造成管路凝血致血小板消耗增加；頭孢類抗生素使用及感染因素均致血小板計(jì)數(shù)減少；患者白細(xì)胞及血紅蛋白相對(duì)穩(wěn)定，排除因外血液系統(tǒng)疾病所致血小板減少。在與患者家屬充分溝通病情的情況下，于6月20日透析給予肝素0.9%氯化鈉溶液預(yù)充管路后，繼續(xù)阿加曲班抗凝，以4%枸櫞酸鈉溶液封管。6月21日復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為95×109/L。6月22日透析停用阿加曲班，給予低分子肝素3 200 U抗凝（60 U/kg），其間沖管4次，透析結(jié)束無(wú)管路凝血，以肝素封管。6月

23日復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為96×109/L。6月24日透析繼續(xù)低分子肝素3 800 U抗凝（70 U/kg），過(guò)程順利，全程無(wú)0.9%氯化鈉注射液沖管，無(wú)透析管路凝血。6月25日復(fù)查血小板計(jì)數(shù)為105×109/L。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)持續(xù)回升。監(jiān)測(cè)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺雜音響亮，無(wú)血栓形成，股靜脈置管血流通暢，見(jiàn)圖1、表2。

2 討論

2.1 HIT臨床特征 HIT是應(yīng)用所有形式肝素（普通肝素、低分子量肝素、肝素沖洗和肝素涂層導(dǎo)管）所致的醫(yī)源性的促血栓形成性疾病[3-4]。臨床上可分2種類型：Ⅰ型非免疫性良性HIT，多發(fā)生于首次應(yīng)用肝素類藥物4 d內(nèi)，血小板減少呈一過(guò)性，不停用肝素類藥物的情況下可自行恢復(fù)；Ⅱ型為遲發(fā)免疫介導(dǎo)的血小板減少，多于應(yīng)用肝素類藥物5～10 d發(fā)病，其機(jī)制是肝素應(yīng)用后激活血小板，后者釋放的血小板因子Ⅳ（platelet factor 4，PF4）與肝素結(jié)合形成肝素-PF4復(fù)合物，并通過(guò)免疫介導(dǎo)產(chǎn)生抗肝素-PF4復(fù)合物抗體，即HIT抗體，此抗體可進(jìn)一步激活血小板，引起強(qiáng)烈的血小板聚集，導(dǎo)致血小板減少和血栓形成[4]。除非特別說(shuō)明，目前文獻(xiàn)和臨床上所指的HIT是HIT Ⅱ 型。

HIT血小板計(jì)數(shù)降低特征。血小板計(jì)數(shù)下降至血小板基線值的50%以上，常見(jiàn)于90%的HIT患者，降低30%～50%的比例不到10%，且最低血小板計(jì)數(shù)一般≥20×109/L（最低值平均為 55×109/L）；應(yīng)注意基線血小板計(jì)數(shù)較高的患者，即使血小板下降50%以上仍可在正常范圍，但一般低于150×109/L。HIT 相關(guān)出血少見(jiàn)。尿毒癥患者可能合并血小板功能不全，可有出血[5]。

HIT 患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)很高，為17%～55%，包括深靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死、卒中以及外周動(dòng)脈血栓形成。靜脈血栓事件多于動(dòng)脈血栓事件，兩者者比為 4∶1。臨床多見(jiàn)下肢深靜脈血栓形成，死亡多與肺栓塞有關(guān)[4]。血液凈化患者HIT的血栓形成除上述表現(xiàn)外，還表現(xiàn)各種血液通路的血栓形成，包括動(dòng)靜脈內(nèi)瘺、移植血管以及中心靜脈置管等[4]。

2.2? ?HIT實(shí)驗(yàn)室檢查及現(xiàn)狀? ?HIT的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)包括血小板計(jì)數(shù)，HIT復(fù)合抗體（IgG，IgM，IgA）和特異性IgG抗體及功能試驗(yàn)。HIT抗體檢測(cè)主要價(jià)值在于陰性排除，其原因在于大部分PF4-肝素抗體陽(yáng)性的患者并不一定會(huì)發(fā)生HIT [6]?；颊叱蔋IT抗體陽(yáng)性時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行功能分析。功能實(shí)驗(yàn)即5羥色胺釋放試驗(yàn)（serotonin-release assay，SRA），該實(shí)驗(yàn)被認(rèn)為是HIT的“確診試驗(yàn)”[7]。受諸多因素限制，目前我國(guó)絕大多數(shù)醫(yī)院以及大型第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)均未開(kāi)展HIT抗體檢測(cè)及血小板功能實(shí)驗(yàn)。2006—2016年國(guó)內(nèi)期刊上刊登的57 篇相關(guān)文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道，以普通肝素誘發(fā)的HIT為主，少數(shù)為低分子肝素，其中僅有少數(shù)進(jìn)行了HIT混合抗體檢測(cè)，全部患者均未經(jīng)確認(rèn)性試驗(yàn)（SRA）或IgG特異性抗體檢測(cè)驗(yàn)證[2]。

2.3 HIT診斷? 目前，國(guó)際上對(duì)于HIT的主流診斷思路是，在采用4Ts評(píng)分表和血小板數(shù)量動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)上，聯(lián)合HIT抗體檢測(cè)和血小板功能試驗(yàn)進(jìn)行排除診斷和確診[2]。該評(píng)分系統(tǒng)由血小板減少程度、減少時(shí)機(jī)、血栓形成和其他導(dǎo)致血小板減少原因4個(gè)要素構(gòu)成。血小板減少癥的鑒別診斷包括血栓性血小板減少性紫癲；免疫性血小板減少性紫癲；藥物、感染等所致的血小板減少；多種混雜因素情況下的血小板減少（諸如血液透析狀態(tài)下透析管路增加血小板活化聚集，因肝素劑量不足所致的凝血導(dǎo)致血小板消耗等）；乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acids，EDTA）誘導(dǎo)的血小板聚集等[8]。

維持性血液透析患者HIT通常發(fā)生于新近開(kāi)始透析的患者，疑似HIT者先采用4Ts評(píng)分進(jìn)行臨床可能性評(píng)估：總分＜4分，陰性預(yù)測(cè)值高（97%～99%）；而陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低（4～5分，10%～20%；6～8分，40%～80%），需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查診斷HIT。陰性時(shí)可排除HIT，繼續(xù)肝素類抗凝劑治療，同時(shí)尋找血小板減少的原因。而臨床上常常出現(xiàn)假陽(yáng)性，導(dǎo)致HIT過(guò)度診斷。2015年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，每位患者因與HIT的假陽(yáng)性診斷檢測(cè)相關(guān)的過(guò)度醫(yī)療支出超過(guò)45 000美元[9]。然而我國(guó)的醫(yī)療現(xiàn)狀是絕大多數(shù)醫(yī)院沒(méi)有開(kāi)展篩查免疫測(cè)定和特定功能測(cè)試。提示應(yīng)用4Ts評(píng)分系統(tǒng)在診斷HIT及限制過(guò)度診斷方面的重要性。4Ts評(píng)分操作簡(jiǎn)便，且經(jīng)過(guò)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，對(duì)HIT排除診斷價(jià)值高，受到多國(guó)推薦[2-3]。

研究分析該患者臨床特征，4Ts評(píng)分為3分（使用肝素類藥物5～10 d出現(xiàn)血小板下降得2分；血小板計(jì)數(shù)下降＞50%，最低值為19×109/L，＜20×109/L得1分；患者出現(xiàn)透析管路凝血發(fā)生在停用肝素類制劑1周左右，不能界定為血栓形成類型，確定有其他導(dǎo)致血小板減少的原因，如血液透析管路導(dǎo)致的血小板活化、頭孢類抗生素的使用及感染等，上述2項(xiàng)得分均為0，HIT低度可能，可以排除HIT?；颊邚?fù)用肝素類藥物抗凝后，血小板計(jì)數(shù)無(wú)下降，且呈持續(xù)上升趨勢(shì)，也支持非HIT診斷。

3 小結(jié)

維持性血液透析患者有關(guān)肝素類藥物抗凝的應(yīng)用是廣泛而漫長(zhǎng)的，其中不乏有血小板減少癥患者，HIT是合理的鑒別診斷之一。對(duì)于疑似HIT患者應(yīng)使用4Ts評(píng)分進(jìn)行臨床危險(xiǎn)度分層，為排除診斷和早期臨床干預(yù)提供初步依據(jù)。盡管新型抗凝藥物臨床不良反應(yīng)小，但價(jià)格高昂，費(fèi)用非普通患者能長(zhǎng)期承受。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)于HIT的科學(xué)、規(guī)范的診治能力，避免因認(rèn)識(shí)不足和過(guò)度診斷給患者造成不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及身體和心理上的損害。

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